专利名称：外消旋的联二酚的光学拆分方法
技术领域：
本发明涉及手性技术中的光学异构体拆分新方法。
目前获得光学纯的1，1’-联二萘酚及其衍生物(1-4)手段包括a)利用BINOL的官能团的特性，与光活性试剂反应得到非对映异构体，再通过结晶的手段得以分离，如利用的1，1’-联二萘酚及其衍生物(1-4)两个羟基有很好的反应性，可以通过成酯或成醚，或者与手性胺作用，直接或间接地与手性基团作用，形成非对映异构体，利用它们性质上的差异，达到拆分的目的。(Jacques，J.；Fouquey，C.；Viterbo，R.Tetrahedron Lett.1971，7，4617-4620；Jacques，J.；Fouquey，C.Org.Synth.1988，67，1-12；Gong，B.；Chen，W.；Hu，B.J.Org.Chem.1991，56，423-425；Brunel，J.M.；Buono，G.J.Org.Chem.1993，58，7313-7314；Wang，M.；Liu，S.；Hu，B.J.Org.Chem.1995，60，7364-7265；Fabbri，D.；Deloga，G.；De Lucchi，O.J.Org.Chem.1995，60，6599-6601；Pakulski，Z.；Zamojski，A.TetrahedronAsymmetry 1995，6，111-115；Chow，H.F.；Wan，C.W.；Ng，M.K.J.Org.Chem.1996，61，8712-8714；Kim，H.C.；Choi，S.；Kim，H.；Ahn，K.H.；Koh，J.H.；Park，J.Tetrahedron Lett.1997，38，3959-3962；Shan，Z.；Xiong，Y.；Zhao，D.Tetrahedron 1999，55，3893-3896；Shan，Z.；Wang，G.；Duan，B.；Zhao，D.TetrahedronAsymme try 1996，7，2847-2850；Shan，Z.；Cheng，F.；Huang，S.；Zhao，D.；Jing，Z.TetrahedronAsymmetry 1997，8，1175-1177；Periasamy，M.；Venkatraman，L.；Sivakumar，S.；Sampathkumar，N.；Ramanathan，C.R.；J.Org.Chem.1999，64，7643-7645.)；b)利用光学纯的主体化合物与其对映选择性地生成包结晶体，此种方法是根据超分子化学原理，利用主体(HOST)分子与客体(GUEST)分子之间在三维空间上的相互补充及基团之间的弱相互作用，二者通过分子识别选择性地形成稳定的分子晶体，从而实现了对外消旋体的光学拆分，如利用酒石酸衍生物对外消旋1，1’-联二萘酚及其衍生物(1-4)的拆分等。(Tanaka，K.；Okada，T.；Toda，F.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1993，32，1147-1148；Toda，F.；Tanaka，K.；Stein，Z.；Goldberg，I.J.Org.Chem.1994，59，5748-5751；Toda，F.；Tanaka，K.Chem.Commun.1997，1087-1088；Cai，D.W.；Hughes，D.L.；Verhoeven，T.R.；Reider，P.J.Tetrahedron Lett.1995，36，7991-7994.Hu，Q.S.；Vitharana，D.；Pu，L.TetrahedronAsymmetry 1995，6，2123-2126.Wang，Y.；Sun，J.；Ding，K.Tetrahedron 2000，56，4447-4451；Kawashima，M.；Hirayama，A.；Chem.Lett.1990，2299-2300；Kawashima，M.；Hirata，R.Bull.Chem.Soc.Jpn.1993，66，2002-2005；Periasamy，M.；Prasad，A.S.B.；Kanth，J.V.B.；Reddy，Ch.K.TetrahedronAsymmetry 1995，6，341-344；Periasamy，M.；Venkatraman，L.；Thomas，K.R.J.J.Org.Chem.1997，62，4302-4306.)；c)利用酶催化水解其酯类衍生物，如利用猪肝酶对外消旋BINOL的二脂水解，得到光学活性BINOL。(Kazkausjas，R.J.J.Am.Chem.Soc.，1989，111，4953)；直接的不对称偶联2-萘酚衍生物，如利用光活性化合物的金属络合物，进行立体选择性氧化偶联，可以得到光活性BINOL(Nakajima，M.；Miyoshi，I.；Kanayama，K.；Hashimoto，S.J.Org.Chem.1999，64，2264-2271 and thereferences 3 and 4 cited therein；Smrcina，M.；Palakova，J.；Vyskocil，S.；Kocovsky，P.J.Org.Chem.1993，58，4534-4537；Feringa，B.；Wynberg，H.Bioorg.Chem.1979，7，397-408；Brussee，J.；Groenendijk，J.L.G.；te Koppele，J.M.；Jansen，A.C.A.Tetrahedron 1985，41，3313-3319；Li，X.L.；Yang，J.；Kozlowski，M.C.Org.Lett.2001，3，1137-1140.)。其中利用光学活性主体化合物分子与1，1’-联二萘酚及其衍生物(1-4)对映选择性地生成包结晶体是最为实用的手段，因为这种方法具有高效的特点，并且外消旋的BINOL非常容易制备。然而现在存在的拆分手段存在着以下一种或几种缺陷(1)手性源价格昂贵；(2)拆分试剂使用量大，难于制备；(3)拆分过程复杂；(4)拆分试剂难于回收；(5)拆分效率低等等。
本发明根据超分子化学原理，利用主体(HOST)分子与客体(GUEST)分子之间在三维空间上的相互补充及基团之间的弱相互作用，二者通过分子识别选择性地形成稳定的分子晶体，从而实现了对外消旋体的高效率光学拆分。
本发明拆分所涉及的外消旋的联二酚的结构式如下，式中R1、R2、R3、R4分别是H、C1-C6的直链或带有支链的烷基、芳基、卤原子(F、Cl、Br、I)、羟基、甲酰基、C1-C6的直链或带有支链的烷氧基或SPh等，R1、R2、R3、R4相同或不同(1)1，1’-联萘酚衍生物 (2)5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚衍生物 (3)5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚衍生物 (4)联苯酚衍生物 在有机溶剂里，光学纯的拆分试剂5与外消旋的联二酚中的(R)或(S)异构体结合成分子晶体，其中加入光学纯的拆分试剂5与外消旋的联二酚的摩尔比例为0.5-3∶1，拆分试剂加入摩尔比为0.5∶1就足够了，但多加拆分试剂一般对反应无碍，反应温度为0-150℃，反应时间为1-12小时。
所述的光学纯拆分试剂5是5(R)或5(S)，其结构式如下 式中n＝0、1或2；A为N或O，并且当A为氧时，无R”；R、R’或R”是H、C1-C7的直链或支链烷基、C1-C7的直链或支链烷酰基、5-7员环烷基、 含氮，氧，硫的5-7员杂环取代基，所述的R5＝H、C1-C7的直链或支链烷基、卤素、C1-C5的烷氧基、硝基、酰基、氰基、羟基；并且当A为氮时，R’、R”、A三者可以是5-7员环。
以下是推荐的拆分试剂5的结构式(构型为R，相应的S构型的拆分试剂也应用于拆分) 上述反应得到的分子晶体的收率一般在70-90％，对映体过量(ee)一般在70-80％。母液浓缩后，加到有机溶剂中，加热回流，冷却过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩，在有机溶剂中重结晶，可得到光学纯的联二酚异构体(R或S构型)，收率一般在40-60％。将所得分子晶体加到有机溶剂中，加热回流，冷却过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩，重结晶可得另外一种构型的光学纯的联二酚异构体，收率一般在40-50％。拆分试剂5可回收85-95％。所得光学纯异构体的结构例如下 上述有机溶剂包括二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙醚，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，正己烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，丙酮或上述溶剂中两种溶剂的混合。
本发明使用易得的拆分试剂对外消旋BINOL进行了拆分，较已报道的拆分方法或者制备方法有以下优点1.本方法根据超分子化学原理，利用主体分子与客体分子之间在三维空间上的相互补充以及基团之间的弱相互作用，二者通过分子识别选择性地形成稳定的分子晶体，从而实现了对外消旋体的高效率光学拆分。
2.所用手性源为天然手性化合物，如L-谷氨酸等，便宜易得。
3.拆分试剂，易于制备，价格便宜，并且以前从未被用于作为拆分试剂。
4.方法经济，只须0.5-3摩尔的手性拆分试剂5即可对1摩尔外消旋体进行光学拆分，而且手性拆分试剂容易回收(回收率＞90％)，可重复使用且不影响拆分效率，所以拆分试剂的消耗量很低。
5.拆分效率较高，由于有高的分子识别能力，导致分离的异构体具有较高的光学纯度(70-80％ee)，经过重结晶，手性1的对映体过量可达＞99％，总收率达40-60％。并且，母液经处理后，可以得到另一种构型的光学异构体。
6.操作简便，本发明方法所涉及到的操作如过滤，重结晶等均属有机合成中的简单操作。
7.重复性好，可大量制备。放大试验结果表明，产物的收率和光学纯度不受试验规模大小的影响，因此适用于大量制备。
实施例一拆分试剂的制备拆分试剂5a的制备 在500ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，苯胺350Ml。装上分水器。加热至195-200度搅拌30分钟后，混合液变澄清。继续搅拌4小时，所生成的水通过共沸蒸馏带出体系。过量的苯胺在减压条件下除去。所得油状物中加入250mL丙酮，析出棕色固体，过滤，固体用甲醇重结晶，得白色针状晶体69g，收率85％。Mp 189.0℃[α]20D+18.0(c＝1.0甲醇)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00(tdd，J＝9.7，12.3，4.7Hz，1H)，2.18(td，J＝9.7，14.4Hz，2H)，2.31(tdd，J＝9.7，12.3 8.5Hz，1H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.92(s，1H)，10.06(s，1H)13C NMR(25.18MHz，DMSO-d6)δ25.3，29.2，56.4，119.3，123.5，128.8，138.8，171.3，177.5 Anal.Calcd for C11H12N2O2C，64.70，H，5.88，N，13.72.foundC，64.85，H，5.74，N，13.46.
拆分试剂5b的制备 在500ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，邻甲基苯胺350Ml。装上分水器。加热至195-200度搅拌30分钟后，混合液变澄清。继续搅拌4小时，所生成的水通过共沸蒸馏带出体系。过量的邻甲苯胺在减压条件下除去。所得油状物中加入250mL丙酮，析出棕色固体，过滤，固体用水重结晶，得白色针状晶体69.2g，收率81％。Mp 148℃[α]20D+16.9(c＝1.0乙醇)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，2.18(td，J＝9.7，14.4Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.00-7.90(m，4H)，10.06(s，1H)Calcd for C12H14N2O2C，66.04，H，6.47，N，12.84.foundC，65.85，H，6.32，N，12.90.
拆分试剂5c的制备 在500ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，间氯苯胺350Ml。装上分水器。加热至195-200度搅拌30分钟后，混合液变澄清。继续搅拌4小时，所生成的水通过共沸蒸馏带出体系。过量的苯胺在减压条件下除去。所得油状物中加入250mL丙酮，析出棕色固体，过滤，固体用甲醇重结晶，得晶体78g，收率82％。Mp 120℃[α]20D+12.8(c＝1.0乙醇)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.08(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，2.18(td，J＝9.4，14.2Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.2-8.2(m，4H)，9.62(s，1H)Calcd for C11H11ClN2O2C，55.36，H，4.65，N，14.85.foundC，55.44，H，4.66，N，14.74.
拆分试剂5d的制备 在500ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，异丙胺20ml甲苯100mL。装上分水器。加热至120度搅拌搅拌4小时，所生成的水通过共沸蒸馏带出体系。过量的异丙胺和甲苯在减压条件下除去。所得油状物中加入200mL丙酮，析出固体，过滤，固体用甲醇重结晶，得白色晶体65g，收率82％。Mp140℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.2(d，J＝12.6Hz，6H)2.4-2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，4.4(t，J＝16.0Hz，1H)；Calcd for C8H14N2O2C，54.65，H，8.29，N，16.46.foundC，54.36，H，8.32，N，16.51.
拆分试剂5e的制备 在250ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸30g(0.2mol)，吡咯烷40ml甲苯100mL。装上分水器。加热至120度搅拌搅拌4小时，所生成的水通过共沸蒸馏带出体系。过量的吡咯烷和甲苯在减压条件下除去。所得油状物中加入200mL丙酮，析出固体，过滤，固体用甲醇重结晶，得白色晶体29g，收率80％。Mp 111℃[α]20D-40.5(c＝1.0，水)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.8-2.5(m，11H)，2.8(m，1H)，4.5(t，J＝14.6Hz，1H)；Calcd for C9H14N2O2C，59.32，H，7.74，N，15.37.foundC，59.36，H，7.52，N，15.51.
拆分试剂5f的制备 在500ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，β-萘胺42g(04mol)，200mL甲苯。装上分水器。加热至120度搅拌10小时，所生成的水通过共沸蒸馏带出体系。在减压条件下除去甲苯。所得油状物中加入200mL丙酮，析出1色固体，过滤，固体用乙醇重结晶，得白色晶体80g，收率71％。Mp 207℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，2.18(td，J＝9.7，14.4Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.00-8.1(m，7H)，9.89(s，1H)；Calcd for C15H14N2O2C，70.85，H，5.55，N，11.02.FoundC，79.01，H，5.52，N，10.92。
拆分试剂5g的制备 在500ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，2，3-二氯苯胺350Ml。装上分水器。加热至195-200度搅拌30分钟后，混合液变澄清。继续搅拌4小时，所生成的水通过共沸蒸馏带出体系。过量的2，3-二氯苯胺在减压条件下除去。所得油状物中加入250mL丙酮，析出固体，过滤，固体用甲醇重结晶，得晶体78g，收率82％。Mp 210℃[α]20D+-30.6(c＝1.0乙醇)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.08(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，2.18(td，J＝9.4，14.2Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.2-8.2(m，3H)，9.68(s，1H)；Calcd for C11H10Cl2N2O2C，48.37，H，3.69，N，10.26.foundC，48.54，H，3.52，N，10.22。
拆分试剂5h的制备 在500ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，甲醇192ml，，苯120Ml，浓硫酸4Ml，加热回流流搅拌15小时，冷却至室温，加入20％氢氧化纳水溶液，调PH＝6，浓缩后加入200毫升氯仿，过滤，母液浓缩，减压蒸出产物34g，收率75％Mp 21℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35-2.48(m，1H)，3.2(s，3H)，4.4(t，J＝18.6Hz，1H)；Calcd for C6H9NO3C，50.35，H，6.34，N，9.79.foundC，50.12，H，6.48，N，9.66。
拆分试剂5i的制备 在500ml的圆底烧瓶内加入L-谷氨酸60g(0.4mol)，α-氨基呋喃34g(0.4mol)，200mL甲苯。装上分水器。加热至120度搅拌12小时，所生成的水通过共沸蒸馏带出体系。在减压条件下除去甲苯。所得油状物中加入200mL丙酮，析出1色固体，过滤，固体用乙醇重结晶，得白色晶体80g，收率82％。Mp 129℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00(dd，J＝9.6，4.6Hz，1H)，2.18(td，J＝9.7，14.4Hz，2H)，2.20-2.30(m，4H)，4.19(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.2-7.6(m，3H)，8.62(s，1H)；Calcd for C9H10N2O3C，55.67，H，6.19，N，14.43.foundC，55.60，H，6.28，N，14.49。
(S)构型的拆分试剂5的制备原料L-谷氨酸改用D-谷氨酸，其它制备方法与上述制备(R)构型的5完全相同。实施例二 外消旋1，1’-联二苯酚、1，1’-联二萘酚及其衍生物的光学拆分及拆分试剂的回收1. 外消旋1，1’-联萘酚衍生物1的拆分 1a的拆分利用5a进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5a 0.418克(2mmol)，加入四氢呋喃，乙醇混合溶剂5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.85克收率78％，70％ee。将母液浓缩，溶于丙酮，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用有机溶剂苯重结晶，得(S)-1a，收率41％，100％ee。将包结晶体加入到丙酮中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用苯重结晶结晶得(R)-1a收率45％，100％ee。不溶物为拆分试剂，回收0.4g，回收率为92％。所得分子晶体的数据如下MP.157-158℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，3.4(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，4H)；Calcd for C31H26N2O4C，75.90，H，5.34，N，5.71.foundC，75.76，H，5.44，N，5.46.
利用5b’进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5b’0.436克(2mmol)，加入乙醚，乙醇混合溶剂5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.92克收率80％，68％ee。将母液浓缩，溶于二氯甲烷，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用甲苯重结晶，得(R)-1a，收率40％，100％ee。将包结晶体加入到二氯甲烷中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用甲苯重结晶结晶得(S)-1a收率51％，100％ee。不溶物为拆分试剂5b，回收0.4g，回收率为91％。所得分子晶体的数据如下MP.122℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，3H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，3.4(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，7H)；Calcd for C32H28N2O4C，76.17，H，5.59，N，5.55.foundC，75.96，H，5.48，N，5.56.
利用5c进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5c 0.476克(2mmol)，加入四氢呋喃，甲醇混合溶剂5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.82克收率67％。将母液浓缩，溶于丙酮，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用苯重结晶，得(S)-1a，收率46％，100％ee。将包结晶体加入到丙酮中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用苯重结晶结晶得(R)-1a收率42％，100％ee。不溶物为拆分试剂5c，回收0.42g，回收率为86％。。所得分子晶体的数据如下MP.108℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.76-7.80(m，4H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.34(m，3H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝6.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，3.35(s，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，1H)，1.99-2.38(m，4H)；Calcd for C31H25ClN2O4C，70.92，H，4.80，N，5.34.foundC，70.89，H，4.77，N，5.24.
利用5j进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5j 0.284克(2mmol)，加入乙醚5-10Ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.66克收率70％。将母液浓缩，溶于甲苯，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用苯重结晶，得(S)-1a，收率42％，100％ee。将包结晶体加入到甲苯中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用苯重结晶结晶得(R)-1a收率46％，100％ee。不溶物为拆分试剂5j，回收0.26g，回收率为91％。所得分子晶体的数据如下MP.132℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，δ4.4(t，J＝16.7Hz，1H)，2.8(s，3H)，2.4-2.5(m，1H)；Calcd for C26H24N2O4C，72.88，H，5.65，N，6.54.foundC，72.96，H，5.62，N，6.57.
利用5d进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5d 0.340克(2mmol)，加入氯仿5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.64克收率70％。将母液浓缩，溶于乙醚，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用苯重结晶，得(S)-1a，收率40％，100％ee。将包结晶体加入到苯中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用苯重结晶结晶得(R)-1a收率51％，100％ee。不溶物为拆分试剂5d，回收32g，回收率为94％。所得分子晶体的数据如下MP.120℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，δ4.4(t，J＝16.2Hz，1H)，2.7(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.2(d，J＝12.0Hz，6H)；Calcdfor C28H28N2O4C，73.66，H，6.18，N，6.14.foundC，73.84，H，5.32，N，6.17.
利用5e进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5e 0.364克(2mmol)，加入二氯甲烷5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.73克收率72％。将母液浓缩，溶于乙醚，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用苯重结晶，得(S)-1a，收率41％，100％ee。将包结晶体加入到乙醚中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用有苯重结晶结晶得(R)-1a收率49％，100％ee。不溶物为拆分试剂5e，回收0.31g，回收率为86％。所得分子晶体的数据如下MP.90℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.5(t，J＝14.6Hz，1H)，2.8(m，1H)1.8-2.5(m，11H)；Calcdfor C29H28N2O4C，74.34，H，6.02，N，5.98.foundC，74.42，H，5.92，N，6.17.
利用5f进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)-1a 11.544克(4mmol)，拆分试剂5f 0.508克(2mmol)，加入四氢呋喃，乙醇混合溶剂5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.74克收率68％。将母液浓缩，溶于丙酮，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用苯重结晶，得(S)-1a，收率40％，100％ee。将包结晶体加入到丙酮中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用有苯重结晶结晶得(R)-1a收率52％，100％ee。不溶物为拆分试剂5f，回收0.45，回收率为90％。所得分子晶体的数据如下MP.180℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，4H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，3.4(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，4H)；Calcd for C35H28N2O4C，77.76，H，5.22，N，5.18.foundC，77.48，H，5.42，N，5.17利用5g进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5g 0.544克(2mmol)，加入四氢呋喃，异丙醇混合溶剂5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.40克收率71％。将母液浓缩，溶于丙酮，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用苯重结晶，得(S)-1a，收率39％，100％ee。将包结晶体加入到丙酮中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用苯重结晶结晶得(R)-1a收率50％，100％ee。不溶物为拆分试剂5g，回收0.5g，回收率为92％。。所得分子晶体的数据如下MP.131℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.0-8.0(m，19H)4.17-4.20(m，1H)，4.4(T，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，4H)；Calcd for C31H24Cl2N2O4C，66.55，H，4.32，N，5.01.foundC，66.48，H，4.42，N，5.18利用5h进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5h 0.290克(2mmol)，加入丙酮，乙醚混合溶剂5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.52克收率60％。将母液浓缩，溶于二氯甲烷，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用甲苯重结晶，得(S)-1a，收率41％，100％ee。将包结晶体加入到有二氯甲烷中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用甲苯重结晶结晶得(R)-1a收率45％，100％ee。不溶物为拆分试剂5h，回收0.2g，回收率为69％。所得分子晶体的数据如下MP.89℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，2H)，4.4(t，J＝18.6Hz，1H)，3.2(s，3H)，2.35-2.48(m，1H)；Calcd for C26H23NO5C，72.71，H，5.40，N，3.26.foundC，72.67，H，5.49，N，3.16利用5i进行拆分 在一装有回流冷凝管的25毫升烧瓶内加入(±)-1a 1.544克(4mmol)，拆分试剂5i 0.384克(2mmol)，加入四氢呋喃，乙醇混合溶剂5-10ml，加热回流使固体完全溶解，冷却到室温，析出晶体，过滤，得包结晶体0.672克收率70％。将母液浓缩，溶于丙酮，加热回流，过滤，不溶物为拆分试剂，母液浓缩用苯重结晶，得(S)-1a，收率41％，100％ee。将包结晶体加入到丙酮中，加热回流，冷却过滤。母液浓缩，用苯重结晶结晶得(R)-1a收率50％，
MP.102℃1H NMR(CDCL3，ppm)δ7.82-7.90(m，4H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.12-7.24(m，4H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.17-4.20(m，1H)，3.4(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，1.99-2.34(m，4H)；Calcd for C29H24N2O5C，72.49，H，5.03，N，5.83.foundC，72.31，H，5.27，N，5.15利用(S)构型的拆分试剂5进行拆分利用(S)构型的拆分试剂5拆分操作步骤与上述(R)构型的拆分试剂5完全相同。 的拆分利用拆分试剂5a进行拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-1b 收率52％，100％ee(S)-1b收率42％，100％ee，拆分试剂回收率92％。 的拆分利用拆分试剂5a进行拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-1c 收率48％，100％ee(S)-1c收率42％，100％ee，拆分试剂回收率89％。 的拆分利用拆分试剂5a进行拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-1d 收率47％，100％ee(S)-1b收率41％，100％ee，拆分试剂回收率90％。 的拆分利用拆分试剂5a进行拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-1e 收率51％，100％ee(S)-1e收率45％，100％ee，拆分试剂回收率91％。 的拆分利用拆分试剂5a进行拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-1f 收率56％，100％ee(S)-1f收率60％， 100％ee，拆分试剂回收率88％。 的拆分利用拆分试剂5a进行拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-1g 收率52％，100％ee(S)-1g收率45％，100％ee，拆分试剂回收率90％。 的拆分利用拆分试剂5a进行拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-1h 收率51％，100％ee(S)-1h收率38％，100％ee，，拆分试剂回收率91％。 的拆分利用拆分试剂5a进行拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-li 收率53％，100％ee(S)-li收率39％，100％ee，拆分试剂回收率86％。2. 5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-联萘酚衍生物2的拆分利用5a进行拆分 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-2a 收率57％，100％ee(S)-2a收率42％，100％ee，拆分试剂回收率85％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-2b 收率55％，100％ee(S)-2b收率40％，100％ee，拆分试剂回收率88％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-2c 收率52％，100％ee(S)-2c收率40％，100％ee，拆分试剂回收率89％。 的拆分
操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-2d 收率47％，100％ee(S)-2d收率40％，100％ee，拆分试剂回收率90％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，用(S)构型的拆分剂5a’ 拆分得到(S)-2e，收率58％，100％ee(R)-2e收率41％，100％ee，拆分试剂回收率89％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-2f 收率52％，100％ee(S)-2f收率38％，100％ee，拆分试剂回收率91％。3. 5，6，7，8-四氢-1，1’-联萘酚衍生物3的拆分利用5a进行拆分 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-3a 收率50％，100％ee(S)-3a收率40％，100％ee，拆分试剂回收率88％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-3b 收率47％，100％ee(S)-3b收率39％，100％ee，拆分试剂回收率90％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-3c 收率46％，100％ee(S)-3a收率32％，100％ee，拆分试剂回收率88％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-3a 收率43％，100％ee(S)-3a收率35％，100％ee，拆分试剂回收率88％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，用拆分剂(S)构型的5c’ 得到(S)-3e 收率44％，100％ee(R)-3a收率30％，100％ee，拆分试剂回收率90％。 的拆分
操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-3f 收率50％，100％ee(S)-3f收率40％，100％ee，拆分试剂回收率86％。
4. 联苯酚衍生物4的拆分利用拆分试剂5a进行拆分 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，得到(R)-4a 收率48％，100％ee(S)-4a收率39％，100％ee，拆分试剂回收率85％。 的拆分操作如同利用拆分试剂5a拆分1a，用(S)构型的拆分剂5a’ 拆分得到(S)-4b 收率45％，100％ee(R)-4a收率37％，100％ee，拆分试剂回收率87％。
权利要求
1.一种外消旋的联二酚的光学拆分方法，其特征是在有机溶剂里，光学纯的拆分试剂5选择性地与外消旋的联二酚中的(R)或(S)光学异构体结合成分子晶体，其中拆分试剂与联二酚的摩尔比为0.5-3∶1，在0-150℃反应1-12小时，反应得到的分子晶体用有机溶剂处理后得到光学纯的联二酚；反应的母液用有机溶剂处理得到另一种构型的光学纯的联二酚，所述的外消旋的联二酚包括如下结构式 式中R1、R2、R3或R4为H、C1-C6的直链或支链的烷基、芳基、卤原子、甲酰基、羟基、C1-C6的直链或支链的烷氧基或SPh；所述的光学纯拆分试剂5，包括如下结构式的5(R)或5(S) 式中n＝0、1或2；A为N或O，并且当A为氧时，无R”R、R’或R”是H、C1-C7的直链或支链烷基、C1-C7的直链或支链烷酰基、5-7员环烷基、 含氮，氧，硫的5-7员杂环取代基，所述的R5＝H、C1-C7的直链或支链烷基、卤素、C1-C5的烷氧基、硝基、酰基、氰基、羟基；并且当A为氮时，R’、R”、A三者可以是5-7员环。
2.如权利要求1所述的外消旋的联二酚的光学拆分方法，其特征是所述的光学纯的联二酚的结构式如下，式中R1、R2、R3、R4如前所述
3.如权利要求1所述的外消旋的联二酚的光学拆分方法，其特征是所述的拆分试剂结构式如下
4.如权利要求1所述的外消旋的联二酚的光学拆分方法，其特征是形成分子晶体后，母液用有机溶剂处理得到光学纯的S或R构型的联二酚。
5.如权利要求1所述的外消旋的联二酚的光学拆分方法，其特征是形成的分子晶体用有机溶剂处理，过滤得拆分试剂5。
6.如权利要求1所述的外消旋的联二酚的光学拆分方法，其特征是形成分子晶体后，母液用有机溶剂处理，过滤得拆分试剂5。
7.如权利要求1所述的外消旋的联二酚的光学拆分方法，其特征是所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、乙腈、DMF、丙酮或上述溶剂中两种溶剂的混合。
全文摘要
本发明涉及外消旋的联二酚包括1,1’－联二苯酚、1,1’－联二萘酚及其衍生物的光学拆分方法,系以光学纯的拆分试剂5选择性地与外消旋1,1’－联二苯酚、1,1’－联二萘酚及其衍生物中的一种对映体结合形成分子晶体析出,经有机溶剂处理后释放出产物,再经后处理就得到光学活性的1,1’－联二苯酚、1,1’－联二萘酚及其衍生物。母液用有机溶剂处理得到另外一种构型的光学活性的1,1’－联二苯酚、1,1’－联二萘酚及其衍生物,该方法操作简单,效率高,重复性好、方法经济而且手性源易得,拆分试剂容易制备,价格便宜,易回收,实现了对外消旋体的高效率光学拆分,适用于大量制备。
文档编号C07C37/68GK1385409SQ02111829
公开日2002年12月18日 申请日期2002年5月24日 优先权日2002年5月24日
发明者丁奎岭, 杜海峰 申请人:中国科学院上海有机化学研究所