专利名称：一种普瑞巴林中间体氰二酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种涉及医药中间体的制备方法，特别是涉及一种普瑞巴林中间体氰 二酯(Cyanodiester)的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
普瑞巴林(pregabalin，PGB)是由世界某制药公司开发的新型Y-氨基丁酸 (GABA)受体激动剂，是神经递质GABA的一种类似物，具有脂溶性，能通过血脑屏障。在神经 递质传递过程中，随钙离子突触前释放增加，而神经递质释放增加，可通过抑制中枢神经系 统电压依赖性钙通道的一种亚基α 2-0蛋白，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲 肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，从而有效控制神经性疼痛。普瑞巴林具有剂量低、服药次数少、副作用小、持续时间长等优点。因为具有良好 的抗焦虑、治疗神经痛以及对癫痫病治疗效果更好、给药更方便，被认为是癫痫治疗药中最 有希望的一种药物，具有良好的市场前景。关于普瑞巴林中间体氰二酯的制备，目前有下列论文和专利报道(I)Grote TM,Huckabee BK,Mulhern T,Sobieray DM,Titus RD. Methodof making-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoicacid. W09640617,1996-12-19.(2)Dhar DS,Kumar R,Rao TT,Ambalal DK. Preparation of crystallineform of pregabalin. W02008062460,2008-05-29.(3)Tou JS, Schleppnik AA. Method of producing mono-subst itutedterminal diesters. US4428887,1984-01-31.(4)Tou JS, Schleppnik AA. Novel 1,2-ester transposition reactions. J Org Chem, 1983,48(5) :753_755.W09640617和W02008062460报道的是氰二酯制备方法的反应式如下
/^CHO + CH2(COOC2H5)2 -丄 a
^^^ C(COOC2H5)2
CN- ‘ 丄 CN
^^^ CH(COOC2H5)2该方法是以3-甲基丁醛与丙二酸二乙酯为原料，经过缩合，再与氰化物加成得 到，该方法存在缩合产物产率低，分离困难，不易纯化，杂质高，收率低等问题。US4428887 和 J Org Chem, 1983,48 (5) :753_755 报道的是氰二酯制备方法的反应
式如下
I COOC2H5 CN >-4^H2COOC2H5 -^ A^CH(COOC2H5)2该方法是以2-氰基-2-异丁基丁二酸二乙酯为原料，在碱性催化剂存在下重排得到，该方法存在原料不易获得，收率低，成本高等问题。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术所存在的上述问题，提供一种新的具有产品操作 简便、反应条件温和、纯度高、成本低、收率高等特点的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备 方法。本发明给出的技术解决方案是这种普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其 特征在于，该方法包括如下步骤(1)第一步将等摩尔的磺酰氯和3-甲基丁醛在乙腈中混合，并将混合物冷却，在 搅拌条件下加入碱金属氰化物水溶液，然后在室温下继续搅拌，反应结束后向混合物中加 入水，用二氯甲烷萃取，有机层经过水洗后用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机 溶剂得到固体，用乙醇重结晶后得到4-甲基-2-磺酰氧基戊腈；(2)第二步将4-甲基-2-磺酰氧基戊腈和碱金属氯化物混合在无水丁酮中，在 搅拌下加热，冷却后向反应混合物加入水，再用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥过夜，滤 除干燥剂后蒸去有机溶剂，再减压蒸馏得到2-卤代-4-甲基戊腈。(3)第三步在氮气保护下，在室温条件下向碱性试剂的四氢呋喃溶液中缓慢滴 加丙二酸酯的四氢呋喃溶液，不断搅拌反应混合物，1小时后，向反应混合物中滴加2-卤 代-4-甲基戊腈的四氢呋喃溶液，在氮气保护条件和室温下搅拌过夜，将反应混合物冷却， 停止通入氮气，加入碳酸钠水溶液，溶液分层后用乙醚萃取，有机层经过水洗后用无水硫酸 钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂得到2-(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯淡黄色 液体，即普瑞巴林中间体。为更好的实现本发明的目的，所述步骤1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反应中使用 的磺酰氯为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或乙磺酰氯中的一种，碱金属氰化物为氰化 钠或氰化钾。为更好的实现本发明的目的，所述步骤1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反应中的反 应温度为-20 20°C，反应时间0. 5 24小时，投料摩尔比为3-甲基丁醛磺酰氯碱金 属氰化物=1 0.1 5.0 0.1 5.0。为更好的实现本发明的目的，所述步骤2的2-卤代-4-甲基戊腈反应中使用的碱 金属卤化物为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠或碘化钾中的一种。为更好的实现本发明的目的，所述步骤2的2-卤代-4-甲基戊腈反应中的反应温 度为20 100°C，反应时间0. 5 24小时，投料摩尔比为4-甲基-2-磺酰氧基戊腈碱金 属卤化物=1 0. 1 5. 0。为更好的实现本发明的目的，所述步骤3的2-(1_氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯反 应中使用的丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲乙酯、丙二酸二丙酯、丙二 酸二异丙酯、丙二酸二丁酯或丙二酸二叔丁酯中的一种，反应中使用的碱性试剂为氢化钠、 氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种。为更好的实现本发明的目的，所述步骤3的2-(1_氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯 反应中投料摩尔比为2-卤代-4-甲基戊腈丙二酸酯=1 0. 1 5. 0。与现有技术相比，本发明的有益效果是本发明提供的氰二酯的制备方法无需特殊反应设备，无需反应试剂，无需特殊反应条件，所需要的原料易得，三废处理容易，操作简 便，反应条件温和、产物容易分离，原料易得，反应产率高，产品纯度高，杂质少，成本低，适 于工业化生产。
具体实施例方式以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，应理解，以下实施例仅用于说明本 发明而不用于限定本发明的范围。实施例1 :4_甲基-2-苯磺酰氧基戊腈的制备
权利要求
一种普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤(1)第一步将等摩尔的磺酰氯和3 甲基丁醛在乙腈中混合，并将混合物冷却，在搅拌条件下加入碱金属氰化物水溶液，然后在室温下继续搅拌，反应结束后向混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有机层经过水洗后用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂得到固体，用乙醇重结晶后得到4 甲基 2 磺酰氧基戊腈；(2)第二步将4 甲基 2 磺酰氧基戊腈和碱金属氯化物混合在无水丁酮中，在搅拌下加热，冷却后向反应混合物加入水，再用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂，再减压蒸馏得到2 卤代 4 甲基戊腈；(3)第三步在氮气保护下，在室温条件下向碱性试剂的四氢呋喃溶液中缓慢滴加丙二酸酯的四氢呋喃溶液，不断搅拌反应混合物，1小时后，向反应混合物中滴加2 卤代 4 甲基戊腈的四氢呋喃溶液，在氮气保护条件和室温下搅拌过夜，将反应混合物冷却，停止通入氮气，加入碳酸钠水溶液，溶液分层后用乙醚萃取，有机层经过水洗后用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后蒸去有机溶剂得到2 (1 氰基 3 甲基丁基)丙二酸酯淡黄色液体，即普瑞巴林中间体。
2.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步 骤1的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反应中使用的磺酰氯为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰 氯或乙磺酰氯中的一种，碱金属氰化物为氰化钠或氰化钾。
3.权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步骤1 的4-甲基-2-磺酰氧基戊腈反应中的反应温度为-20 20°C，反应时间0. 5 24小时，投 料摩尔比为3-甲基丁醛磺酰氯碱金属氰化物=1 0. 1 5. 0 0. 1 5. 0。
4.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步 骤2的2-卤代-4-甲基戊腈反应中使用的碱金属卤化物为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化 钾、碘化钠或碘化钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步 骤2的2-卤代-4-甲基戊腈反应中的反应温度为20 100°C，反应时间0. 5 24小时，投 料摩尔比为4-甲基-2-磺酰氧基戊腈碱金属卤化物=1 0. 1 5. 0。
6.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步 骤3的2-(1_氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯反应中使用的丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二 酸二乙酯、丙二酸甲乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯或丙二酸二叔丁 酯中的一种，反应中使用的碱性试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔 丁醇钠或叔丁醇钾中的一种。
7.根据权利要求1所述的普瑞巴林中间体氰二酯氰二酯制备方法，其特征在于所述步 骤3的2- (1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯反应中投料摩尔比为2-卤代-4-甲基戊腈 丙二酸酯=1 0. 1 5.0。全文摘要
本发明涉及一种普瑞巴林中间体氰二酯的制备方法，属于医药技术领域，该制备方法包括以下步骤(1)以3-甲基丁醛与磺酰氯、碱金属氰化物反应得到4-甲基-2-磺酰氧基戊腈；(2)4-甲基-2-苯磺酰氧基戊腈与碱金属卤化物反应得到2-卤代-4-甲基戊腈；(3)2-卤代-4-甲基戊腈在碱性试剂存在下与丙二酸酯反应得到2-(1-氰基-3-甲基丁基)丙二酸酯，即普瑞巴林中间体氰二酯。本发明提供的氰二酯的制备方法无需特殊反应设备，无需反应试剂，无需特殊反应条件，所需要的原料易得，三废处理容易，操作简便，反应条件温和、产物容易分离，原料易得，反应产率高，产品纯度高，杂质少，成本低，适于工业化生产。
文档编号C07C255/22GK101948406SQ20101017470
公开日2011年1月19日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者吴其荣, 吴雪峰, 肖强, 臧晓文, 苏锋, 赵楠 申请人:沈阳东瑞精细化工有限公司