专利名称：一种邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种邻氯苯甲酸氯代正丁酯的合成方法。
背景技术：
邻氯苯甲酸氯代正丁酯是一种重要的医药及化工中间体，在工业上具有广泛应用。在本发明给出之前，现有技术中邻氯苯甲酸氯代正丁酯的合成方法是以2-氯苯 甲酰氯和四氢呋喃为原料，Lewis酸如硝酸镧、硝酸铋或溴化铟的存在下活化酰氯从而产 生羰基正离子，例如Synthetic Communications，2008，38 (1)，92-99，Canadian Journal of Chemistry,2007,85(12),1037-1040, Journal of MolecularCatalysis A:Chemical, 2007，271(l-2)，266-269 ；也有文献报道了在高压条件下反应制得，例如=Chemistry Letters 1988，(4)，673-676 ；这些方法特点是采用了催化剂活化底物(2-氯苯甲酰氯) 从而增加生产成本或者在高压条件下，设备的要求较高，而且生产过程中危险系数大。此 外，2-氯苯甲酰氯大多数文献用二氯亚砜或三氯氧磷作为氯化试剂和2-氯苯甲酸进 行反应，如 Bioorganic&MedicinalChemistry，2009，17(7) ,2913-2919 ;W02007098418， International Journal ofChemical Sciences,2007,5 (3),1284-1290。针对以上所考虑到的工业生产的不利因素，因此对现有的工艺进行改进。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、生产成本低、反应收率高的邻氯 苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下—种如式(I)所示的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，包括如下步骤以 邻氯苯甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯和四氢呋喃为原料，在有机胺的作用下，在反应溶剂 中于-10 120°C下充分反应，反应液进行后处理得到所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯；所 述的有机胺催化剂选自下列之一①三乙胺，②吡啶，③N-甲基吡卩各，④N，N-二甲基乙酰 胺，⑤N，N-二甲基甲酰胺，⑥N-甲基吗啉，⑦N，N-二甲基苯胺，⑧N-甲基吡咯烷酮；所 述的反应溶剂选自下列之一①氯苯，②二氯苯，③甲苯，④二甲苯，⑤四氢呋喃，⑥1，4_ 二 氧六环，⑦乙酸乙酯，⑧四氯化碳，⑨1，2_ 二氯乙烷，⑩乙腈；所述的反应物邻氯苯甲酸、双 (三氯甲基)碳酸酯、四氢呋喃、有机胺的投料物质的量之比为1 0.3 1.0 1.0 3.0 0.03 1.0;所述反应溶剂的质量用量为邻氯苯甲酸质量的3 40倍；其反应方程式为
进一步，所述的有机胺催化剂优选N，N-二甲基甲酰胺。进一步，所述的反应溶剂优选1，4_ 二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。进一步，所述的邻氯苯甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯的投料物质的量之比优选为 1 0. 3 0. 5，更优选为1 0.4 0.5。进一步，当反应溶剂不为四氢呋喃时，所述邻氯苯甲酸与四氢呋喃的投料物质的 量之比优选为1 1.2 2. 5，更优选为2.0 2. 5。进一步，所述邻氯苯甲酸与有机胺的投料物质的量之比为1 0. 05 0. 1。进一步，所述反应溶剂的质量用量优选为邻氯苯甲酸质量的9 30倍。进一步，反应温度优选为70 120°C，反应时间优选为10 M小时。更进一步，当反应溶剂为四氢呋喃时，反应温度优选为70 80°C，反应时间优选 为10 20小时。本发明所述的后处理可采用如下方法反应液先蒸除溶剂，再加入饱和碳酸氢钠， 分离取有机层，旋转蒸干后即为所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯。本发明具体推荐所述的化学合成方法按照如下步骤进行将邻氯苯甲酸、四氢呋 喃和有机胺溶于反应溶剂中，70 120°C下搅拌并滴加用反应溶剂溶解的双(三氯甲基) 碳酸酯溶液，滴加完毕后保温反应至反应完全，先蒸除溶剂，再加入饱和碳酸氢钠，分离取 有机层，旋转蒸干后即为所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯。本发明优选所述的化学合成方法按照如下步骤进行将邻氯苯甲酸、四氢呋喃和 N，N-二甲基甲酰胺混合，70 80°C下搅拌并滴加用四氢呋喃溶解的双(三氯甲基)碳酸 酯溶液，滴加完毕后保温反应10 20h至反应完全，加入饱和碳酸氢钠，分离取有机层，旋 转蒸干后即为所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯；所述的邻氯苯甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯、 N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量之比为1 0.4 0.5 0.05 0. 1 ；所述四氢呋喃的 质量用量为邻氯苯甲酸质量的9 30倍。 本发明与现有技术相比，有益效果体现在(1)以2-氯苯甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯和四氢呋喃为原料，一步合成邻氯苯 甲酸氯代正丁酯，反应条件温和，操作简单安全，三废少；(2)反应收率高，一步合成收率可 达90%以上；C3)所用的原料廉价易得，避免了硝酸镧、硝酸铋或溴化铟等Lewis酸类催化 剂的使用，生产成本低。故本发明所述的合成方法，具有较大的实施价值和社会经济效益。 具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例1投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯四氢呋喃有机胺催 化剂为1 0.3 1.2 0. 1投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 17. 8g(0. 06mol)；四氢呋喃17. 3g(0. 24mol)；有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质 量1. 46g (0. 02mol)；有机溶剂为1，4- 二氧六环313g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的10倍。将邻氯苯甲酸与有机胺溶于有机溶剂(有机溶剂用量为邻氯苯甲酸质量的8倍)。 将四氢呋喃及双(三氯甲基)碳酸酯溶解于有机溶剂(有机溶剂用量为邻氯苯甲酸质量的2倍)，缓慢滴加至邻氯苯甲酸与有机胺的溶液中，反应温度为120°C，10小时候后反应结
束ο 反应完毕后，加饱和碳酸氢钠，萃取分离取有机层。干燥后旋转蒸干有机溶剂并回 收，即得邻氯苯甲酸氯代正丁酯20. 7g，收率42%，纯度98. 4%。实施例2投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯四氢呋喃有机胺催 化剂为1 0.5 1.2 0. 1投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 29. 7g(0. lmol)；四氢呋喃17. 3g(0. 24mol)；有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量 1.46g(0. 02mol)；有机溶剂为1，4_ 二氧六环313g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的10倍。反应温度为120°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯 29. 6g,收率 60 %，纯度 98. 3%0实施例3投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯四氢呋喃有机胺催 化剂为1 0.3 2.5 0. 1投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 17. 8g(0. 06mol)；四氢呋喃36. Og (0. 50mol)；有机胺催化剂为N，N- 二甲基甲酰胺，投料质 量1. 46g (0. 02mol)；有机溶剂为1，4- 二氧六环313g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的10倍。反应温度为120°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯 34. 6g，收率 70 %，纯度 98. 3%0实施例4投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯四氢呋喃有机胺催 化剂为1 0.5 2.5 0. 1投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 29. 7g(0. lmol)；四氢呋喃36. Og (0. 50mol)；有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量 1.46g(0. 02mol)；有机溶剂为1，4_ 二氧六环313g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的10倍。反应温度为120°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯
36.6g，收率 74 %，纯度 98. 2 %。实施例5投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂为 1 0.3 0. 1投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯17. 8g (0. 06mol)； 有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量1. 46g(0. 02mol)；四氢呋喃作为反应物及溶 剂总用量为313g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的10倍。反应温度为80°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯
37.lg，收率 75%，纯度 98.5%。实施例6投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂为 1 0.4 0. 1投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯23. 8g (0. 08mol)； 有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量1. 46g(0. 02mol)；四氢呋喃作为反应物及溶 剂总用量为313g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的10倍。反应温度为80°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯 43. Og,收率 87 %，纯度 98. 5%0
实施例7投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂为 1 0.5 0. 1投料，邻氯苯甲酸31.3g(0. 2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯29. 7g(0. lmol)； 有 机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量1. 46g(0. 02mol)；四氢呋喃作为反应物及溶 剂总用量为313g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的10倍。反应温度为80°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯 44. 5g,收率 90 %，纯度 98. 5%0实施例8投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂为 1 0.5 0.05投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯29. 7g (0. lmol)； 有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量0.73g(0.01mol)；四氢呋喃作为反应物及溶 剂总用量为313g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的10倍。反应温度为80°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯
44.5g,收率 90 %，纯度 98. 5%0实施例9投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂为 1 0.5 0.05投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯29. 7g (0. lmol)； 有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量0.73g(0.01mol)；四氢呋喃作为反应物及溶 剂总用量为470g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的15倍。反应温度为80°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯
45.Og,收率 91%,纯度 98. 6%0实施例10投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂 为1 0. 45 0. 05投料，邻氯苯甲酸31. 3g(0. 2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 26. 7g(0. 09mol)；有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量0. 73g(0. Olmol)；四氢呋 喃作为反应物及溶剂总用量为470g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的15倍。反应温度为80°C，反应时间10小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯 45. Og,收率 91%,纯度 98. 6%0实施例11投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂 为1 0. 45 0. 05投料，邻氯苯甲酸31. 3g(0. 2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 26. 7g(0. 09mol)；有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量0. 73g(0. Olmol)；四氢呋 喃作为反应物及溶剂总用量为470g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的15倍。反应温度为80°C，反应时间12小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯 45. 9g，收率 93 %，纯度 98. 7 %。实施例12投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂为 1 0.45 0. 1投料，邻氯苯甲酸31.3g(0.2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯26. 7g(0. 09mol)； 有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量1. 46g(0. Olmol)；四氢呋喃作为反应物及溶剂总用量为470g，其总用 量为邻氯苯甲酸质量的15倍。反应温度为80°C，反应时间12小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯
45.9g,收率 93 %，纯度 98. 6 %。实施例13投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂 为1 0. 45 0. 05投料，邻氯苯甲酸31. 3g(0. 2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 26. 7g(0. 09mol)；有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量0. 73g(0. Olmol)；四氢呋 喃作为反应物及溶剂总用量为626g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的20倍。反应温度为80°C，反应时间12小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯
46.Og,收率 93 %，纯度 98. 6%0实施例14投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂 为1 0. 45 0. 05投料，邻氯苯甲酸31. 3g(0. 2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 26. 7g(0. 09mol)；有机胺催化剂为N，N- 二甲基甲酰胺，投料质量0. 73g(0. Olmol)；四氢呋 喃作为反应物及溶剂总用量为470g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的15倍。反应温度为80°C，反应时间20小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯
45.7g，收率 93 %，纯度 98. 6%0实施例14投料物质的量比邻氯苯甲酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂 为1 0. 45 0. 05投料，邻氯苯甲酸31. 3g(0. 2mol)；双(三氯甲基)碳酸酯 26. 7g(0. 09mol)；有机胺催化剂为N，N-二甲基甲酰胺，投料质量0. 73g(0. Olmol)；四氢呋 喃作为反应物及溶剂总用量为470g，其总用量为邻氯苯甲酸质量的15倍。反应温度为80°C，反应时间12小时，其它操作同实例1，邻氯苯甲酸氯代正丁酯
46.lg，收率 93%，纯度 98.6%。
权利要求
1. 一种如式(I)所示的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，包括如下步骤以邻 氯苯甲酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯和四氢呋喃为原料，在有机胺的作用下，在反应溶剂 中于-10 120°C下充分反应，反应液进行后处理得到所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯；所 述的有机胺催化剂选自下列之一①三乙胺，②吡啶，③N-甲基吡卩各，④N，N-二甲基乙酰 胺，⑤N，N-二甲基甲酰胺，⑥N-甲基吗啉，⑦N，N-二甲基苯胺，⑧N-甲基吡咯烷酮；所 述的反应溶剂选自下列之一①氯苯，②二氯苯，③甲苯，④二甲苯，⑤四氢呋喃，⑥1，4_ 二 氧六环，⑦乙酸乙酯，⑧四氯化碳，⑨1，2- 二氯乙烷，⑩乙腈；所述的反应物邻氯苯甲酸、双 (三氯甲基)碳酸酯、四氢呋喃、有机胺的投料物质的量之比为1 0.3 1.0 1.0 3.0 0.03 1.0;所述反应溶剂的质量用量为邻氯苯甲酸质量的3 40倍；
2.如权利要求1所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于所述的有 机胺催化剂为N，N- 二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于所述的反 应溶剂为1，4_ 二氧六环或四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于所述的 邻氯苯甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯、四氢呋喃、有机胺的投料物质的量之比为1 0.3 0.5 1.2 2. 5 0.05 0. 1，所述反应溶剂的质量用量为邻氯苯甲酸质量的9 30倍。
5.如权利要求3所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于所述的邻 氯苯甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯的投料物质的量之比为1 0.4 0.5。
6.如权利要求1所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于当反应 溶剂不是四氢呋喃，所述的邻氯苯甲酸与原料四氢呋喃的投料物质的量比为1 2.0 2 · 5 。
7.如权利要求1所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于反应温 度为70 120°C，反应时间为10 20小时。
8.如权利要求1所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于当反应 溶剂为四氢呋喃，反应温度为70 80°C，反应时间为10 20小时。
9.如权利要求1所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于所述的化 学合成方法按照如下步骤进行将邻氯苯甲酸、四氢呋喃和有机胺溶于反应溶剂中，70 120°C下搅拌并滴加用反应溶剂溶解的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕后保温反应至 反应完全，先蒸除溶剂，再加入饱和碳酸氢钠，分离取有机层，旋转蒸干后即为所述的邻氯 苯甲酸氯代正丁酯。
10.如权利要求1所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，其特征在于所述 的化学合成方法按照如下步骤进行将邻氯苯甲酸、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合， 70 80°C下搅拌并滴加用四氢呋喃溶解的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕后保温反 应10 20h至反应完全，加入饱和碳酸氢钠，分离取有机层，旋转蒸干后即为所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯；所述的邻氯苯甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯、N，N-二甲基甲酰胺的投料物 质的量之比为1 0.4 0.5 0.05 0. 1 ；所述四氢呋喃的质量用量为邻氯苯甲酸质量 的9 30倍。
全文摘要
一种邻氯苯甲酸氯代正丁酯的化学合成方法，包括如下步骤以邻氯苯甲酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯和四氢呋喃为原料，在有机胺的作用下，在反应溶剂中于-10～120℃下充分反应，反应液进行后处理得到所述的邻氯苯甲酸氯代正丁酯。本发明所述的合成方法具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07C67/24GK102070455SQ20101060596
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月25日 优先权日2010年12月25日
发明者刘妙昌, 吴华悦, 陈久喜, 高文霞 申请人:温州大学