高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种经非对映异构酯的外消旋体拆分制备高 纯度（+)-普瑞巴林和（-)-普瑞巴林的新方法。
【背景技术】
[0002] 普瑞巴林（Pregabalin)是哺乳类动物神经递质Y-氨基丁酸的类似物，其化学名 为（S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，结构如（S)-(+)-1所示。该药物在2004年经美国FDA 批准上市，目前主要用于治疗外周神经痛和部分癫痫发作。
【主权项】
1. 一种制备高纯度（+)-普瑞巴林和（-)-普瑞巴林的方法，其特征在于， 合成路线如下：
合成步骤包括： 步骤1:以（-)_薄荷醇⑵为拆分试剂，与外消旋的（±)_3_氨甲酰甲基-5-甲基己 酸（（±)-3)发生酯化反应； 步骤2 :步骤1得到的粗产物经液相色谱分离纯化，分别得到两个纯的非对映异构酯 (4a)和（4b); 步骤3 :再经一步霍夫曼降解即可分别得到高纯度的（+)-普瑞巴林和（-)-普瑞巴林。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的酯化反应是在碳化二亚胺 EDC和4-二甲氨基吡啶DMAP的二氯甲烷溶液中发生酯化反应。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的酯化反应是在10-40°C下进 行。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3的霍夫曼降解反应是在强碱性 的反应条件。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3在发生霍夫曼降解反应后，用 萃取剂萃取，水相调节pH值至中性，析出高纯度的（+)_普瑞巴林和（-)_普瑞巴林。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述萃取剂为二氯甲烷。
7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述萃取剂萃取后的萃取液中的（-)-薄 荷醇在水洗后回收，重新循环使用。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中的外消旋的（±)_3_氨甲酰 甲基-5-甲基己酸（（±)-3)由如下方法制得：从氰乙酸乙酯和异戊醛经羟醛缩合、Michael加成、水解、脱水成环状酸酐、氨解五步反应得到外消旋的（±)_3_氨甲酰甲基-5-甲基己 酸（（±)_3)。
【专利摘要】本发明提供了一种使用化学拆分试剂，经非对映异构酯的外消旋体拆分，制备高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的新方法。本发明使用(-)-薄荷醇作为拆分试剂与外消旋体发生酯化反应，得到的粗产物经制备型液相色谱分离纯化，分别得到两个纯的非对映异构酯，再经一步霍夫曼降解即可分别得到高纯度的(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林。经液相色谱检测，制备得到的(+)-普瑞巴林的化学纯度为99.8％；比旋光度为[α]D2510.43(c＝1.0，H2O)，可以作为自制对照品使用；拆分试剂在霍夫曼反应后经萃取剂萃取能够实现回收循环使用。
【IPC分类】C07C227-32, C07C227-12, C07C227-18, C07C229-08
【公开号】CN104557577
【申请号】CN201410855676
【发明人】齐创宇, 严宏营, 刘培, 廖改荣, 张艳, 徐坚, 朱骤海, 杜狄峥
【申请人】上海臣邦医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月26日