专利名称：一种拉帕替尼及其盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及的是一种新的拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐一水合物，以及相关中间体的制备方法。
背景技术：
拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司开发的一种酪氨酸酶抑制剂(TKI)，作用于表皮生长因子受体EGFR和HER-2两个靶点，用于治疗晚期乳腺癌，已在临床广泛应用。其化学名为N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-[5-K2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。
化学结构如式I所示
权利要求
1.-种拉帕替尼(I)或其二对甲苯磺酸盐一水合物(I’ )的合成方法，
2.根据权利要求1的方法，其中所述化合物(XI)通过以下方法合成 2-甲磺酰乙胺盐酸盐(VIII)或其游离碱2-甲磺酰乙胺(VIII’ )
3.根据权利要求1 2任一项的方法，其中化合物(V)通过以下方法合成中间体⑴在无水乙酸中，与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(IV)
4.根据权利要求3的方法，其中式(X)化合物通过以下方法合成 将2-氨基-5-卤代苯腈(IX)
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述反应步骤中的脒化反应在惰性溶剂中进行，惰性溶剂选自酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；或芳香烃， 如甲苯和/或二甲苯。
6.根据权利要求2 5任一项所述的方法，其特征在于，所述反应步骤中，所用极性非质子溶剂选自酰胺溶剂，如N，N- 二甲基甲酰胺和/或N，N- 二甲基乙酰胺；或者醚类溶剂，如四氢呋喃和/或乙二醇二甲醚。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述反应步骤中使用的反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求2 6任一项所述的方法，其特征在于，所述反应步骤中，使用的有机碱是脂肪族三级胺，如N，N- 二异丙基乙胺或者三乙胺。
9.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于，所述反应步骤中，碱选自碱金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠或者碳酸氢钠；碱金属磷酸盐，如磷酸钾或者磷酸钠；或脂肪族三级胺，如三乙胺或者二异丙基乙胺。
10.根据权利要求1 9任一项所述的方法，其特征在于，所述反应步骤中，过渡金属催化剂是钯类化合物。
11.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述步骤中所得的反应混合物直接用于下步合成反应中，或者在除去溶剂之后用于下步合成反应中。
12.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述反应步骤中的中间体(XI)或其被保护形式的合成反应液不经分离纯化，直接用于下一反应步骤。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述反应步骤中所制备的拉帕替尼粗品直接用于下一反应步骤。
14.一种拉帕替尼(I)或其二对甲苯磺酸盐一水合物(I’ )的合成方法，
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，步骤(1)中所得的反应混合物直接用于下步合成反应中，或者在除去溶剂之后用于下步合成反应中。
16.根据权利要求14或者15的方法，其特征在于，上述反应步骤(3)所得中间体(XI) 或其被保护形式的合成反应液不经分离纯化，直接用于反应步骤(4)。
全文摘要
一种新的拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法，以及相关中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-卤-喹唑啉-4-胺和5-[(2’-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃硼酸的合成。该方法包括脒化、缩合、还原胺化、suzuki偶联和成盐纯化等反应步骤。该方法避免了不稳定的中间体的制备，以及污染和危险性大的氯代试剂的使用；具有产物纯度高、操作简单，反应产生的废液废气少，后处理方便等优点。
文档编号C07F5/02GK102532109SQ20101060638
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月27日 优先权日2010年12月27日
发明者叶德, 朱国荣, 柳志炜, 颜军 申请人:浙江海正药业股份有限公司