专利名称：普瑞巴林中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗癫痫及治疗神经痛的药物普瑞巴林(pregabalin)的中间体及其制备方法。
背景技术：
化合物S-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)作为抗癫痫及治疗神经痛的药物，已在临床上使用。有关该化合物的制备，有许多文献报道。
Yuen PW等在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters[1994，4(6)823-826]中公开一种制备普瑞巴林的方法。合成路线较长，在反应中使用丁基锂，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。
Marvin S.Hoekstra等在Organic Process Research & Development(1997，1，26-38)中公开几种制备S-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸的方法，其中一法是采用3-异丁基戊二酸脱水环合，然后氨水开环得3-酰氨甲基-5-甲基己酸，手性拆分后，经Hofmann重排制得普瑞巴林，其合路线如下 该法合成路线相对较长，中间体的拆分操作较为繁锁。其中中间体与手性拆分剂形成过渡物为粘稠状，从溶剂中分离出来非常困难。另外，手性中间体的过滤、洗涤均须在低温下进行；且拆分所用的溶剂-氯仿毒性较大。最后一步涉及手性合成，Hoffmann重排的强碱性使已拆分的中间体旋光改变，得到的普瑞巴林熔点、光学纯度均不理想。本申请发明人按照该方法，制得的普瑞巴林，熔点为176-178℃，手性HPLC 98％。
普瑞巴林已开发成上市药物产品，迫切需要一种操作简便、成本合算、适于大规模生产且能确保终产品质量的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研发一种制备S-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)的方法，该方法要求不仅操作简便(无需特殊试剂、特殊设备、反应条件温和且未使用毒性较大的溶剂)，产物易分离(无难分离的中间体或终产物，中间产物和终产物均易从反应溶剂或重结晶溶剂中分离)、成本合算(使用的均是价廉易得的原料)，而且适于工业化生产。
本发明包括一种用于制备普瑞巴林的中间体-3-异丁基戊二酰亚胺。
为解决上述问题，本发明提供技术方案如下。
式(I)表示的3-异丁基戊二酰亚胺。
式(I)式(I)表示的3-异丁基戊二酰亚胺的制备方法，包括用3-异丁基戊二酸与含氮试剂经环合反应。该制备方法中，含氮试剂选自氨水、碱性铵盐、尿素、硫脲。3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶1～4；碱性铵盐选自碳酸氢铵、乙酸铵；所述环合反应温度范围100～200℃。
较优选的制备方法中，3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶1.5～3；所述环合反应温度范围至150～180℃；环合反应时间不低2小时；3-异丁基戊二酸与含氮试剂经环合反应后，生成的3-异丁基戊二酰亚胺用C1～C5的直链或支链醇和水混合溶液重结晶。
更为优选的制备方法中，3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶2～2.5；其中C1～C5的直链或支链醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，C1～C5的直链或支链醇和水的重量份比为2∶1～1∶2。
式(I)表示的3-异丁基戊二酰亚胺在制备普瑞巴林中间体3-异丁基-γ-氨基丁酸中的用途。
普瑞巴林中间体3-异丁基-γ-氨基丁酸的制备方法，包括如下步骤a)3-异丁基戊二酸与含氮试剂在100～200℃环合反应，制得3-异丁基戊二酰亚胺(I)b)碱性条件下，3-异丁基戊二酰亚胺(I)与次卤酸盐经Hofmann重排反应，反应温度为0～100℃，然后用酸中和，制得3-异丁基-γ-氨基丁酸。
所述普瑞巴林中间体3-异丁基-γ-氨基丁酸的制备方法，其中a)步骤中含氮试剂选自氨水、碱性铵盐、尿素、硫脲；3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶1～4；所述环合反应温度范围150～180℃；环合反应生成的3-异丁基戊二酰亚胺用C1～C5的直链或支链醇和水混合溶液重结晶；b)步骤中，向式(I)化合物与碱中加入使它们溶解的水，溶解温度30～80℃，式(I)化合物与碱的摩尔比1∶1～2；将含式(I)化合物的碱溶液加入次卤酸盐的碱性水溶液中，经Hofmann重排反应，反应温度为0～30℃，次卤酸盐所用的量按摩尔数计算为式(I)化合物的1～2倍，次卤酸盐选自次溴酸钠、次氯酸钠、次碘酸钠；重排反应所用碱选自一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；酸中和所用酸选自硫酸、盐酸、醋酸、草酸。
较优选的普瑞巴林中间体3-异丁基-γ-氨基丁酸的制备方法中，环合反应中碱性铵盐选自碳酸氢铵、乙酸铵；3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶2～2.5，环合反应时间不低2小时，重结晶的C1～C5的直链或支链醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，C1～C5的直链或支链醇和水的重量份比为2∶1～1∶2；Hofmann重排反应中所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，将式(I)化合物溶于碱液的溶解温度40～60℃，次卤酸盐选自次氯酸钠、次溴酸钠，酸中和选用硫酸、盐酸，重排反应温度10～20℃。
本发明用3-异丁基戊二酸(II)与含氮试剂在一定温度下环合制得3-异丁基戊二酰亚胺(I)。含氮试剂可以是氨水、碳酸氢铵、乙酸铵、尿素、硫脲，优选尿素。反应温度范围100-200℃，优选150-180℃。该环合反应一般要在2小时以上，视所用的含氮剂不同而不同。
将化合物(I)在一定温度下溶于碱液中，碱可以是一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，优选氢氧化钠；溶解温度30～80℃，优选40～60℃，溶解温度过低较难溶解，溶解温度过高3-异丁基戊二酰亚胺容易开环。
然后，将(I)的碱溶液滴入次卤酸盐的水溶液中，在一定温度下，经Hofmann重排、酸中和、重结晶制得3-异丁基γ-氨基丁酸(III)；所用次卤酸盐可以是次氯酸钠、次溴酸钠、次碘酸钠，优选次氯酸钠、次溴酸钠(次氯酸钠为市购、次溴酸钠为按常规自制)，次卤酸盐溶液中碱量按摩尔数计算为次氯酸盐的1～2倍，次卤酸盐溶液浓度重量比可为10～20％，；反应温度0-100℃，优选0-30℃，最优选10-20℃；酸中和所用酸可以是硫酸、盐酸、醋酸、草酸等，优选硫酸、盐酸，最优选盐酸。最后化合物(III)经S-扁桃酸拆分可得S-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)(IV)。
本发明所述制备普瑞巴林的中间体-3-异丁基戊二酰亚胺如式(I)所示。
本发明的制备S-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)的方法，具有三类优点1)该方法操作简便，无需特殊试剂，如丁基锂，无需特殊设备，如防水反应器或低温反应槽等，反应条件温和，尤其是不用毒性较大的溶剂，如氯仿、苯；2)本发明制备过程中没有难分离的中间体或终产物，所得中间产物和终产物均易从反应溶剂或重结晶溶剂中分离；3)成本合算，本发明方法使用的均是价廉易得的原料。因而适于工业化生产。本发明包括一种新化合物3-异丁基戊二酰亚胺，其可作为中间体制备普瑞巴林。
具体实施例方式通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例中所涉及原料与试剂均为市售，其规格及来源为异戊醛 化学纯 上海至鑫化工有限公司；氰乙酸乙酯 分析纯 上海化学试剂公司；丙二酸二乙酯 化学纯 上海三爱思试剂有限公司；正二丙胺 化学纯 上海业联联合化工有限责任公司；正己烷 分析纯上海苏懿化学试剂有限公司；乙酸铵 化学纯 上海凌峰化学试剂有限公司；氨水(25％)分析纯 溧阳市东方化学试剂有限公司；碳酸氢铵 化学纯 上海化学试剂公司；溴素 工业 上海启迪化工有限公司；尿素 化学纯 上海凌峰化学试剂有限公司S-(+)扁桃酸 工业 一鸣精细化工有限公司；次氯酸钠 化学纯 上海凌峰化学试剂有限公司。
实施例一1)3-异丁基戊二酸的制备(参照Organic Process Research & Development 1997，1，26-38)氰乙酸乙酯(187.2g，1.65mol)，异戊醛(156.3g，1.81mol)及210ml正己烷、正二丙胺(1.65g，1.62mmol)置于反应瓶中，回流分水至无水分出，减压浓缩溶剂至干，加入苯二甲酸二乙酯(317.1g，1.98mol)及正二丙胺(16.8g，165mmol)，50℃搅拌1小时，然后倾入900ml 6N的盐酸中，回流72小时，冷却甲苯提取，提取液浓缩至干，得3-异丁基戊二酸(261.9g，收率85％)，核磁共振1HNMR及红外IR(KBr)与文献一致。
2)3-异丁基戊二酰亚胺的制备 将200.0g(1.06mol)3-异丁基戊二酸和63.8g(1.06mol)尿素加入1000ml三口瓶中。油浴加热至160℃，于160-180℃反应2小时，再冷却至90℃，搅拌下直接加入水400ml，乙醇400ml，可加入活性炭15g，再加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却，滤除溶液，取结晶于50℃真空干燥，得3-异丁基戊二酰亚胺161g(收率90％)，白色片状结晶，熔点137-138℃。
质谱MS125.9，168.0，168.9。
核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)。
红外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-1。
3)3-异丁基γ-氨基丁酸的制备 将100g(0.59mol)3-异丁基戊二酰亚胺、200ml去离子水和28.4g(0.71mol)氢氧化钠加入至500ml三口瓶中，60℃搅拌2小时，冷却备用；再将500g 12％次氯酸钠(0.81mol)水溶液和50g氢氧化钠(1.25mol)加入至1000ml三口瓶中，冷却至10℃，滴加上述备用液，滴加完毕后于10-15℃搅拌反应8小时，如需要，可加入亚硫酸氢钠除去过量的次氯酸钠，浓盐酸中和至pH7，冷却至0℃，过滤，少量水洗，再用异丙醇洗涤，最后用异丙醇-水(1∶1)重结晶，可得3-异丁基γ-氨基丁酸72.0g(收率76.6％)，熔点168-169℃。
核磁共振1HNMR(D2O)δ0.86-0.90(m，6H)，1.21(t，2H)，1.62-1.69(m，1H)，2.12-2.35(m，3H)，2.94-3.00(m，2H)红外IR(KBr)2956，2923，2897，2873，2844，2775，2690，2603，2210，1645，1417，1369，1335，1279cm-14)S-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸(普瑞巴林)的制备(参照Organic Process Research &Development 1997，1，26-38)50g 3-异丁基γ-氨基丁酸和600ml 3％水-异丙醇投入反应瓶中，再加入S-(+)-扁桃酸75g，搅拌，升温至固体全溶，然后冷却至室温析出固体，过滤得白色固体。将11g S-(+)-扁桃酸溶入水-异丙醇(3％)中加入上述白色固体升温至全溶，水浴冷却，过滤得白色针状结晶，真空干燥，得S-(+)-3-异丁基γ-氨基丁酸S-(+)-扁桃酸盐32g(mp132.5-133.5℃)。将此盐加入四氢呋喃-水的混合液中，升温至回流使呈悬浊液，冷却、过滤，得白色粉末。水-异丙醇重结晶，真空干燥，得白色结晶12g，，手性HPLC 100％，熔点186-187℃，旋光[α]D＝+10.67(19℃，水)。
实施例二1)3-异丁基戊二酸的制备同实施例一中步骤1)2)3-异丁基戊二酰亚胺的制备将200.0g(1.06mol)3-异丁基戊二酸和127.7g(2.12mol)尿素加入1000ml三口瓶中。油浴加热至150℃，于150-170℃反应2小时，再冷却至80℃，加入水200ml，乙醇400ml及活性炭15g，再加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤，50℃真空干燥，可得3-异丁基戊二酰亚胺166g(收率92.3％)，白色片状结晶，熔点137-138℃。
质谱MS125.9，168.0，168.9核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)红外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-13)3-异丁基γ-氨基丁酸的制备将100g(0.59mol)3-异丁基戊二酰亚胺、200ml去离子水和47.2g(1.18mol)氢氧化钠加入至500ml三口瓶中，40℃搅拌2小时，冷却备用，再将728g12％次氯酸钠(1.18mol)和47.2g氢氧化钠(1.18mol)加入至1000ml三口瓶中，冷却至5℃，滴加上述备用液，滴加完毕后于0-10℃搅拌反应10小时，加入亚硫酸氢钠除去过量的次氯酸钠，浓盐酸中和至pH 7，冷却至0℃，过滤，少量水洗，再用异丙醇洗涤，再用异丙醇-水(1∶1)重结晶，可得3-异丁基γ-氨基丁酸70.4g(收率75％)，熔点168-169℃。
核磁共振1HNMR(D2O)δ0.86-0.90(m，6H)，1.21(t，2H)，1.62-1.69(m，1H)，2.12-2.35(m，3H)，2.94-3.00(m，2H)红外IR(KBr)2956，2923，2897，2873，2844，2775，2690，2603，2210，1645，1417，1369，1335，1279cm-1实施例三1)3-异丁基戊二酸的制备同实施例一.中步骤1)2)3-异丁基戊二酰亚胺的制备将200.0g(1.06mol)3-异丁基戊二酸和25％氨水220g(3.18mol)加入1000ml三口瓶中。(实验过程中，由于氨水过量，尽管有挥发，但并未影响反应)浓缩氨水至干后，油浴加热至100℃，反应2小时，再冷却至80℃，加入水400ml，乙醇200ml及活性炭15g，再加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤，50℃真空干燥，可得3-异丁基戊二酰亚胺164g(收率91％)，白色片状结晶，熔点137-138℃。
质谱MS125.9，168.0，168.9核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)红外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-13)3-异丁基γ-氨基丁酸的制备将100g(0.59mol)3-异丁基戊二酰亚胺、200ml去离子水和28.4g氢氧化钠(0.71mol)加入至500ml三口瓶中，50℃搅拌2小时，冷却备用。再将300ml去离子水和80g氢氧化钠加入至1000ml三口瓶中，冷却至5-10℃，滴加103.8g(0.65mol)溴素，滴完后继续搅拌30分钟。在5-10℃下，滴加上述备用液，2小时滴加完毕，10-20℃搅拌8小时，再用浓盐酸中和，冷却至0℃，过滤，少量水洗，再用异丙醇洗涤，再用异丙醇-水(1∶1)重结晶，可得3-异丁基γ-氨基丁酸75.2g(收率80.0％)，熔点168-169℃。
核磁共振1HNMR(D2O)δ0.86-0.90(m，6H)，1.21(t，2H)，1.62-1.69(m，1H)，2.12-2.35(m，3H)，2.94-3.00(m，2H)红外IR(KBr)2956，2923，2897，2873，2844，2775，2690，2603，2210，1645，1417，1369，1335，1279cm-1实施例四1)3-异丁基戊二酸的制备同实施例一中步骤1)2)3-异丁基戊二酰亚胺的制备将200.0g(1.06mol)3-异丁基戊二酸、醋酐(分解反应中生成的水，以利于反应进行)216.2g(2.12mol)及乙酸铵163.2g(2.12mol)加入1000ml三口瓶中。加热回流4小时后，浓缩干过量的醋酐和生成的醋酸，再冷却至90℃，加入水400ml，乙醇400ml及活性炭15g，再加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤，50℃真空干燥，可得3-异丁基戊二酰亚胺161.8g(收率90％)，白色片状结晶，熔点137-138℃。
质谱MS125.9，168.0，168.9核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)红外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-13)3-异丁基γ-氨基丁酸的制备将100g(0.59mol)3-异丁基戊二酰亚胺、200ml去离子水和23.6g氢氧化钠(0.59mol)加入至500ml三口瓶中，80℃搅拌2小时，冷却备用，再将364g12％次氯酸钠(0.59mol)水溶液和47.2g氢氧化钠(1.18mol)加入至1000ml三口瓶中，冷却至5℃，滴加上述备用液，滴加完毕后于30-40℃搅拌反应8小时，加入亚硫酸氢钠除去过量的次氯酸钠，浓盐酸中和至pH 7，冷却至0℃，过滤，少量水洗，再用异丙醇洗涤，再用异丙醇-水(1∶1)重结晶，可得3-异丁基γ-氨基丁酸69.5g(收率74％)，熔点168-169℃。
实施例五1)3-异丁基戊二酸的制备同实施例一.中步骤1)2)3-异丁基戊二酰亚胺的制备将100.0g(0.53mol)3-异丁基戊二酸和167.5g(2.1mol)碳酸氢铵加入1000ml三口瓶中。油浴加热至200℃，反应2小时，再冷却至90℃，搅拌下，加入水200ml，异丙醇200ml及活性炭10g，再加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却，过滤，50℃真空干燥，可得3-异丁基戊二酰亚胺80g(收率89％)，白色片状结晶，熔点137-138℃。
质谱MS125.9，168.0，168.9核磁共振1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H，exchangable with D2O)，2.72-2.68(d，2H)，2.24-2.21(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.28-1.24(t，2H)，0.92(s，6H)红外IR(KBr)3198，3088，2955，1735，1686，1422，1384，1291，1269cm-1。
3)3-异丁基γ-氨基丁酸的制备将100g(0.59mol)3-异丁基戊二酰亚胺、200ml去离子水和28.4g氢氧化钠加入至500ml三口瓶中，80℃搅拌2小时，冷却备用，再将500g12％次氯酸钠和50g氢氧化钠加入至1000ml三口瓶中，冷却至5℃，滴加上述备用液，滴加完毕后于80-100℃搅拌反应5小时，加入亚硫酸氢钠除去过量的次氯酸钠，浓盐酸中和至pH 7，冷却至0℃，过滤，少量水洗，再用异丙醇洗涤，再用异丙醇-水(1∶1)重结晶，可得3-异丁基γ-氨基丁酸65g(收率70％)，熔点168-169℃。
权利要求
1.式(I)表示的3-异丁基戊二酰亚胺。 式(I)
2.式(I)表示的3-异丁基戊二酰亚胺的制备方法，包括用3-异丁基戊二酸与含氮试剂经环合反应。
3.权利要求2的制备方法，其特征在于所述含氮试剂选自氨水、碱性铵盐、尿素、硫脲。
4.权利要求3的制备方法，其特征在于3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶1～4；碱性铵盐选自碳酸氢铵、乙酸铵；所述环合反应温度范围100～200℃。
5.权利要求4的制备方法，其特征在于3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶1.5～3；所述环合反应温度范围至150～180℃；环合反应时间不低2小时；3-异丁基戊二酸与含氮试剂经环合反应后，生成的3-异丁基戊二酰亚胺用C1～C5的直链或支链醇和水混合溶液重结晶。
6.权利要求5的制备方法，3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶2～2.5；其中C1～C5的直链或支链醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，C1～C5的直链或支链醇和水的重量份比为2∶1～1∶2。
7.式(I)表示的3-异丁基戊二酰亚胺在制备普瑞巴林中间体3-异丁基-γ-氨基丁酸中的用途。
8.普瑞巴林中间体3-异丁基-γ-氨基丁酸的制备方法，包括如下步骤c)3-异丁基戊二酸与含氮试剂在100～200℃环合反应，制得3-异丁基戊二酰亚胺(I)d)碱性条件下，3-异丁基戊二酰亚胺(I)与次卤酸盐经Hofmann重排反应，反应温度为0～100℃，然后用酸中和，制得3-异丁基-γ-氨基丁酸。
9.权利要求8普瑞巴林中间体3-异丁基-γ-氨基丁酸的制备方法，其中a)步骤中含氮试剂选自氨水、碱性铵盐、尿素、硫脲；3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶1～4；所述环合反应温度范围150～180℃；环合反应生成的3-异丁基戊二酰亚胺用C1～C5的直链或支链醇和水混合溶液重结晶；b)步骤中，向式(I)化合物与碱中加入使它们溶解的水，溶解温度30～80℃，式(I)化合物与碱的摩尔比1∶1～2；将含式(I)化合物的碱溶液加入次卤酸盐的碱性水溶液中，经Hofmann重排反应，反应温度为0～30℃，次卤酸盐所用的量按摩尔数计算为式(I)化合物的1～2倍，次卤酸盐选自次溴酸钠、次氯酸钠、次碘酸钠；重排反应所用碱选自一价或二价金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；酸中和所用酸选自硫酸、盐酸、醋酸、草酸。
10.权利要求9普瑞巴林中间体3-异丁基-γ-氨基丁酸的制备方法，环合反应中碱性铵盐选自碳酸氢铵、乙酸铵；3-异丁基戊二酸与含氮试剂摩尔比为1∶2～2.5，环合反应时间不低2小时，重结晶的C1～C5的直链或支链醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，C1～C5的直链或支链醇和水的重量份比为2∶1～1∶2；Hofmann重排反应中所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，将式(I)化合物溶于碱液的溶解温度40～60℃，次卤酸盐选自次氯酸钠、次溴酸钠，酸中和选用硫酸、盐酸，重排反应温度10～20℃。
全文摘要
一种抗癫痫及治疗神经痛药物普瑞巴林的中间体3－异丁基戊二酰亚胺及其制备方法，包括用3－异丁基戊二酸与含氮试剂经环合反应得到3－异丁基戊二酰亚胺，经Hoffmann重排及S－扁桃酸拆分，得S－(+)－3－异丁基γ－氨基丁酸，该方法操作简便，所得中间产物和终产物均易从反应溶剂或重结晶溶剂中分离，成本合算，适于工业化生产。
文档编号C07D211/88GK1884263SQ200510040728
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月23日 优先权日2005年6月23日
发明者张桂森, 杨相平, 马彦琴, 石绍华, 段炼, 朱永超 申请人:江苏恩华药业集团有限公司