一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法
【技术领域】 [0001] ：本发明涉及普瑞巴林的一种剂型，用于治疗带状疱瘆后神经痛的制剂 及其制备方法。
【背景技术】 [0002] ：研宄表明，神经病理性疼痛的患病率大约在7~8%，这种综合征严重 影响世界上数以百万人的生活质量，已经成为世界性难题。神经病理性疼痛属于一种慢性 疼痛，表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征，如带状疱瘆后神经 痛、糖尿病性外周神经痛、术后神经痛等。
[0003] 普瑞巴林是由Warner-Lambert公司开发的GABA类似物，可与突触前神经元的电 压依赖性钙离子通道的a2S亚单位结合，从而抑制神经细胞的钙离子内流，减少兴奋性氨 基酸的释放，由于钙离子通道阻断剂能够有效抑制神经元过度兴奋、神经递质释放，因此产 生镇痛作用。研宄表明，普瑞巴林为BCS分类系统I类药物。普瑞巴林口服后I. 5h达到峰 浓度，相对生物利用度多90%，并且Cmax和AUC与给药剂量呈线性关系，其在体内不与血浆 蛋白结合，几乎无代谢。
[0004] 临床研宄表明，普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，普瑞巴林在人类的小肠和 升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲外的肠段被吸收。这表示普瑞巴林的平均吸收窗平均 约为6小时或更短，因此若将普瑞巴林制备成常规的缓控释剂型，超过6小时后制剂通过结 肠肝曲，释放的药物将无法被有效吸收。这表明普瑞巴林适宜制备成胃滞留缓控释制剂，从 而延长制剂在胃内停留时间，增加药物在胃和小肠上端的吸收，提高生物利用度。
[0005] 目前，国内销售的普瑞巴林制剂有辉瑞公司的乐瑞卡速释胶囊（25、50、75、100、 125、150、200、225、300mg规格）、乐瑞卡口服溶液剂（20mg/mL)，以及重庆赛维药业有限公 司的速释胶囊（25、75、IOOmg规格），需一日给药2~3次，易引起血药浓度波动，且患者顺 应性差。将普瑞巴林制备成一日给药一次的胃漂浮缓释片，可以减少给药次数，使患者减小 漏服和错服的概率，提高患者依从性，并且能够平稳血药浓度，避免服用速释制剂出现的峰 谷现象，降低药物毒副作用，减小刺激性，通过胃漂浮方式还可以增加普瑞巴林在胃和小肠 上端的吸收，提高生物利用度。
[0006] 中国专利申请号CN201210293112,发明创造名称为：普瑞巴林控释制剂及其制备 方法，该申请案提供了普瑞巴林控释制剂及其制备方法，特征在于采用的辅料中含有碳酸 氢钠、碳酸镁或碳酸钙，在胃内产生CO2，从而降低片剂的密度，达到胃内漂浮的目的。中国 专利申请号CN201210211443,发明创造名称为：一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其 制备方法，该申请案提供了一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂，其特征在于处方中的酸 性和/碱性物质可自身发生产气化学反应，或与人体胃液中的氢离子发生产气化学反应， 使得制剂迅速漂浮至胃液液面，长时间维持漂浮状态并缓慢释放药物。
[0007] 虽然上述制剂通过在处方中加入产气剂，可以在胃内与胃液发生产气反应，降低 制剂的密度，达到胃内漂浮的效果，但是据文献报道，约35%的人静态胃内pH为6. 0或更 高，并且胃酸的酸度与食物组成、生理节律、性别和年龄有关。由于人体胃内PH具有个体差 异性，因此依靠产气剂引起胃漂浮可能会导致制剂在胃内PH值较高的人体内无法漂浮，易 从胃内转移至小肠，失去胃内滞留的效果，并使生物利用度降低。
[0008] 中国专利授权号CN101330907B，授权日2012年8月29日，发明创造名称为：含普 瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂并适于每日口服一次的固体药物组合物，该专利公开了一种 接触水时可膨胀至9毫米或更大尺寸的药物组合物，通过尺寸排斥法滞留于胃内。但是胃 膨胀片可能会引起以下问题：（1)阻塞胃幽门，影响胃部蠕动的正常工作；（2)片剂的边缘 会造成胃肠道粘膜的损伤；（3)片剂需在下次服药前排空，否则会造成片剂在胃部的累积。 由于人体胃动力会受到生理节律、性别和年龄的影响，因此胃膨胀片的溶蚀性不好造成胃 内的片剂累积是当前临床上关注的焦点问题。
[0009] 因此，本发明的所要解决的技术问题是避免上述普瑞巴林缓/控释制剂的缺点， 提供一种包含普瑞巴林的新型胃漂浮缓释组合物。
【发明内容】
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[0010] 本发明的目的是提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释制剂及其制备方法，使用该方法制 得的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂其特征在于该胃漂浮缓释制剂中由于含有亲水性高分子材 料和膨胀剂，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃 液的浮力，使片剂漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。
[0011] 本发明提供了一种每日服用一次的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂，该制剂制备方法如 下：
[0012] (a)含有普瑞巴林5~40重量％于组合物中，所述组合物选自：
[0013] (1)至少一种活性成分，所述的普瑞巴林占所述剂型的5~40重量％ ;
[0014] (2) 10~40重量％骨架材料和1~20重量％膨胀剂；
[0015] (3) 10~40重量％助漂剂；
[0016] (4) 5~40重量％稀释剂；
[0017] (b)在压片机内将所述组合物压实以形成延长释放基质制剂。
[0018] 本发明中骨架材料选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯等。
[0019] 本发明中膨胀剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等。
[0020] 本发明中助漂剂选自十六醇、十八醇、硬脂酸、山嵛酸甘油酯等。
[0021] 本发明中稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、淀粉等。
[0022] 本发明中润滑剂可以改善压片过程中混合物的流动性及片剂的外观，其特征在于 选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。
[0023] 本发明中制备方法，其特征在于将骨架材料、助漂剂、稀释剂制备成颗粒，加入普 瑞巴林、膨胀剂充分混合，然后加入润滑剂进行压片。
[0024] 本发明的一个目的提供了一种从实质上改进治疗带状疱瘆后神经痛的方法。
[0025] 本发明的另一目的是提供了一种能从实质上改进治疗带状疱瘆后神经痛的配方。
[0026] 本发明的另一目的是提供了一种胃漂浮缓释制剂，患者服用后，亲水性凝胶水化 膨胀并在表面形成一层不透水的胶体膜，同时漂浮于胃液上，达到胃内滞留的效果。
[0027] 本发明的另一目的是减少病人服药次数，降低毒副作用、提高患者顺应性。
[0028] 上述目的及其他目的可凭借本发明得以实现，本发明涉及固体缓释口服剂型，该 剂型包括5~40重量％普瑞巴林，其中剂型的体外释放率（用中国药典2010年版二部附录 XD第一法在IOOrpm下于900ml0. 06N盐酸溶液中37°C下测定）1小时后释放的普瑞巴林为 15%~25%，4小时后释放45%~55%，12小时释放不少于75%。本发明的制剂释药24h 后外观见图1A，而中国专利授权号CN101330907B中制剂释药24h后外观见图1B。对比可 知，本发明涉及的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂在释药过程中变得柔软，保持了基本片形，利于 释药完全后排出体外，而中国专利授权号CN101330907B中制剂则具有较大的刚性，易损伤 胃粘膜，不利于排出体外。
[0029] Beagle犬体内空腹试验证明，本发明的普瑞巴林胃漂浮缓释片与乐瑞卡胶囊相 比，Cmax显著降低、T_显著延长，相对生物利用度为62. 47± 10. 80%，普瑞巴林能达到缓释 释放的效果。
[0030] Beagle犬体内饱腹试验证明，本发明的普瑞巴林胃漂浮缓释片与乐瑞卡胶囊相 比，Cmax显著降低、Tmax显著延长，相对生物利用度为100. 98± 17. 25%。
【附图说明】：
[0031] 图1为实施例1普瑞巴林胃漂浮缓释片和CN101330907B中制剂释药24h后外观
[0032] 图2为实施例1普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0033] 图3为实施例2普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0034] 图4为实施例3普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0035] 图5为实施例4普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0036] 图6为实施例5普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0037] 图7为实施例6普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0038] 图8为实施例7普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0039] 图9为实施例8普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0040] 图10为实施例9普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0041] 图11为实施例10普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0042] 图12为实施例11普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0043] 图13为实施例12普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0044] 图14为实施例13普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线
[0045] 图15为普瑞巴林胃漂浮缓释片和乐瑞卡速释胶囊在beagle犬体内空腹给药时的 血药浓度-时间曲线
[0046] 图16为普瑞巴林胃漂浮缓释片和乐瑞卡速释胶囊在beagle犬体内饱腹给药时的 血药浓度-时间曲线
【具体实施方式】：
[0047]实施例1
[0048]
[0049] 实施例1-实施例9普瑞巴林胃漂浮缓释片制备工艺：
[0050] 将原辅料过60目筛，按照处方量称取骨架材料，助漂剂，填充剂，按等量递增法混 合，过60目筛充分混匀，用适量粘合剂制软材，过30目筛制粒，于45°C干燥2h后，过30目 筛整粒，加入处方量普瑞巴林、膨胀剂，充分混合，加入处方量润滑剂，混合均匀，压制片芯。 用欧巴代包衣粉的水溶液进行包衣。
[0051 ] 实施例1-实施例13普瑞巴林胃漂浮缓释片释放度的测定方法：
[0052] 根据中国药典2010年版二部附录XD第一法，将普瑞巴林胃漂浮缓释片置于转篮 中，以900mL经脱气的0. 06N盐酸溶液为释放介质，转速为lOOrpm，温度为（37 ± 0. 5) °C，分 别在lh，2h，4h，6h，8h，12h，24h取释放介质5mL，同时补充等量同温新鲜介质，经0. 45ym微 孔滤膜滤过，取续滤液50yL注入高效液相色谱仪，205nm处测定其峰面积；另精密称取对 照品适量，同法测定，计算其累积释放百分率，应符合规定。
[0053] 实施例1中普瑞巴林胃漂浮缓释片释放度见图2,表明包含9. 7%普瑞巴林，20% HPMCK100M，30%十八醇，5%交联聚乙烯吡咯烷酮，11. 4%微晶纤维素，22. 9%乳糖，1%硬 脂酸镁，3%欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片具有良好的缓释效果，在人工胃液中能 够迅速起漂，并持续漂浮24h。
[0054] 实施例2
[0055]
[0056] 实施例2中普瑞巴林胃漂浮缓释片释放度见图3,表明包含9. 7%普瑞巴林，25% HPMCK100M，22. 4%十六醇，10 %交联羧甲基纤维素钠，11. 4%淀粉，20. 5 %乳糖，1 %硬脂 酸镁，3%欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片释放情况良好，在人工胃液中起漂时间为 3s，并持续漂浮24h。
[0057] 实施例3
[0058]
[0059] 实施例3中普瑞巴林胃漂浮缓释片释放度见图4,表明包含9. 7%普瑞巴林，30% HPMCK100M，20%山嵛酸甘油酯，5%羧甲基淀粉钠，17. 1 %微晶纤维素，17