一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及普瑞己林的技术领域，尤其设及一种W异戊醒为原料合成普瑞己林的 方法。
【背景技术】 阳00引普瑞己林（Pregbalin)，化学名称为做-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司 研发的新型丫-氨基下酸（GABA)受体括抗剂。2004年7月首次经欧盟批准W商品名Lyrica 上市，用于治疗成年患者的部分癒痴发作。2005年6月经美国食品与药品管理局（抑A)批 准在美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障 碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状瘤疹 神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球杨销药之一。其结构如式1所示：
[0003]
[0004] 中国专利CN101555240A公开了一种普瑞己林的制备方法，该方法采用非均相氨 化催化剂催化氨化3-氯基-5-甲基-己-3-締酸乙醋制备3-氨基甲基一 5 -甲基乙酸后， 再通过（S)-扁桃酸拆分，得到（S)-普瑞己林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞己林总 收率不高，且产品的纯度较低。
【发明内容】
阳0化]有鉴于此，本发明提供一种W异戊醒为原料合成普瑞己林的方法，经该方法得到 的提纯产品的纯度较高和收率。
[0006] 一种W异戊醒为原料合成普瑞己林的方法，包括W下步骤：
[0007] (1)将异戊醒和丙二酸二乙醋W由二正丙胺和乙酸的混合物为催化剂、在环己烧 溶剂中进行Knoevenagel缩合反应，得到2-簇乙基-5-甲基-2-己締酸乙醋（化合物A)， 反应式如下，
[0008]
[0009] 似将所述2-簇乙基-5-甲基-2-己締酸乙醋同氯酸在碱的醇溶剂中进行迈克尔 加成，得到2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋（物质B)，反应式如下，
[0010]
[0011] (3)将物质B同W氯化裡为催化剂于由DMS0和水所组成的溶剂中在加热条件下进 行脱酸反应，得到3-氯基-5-甲基己酸乙醋（物质C)，反应式如下，
[0012]
[0013] (4)将物质C在碱性条件下进行水解反应，得到3-氯基-5-甲基己酸（物质D)， 反应式如下，
[0014]
[001引 （5)将物质DW雷尼儀为催化剂进行催化加氨，得到3-(氨甲基）-5-甲基己酸的 外消旋体（物质巧[0016]
[0017] (6)将物质E采用脂肪酶Lipolase100T进行手性拆分，得到普瑞己林（化合物 巧，反应式如下，
[0018]
[0019] 作为本发明的步骤（1)，其反应的历程为，首先丙二酸二乙醋的亚甲基受两个吸电 子基团簇乙基的影响，具氨离子具有强烈的离去倾向而在二正丙胺弱碱的作用下产生亚甲 基的碳负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醒的幾基，从而完成加成的历程；第二 步，加成产物上的径基与邻位碳上的氨发生消去反应。由于与径基相邻的碳原子，一个是位 于幾基碳的邻位上，另一个位于丙二酸二乙醋上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选 择消去的产物，因而本反应存在一定的副产品。催化剂的用量较佳地为0.6~1，W异戊醒 和丙二酸二乙醋的总质量为1计。催化剂的配比，不做特别限定，例如可W为1:0.8~1. 4。 至于环己烧溶剂的用量可根据实际需要做常规调整，其用量多少对收率无明显影响，例如 其用量可W为50ml，W二正丙胺的质量为Ig计。
[0020] 本发明不对异戊醒和丙二酸二乙醋的物质量（摩尔数）之比作出具体的限定。 为了提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙醋稍微过量，两者的物质量可W1:1. 05~ 1. 14,优选为1:08。反应的溫度W70~80°C为宜，于此反应溫度基础下反应时间W6~12h 为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。。
[0021] 作为本发明的迈克尔加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所了解，在此 不再寶述。本发明的迈克尔加成反应溫度例如可W为20~35°C，于该溫度的基础上，可将 反应时间选择为2~地。氯酸的用量理论上与加成的底物等摩尔，但氯酸作为亲核试剂，基 于该步反应的收率，可使得氯酸稍微过量，两者的物质量可W1. 02~1. 08,优选为1:1. 05。 至于，该步反应的场所醇溶剂，W。~C4醇，例如乙醇、异丙醇、甲醇等。至于碱，可采用无 机碱，例如氨氧化钢、氨氧化钟等。
[0022] 作为本发明的脱簇反应，其溫度对产物的影响至关重要。应的溫度优选为130~ 150°C，于此溫度下，反应的时间为1~化。W氯化裡作为催化剂，氯化裡所含有的裡离子具 有较好的硬性，可显著降低脱簇所需要的溫度，从而避免溫度过高所引起的氯基少量水解。 氯化裡的用量优选为0. 1~0. 5,W物质B的质量为1计。溶剂的用量对收率无至关重要的 影响。其配比较佳地为，DMS0和水的体积比为15~30 :1。
[0023] 作为本发明的水解反应，参与水解反应的底物中所含有簇酸乙醋基和氯基。本领 域的技术人员所知晓，氯基水解的历程中存在酷胺，而酷胺稳定性非常好，其进一步地水解 产生胺和簇酸所需要的条件较为苛刻。因而，在簇酸乙醋基和氯基并存的情况下，簇酸乙醋 基要显得容易得多，其优先水解。本发明优选为在碱性条件下使得簇酸乙醋水解，W提高该 步的收率。但为了最大化地将氯酸的水解降低为零，其碱性不能过强，溫度不能过高。例如， 碱的用量为可使反应抑为8~10为宜，水解反应的溫度为15~30°C，水解反应的时间为 0. 5~比。
[0024] 前述，加氨反应，指氨气与双键发生加成得到饱和碳碳单键。于本发明中，采用雷 尼儀作为催化剂，雷尼儀具有较强的催化活性，可显著提高加氨反应的催化转化率。雷尼儀 的用量W4~8%为宜，W2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋的质量为100%计。较佳 地，加氨反应的溫度为90~120°C。相应地，反应的压力为10~lebarQbar为100化a)。 氨气的流量不做限定，可采用本领域催化加氨常用的径基流量，或者根据实际作出常规的 选择。
[00巧]作为本发明的手性拆分，可采用憐酸钟的缓冲溶液（例如抑约为7. 5、浓度为 0.Immol)将3-(氨甲基）-5-甲基己酸的外消旋体溶解，加入用量为0. 15~0. 3 (W物质E 的质量为1计）的脂肪酶Lipolase100T，控溫至30°C使得脂肪酶Lipolase100T对外消 旋体进行转化反应。待其转化反应24h后，可用盐酸将抑调节至酸性，用乙酸乙醋萃取。将 所得到的萃取液注入手性气相色谱柱，W完成两种光学异构体的分离。
[00%] 本发明W价廉、易得的异戊醒为原料，经过Knoevenagel缩合反应、迈克尔加成、 脱簇、水解、加氨反应和手性拆分，得到普瑞己林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较 高，由此保证了最终普瑞己林的总收率和纯度。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。 阳0測 实施例1
[0029] 在反应容器中置入异戊醒、用量为0.6的由质量之比为1:1.4的二正丙胺和乙酸 所组成混合物（W异戊醒和丙二酸二乙醋的总质量为100%计）、50ml环己烧（W二正丙 胺为Ig计），将此混合物控溫至7〇°C。再加入1. 05物质量的丙二酸二乙醋（W异戊醒的 物质量为1计），恒溫至70°C，不断揽拌下使之反应12h，过滤，蒸馈，乙酸洗，得到2-簇乙 基-5-甲基-2-己締酸乙醋，将此命名为化合物A。
[0030] 在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇（W化合物A的质量为1计）， 调节溫度到20°C，慢慢滴入物质量为1. 02的HCN(W化合物A的物质量为1计）。待反应 地后，降溫至10°C过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3 :2的混合液进行重结 晶，得到2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋，将此命名为物质B。
[0031] 在反应容器中置入上述物质B、体积比为30 :1的DMS0和水混合溶剂、用量为0. 1 的氯化裡（W物质B的质量为1计）。控溫至130°C，回流揽拌下，反应的时间为化。采用 常规的分离手段，分离出3-氯基-5-甲基己酸乙醋，将此命名为物质C。
[0032] 在反应容器中置入上述物质C、水和五分之四的质量分数为10~30%的氨氧化钢 水溶液W使得piH值为8。控溫至15°C，逐步滴入剩余的氨氧化钢水溶液W维持反应体系pH 值为8。待水解为比，用常规的分离手段，分离出3-氯基-5-甲基己酸乙酸，将此命名为物 质D。
[0033] 在耐压的反应蓋中置入上述化合物D、质量为4%的用碳负载雷尼儀催化剂（W化 合物6的质量为100%计），调节加压装置的压力为％曰'，溫度为为80°(：，先通入氮气去除 氧气，然后通入氨气进行反应。待反应的时间为1化后，停止反应。将上述混合物加入至乙 醇中，过滤掉固体。将液相蒸馈掉乙醇，得到3-(氨甲基）-5-甲基己酸的外消旋体，将此命 名为物质E。
[0034] 将上述E采用憐酸钟的缓冲溶液（例如抑约为7. 5、浓度为0.Immol)将3-(氨 甲基）-5-甲基己酸的外消旋体溶解，加入用量为0. 15 (W物质E的质量为1计）的脂肪酶 LipolaselOOT，控溫至30°C使得脂肪酶LipolaselOOT对外消旋体进行转化反应。待其 转化反应24h后，可用盐酸将抑调节至酸性，用乙酸乙醋萃取。将所得到的萃取液通过手 性气相色谱柱，W完成两种光学异构体的分离，得到普瑞己林。本例中总收率为29. 2%，经 HPLC测得其纯度为98. 3%。 阳0对实施例2
[0036] 在反应容器中置入异戊醒、用量为1的由质量之比为1:0.8的二正丙胺和乙酸所 组成混合物（W异戊醒和丙二酸二乙醋的总质量为100%计）、50ml环己烧（W二正丙胺为 Ig计），将此混合物控溫至80°C。再加入1. 14物质量的丙二酸二乙醋（W异戊醒的物质量 为1计），恒溫至80°C，不断揽拌下使之反应化，过滤，蒸馈，乙酸洗，得到2-簇乙基-5-甲 基-2-己締酸乙醋，将此命名为化合物A。
[0037] 在反应容器中置入上述物质B、体积比为15 :1的DMS0和水混合溶剂、用量为0.5 的氯化裡（W物质B的质量为1计）。控溫至150°C，回流揽拌下，反应的时间为比。采用 常规的分离手段，分离出3-氯基-5-甲基己酸乙醋，将此命名为物质C。
[0038] 在反应容器中置入上述物质C、水和五分之四的质量分数为10~30%的氨氧化钢 水溶液W使得抑值为10。控溫至30°c，逐步滴入剩余的氨氧化钢水溶液W维持反应体系 抑值为10。待水解为0.化，用常规的分离手段，分离出3-氯基-5-甲基己酸乙酸，将此命 名为物质D。
[0039] 在耐压的反应蓋中置入上述化合物B、质量为8%的用碳负载雷尼儀催化剂（W化 合物B的