本发明涉及药物组合物领域，确切地说是一种二氟泼尼酯的制备方法。
背景技术：
二氟泼尼酯是皮质类固醇泼尼松龙的二氟化衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用。他原本是Pfizer公司开发的凝胶剂和霜剂，2006年由Sirion公司从日本千寿制药株式会社得到的眼用乳剂的授权。目前美国上市的二氟泼尼酯眼用制剂为Sirion Therapeutics公司生产的，商品名为Durezol的0.05％二氟泼尼酯眼用乳剂，用于治疗术后炎症和疼痛。二氟泼尼酯眼用乳剂的III期临床试验获得了肯定性结果，在此项试验中该药可快速解决眼科手术后的眼部炎症，既有效又安全。该药的独特结构是药物成分能快速进入类固醇角质层，可更快解决前房细胞的炎症与前防水闪光问题。该药市场前景十分广阔。
现在无论是国外的二氟泼尼酯的制备方法还是国内的二氟泼尼酯的制备方法，都存在不足，需要在工艺上改进。
技术实现要素：
针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种二氟泼尼酯的制备方法，原料氢化可的松-21-醋酸酯容易制得且价格较低，合成路线较短，成本较低，反应条件温和，收率较高，便于工业上生产。
为了解决以上的技术问题，本发明的二氟泼尼酯的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：合成中间体二
将氢化可的松-21-醋酸酯加至容器内，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至40-60℃，滴加入甲磺酰氟，加毕后呈淡黄色浑浊液，升温至60-100℃，反应液先变澄清后变浑浊，反应1-3h，监控反应结束，停止加热，降至室温，加至甲醇中析晶，降温至-5-5℃搅拌后过滤，得到白色的固体中间体二，4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯；
步骤二：合成中间体三
将中间体二与DMAP、吡啶以及乙腈加至容器中，加入丁酸酐，搅拌，升温至60-100℃反应20-30h后监控反应结束，降至室温，浓缩乙腈，降至室温搅拌0.5-2h后过滤，用少量溶剂洗涤，得到白色的固体中间体三，4，9(11)-二烯-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯
步骤三：合成中间体四
将中间体三与二氧六环加至容器中，氮气置换，加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷，室温条件下搅拌反应过夜，监控反应结束，浓缩二氧六环，用DCM溶解，过滤不溶物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体四，孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；
步骤四：合成中间体五
将中间体四与乙酸异丙烯酯加至容器中，缓慢滴加浓硫酸，滴毕搅拌10-30min后升温至60-100℃反应0.5-3h，监控反应结束，降温至30-40℃，加入三乙胺淬灭反应，加入水，用EA萃取2-6次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，浓缩EA得到棕色油状物，柱层析后得到白色的固体中间体四，孕甾1，3，5，9(11)-四烯-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯-17α-丁酸酯；
步骤五：合成中间体六
将中间体五与乙腈加至容器中，降温至-10-5℃，加入Selectfluor试剂与乙腈的混合物，加毕，保温搅拌反应3-6h，监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到淡棕黄色固体混旋体；将混旋体与乙酸加至另一容器内，通入HCl气体，直至固体完全溶解，继续搅拌反应4-6h，监控反应结束，加入水析晶，过滤，得到棕色的固体中间体六，孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯；
步骤六：合成中间体七
将中间体六与二氧六环加容器中，加入高氯酸，搅拌，缓慢加入NBS，溶液澄清，室温条件下反应3-8h，监控反应结束，用亚硫酸钠溶液淬灭反应，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到中间体七，6α-氟-9β-溴-11β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；
步骤七：合成中间体八
将中间体七与丙酮加至容器中，加入碳酸钠，升温至回流反应过夜，监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体八，6α-氟-9β，11β-环氧-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；
步骤八：合成二氟泼尼酯
将中间体八与聚四氟乙烯加至反应瓶中，降温至-30--20℃，加入HF吡啶溶液，保温搅拌反应2-6h，监控反应结束，用20％氢氧化钠溶液调pH至7-8，再用酸洗，饱和食盐水洗，分出DCM层，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕黄色油状的液体，柱层析得到白色固体成品二氟泼尼酯，6α，9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。
优选地，在步骤一中，将氢化可的松-21醋酸酯加至三口反应瓶中，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至50℃，滴加入甲磺酰氯，升温至80-85℃，反应1-3h，TLC监控反应结束，停止加热，降至室温，降至加至甲醇中析晶，降温至0℃搅拌1h后过滤，得到白色的固体中间体二，其中，氢化可的松-21醋酸酯与甲磺酰氯的摩尔当量为1∶1.2-2.8，吡啶的摩尔当量为3-5，DMF为5ml/g-15ml/g。
优选地，在步骤二中，将中间体二与DMAP，吡啶以及乙腈加至三口瓶中，加入丁酸酐，搅拌，升温至80-85℃反应22-25h后，TLC监控反应结束，降至室温，浓缩乙腈，降至室温搅拌1h后过滤，用少量乙腈洗涤，得到白色的固体中间体三，其中，中间体二与丁酸酐的摩尔比例为1∶10-20，DMAP为催化量，吡啶的摩尔当量为6-11，乙腈当量为5ml/g-10ml/g。
优选地，步骤三中，将中间体三与二氧六环加至三口瓶中，氮气置换，加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷，室温条件下搅拌反应过夜，TLC监控反应结束，浓缩二氧六环，用DCM溶解，过滤不溶物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体四，其中，中间体三：DDQ的摩尔比例为1∶1.2-3，叔丁基二甲基氯硅烷为催化量。
优选地，步骤四中，将中间体四与乙酸异丙烯酯加至三口瓶中，缓慢滴加浓硫酸，滴毕搅拌15min后升温至80-85℃反应0.5-2h，TLC监控反应结束，降温至32-37℃，加入三乙胺淬灭反应，加入水，用EA萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，浓缩EA得到棕色油状物，柱层析后得到白色的固体中间体五，其中，中间体四、乙酸异丙烯酯、浓硫酸与三乙胺的摩尔比为1∶2-10∶0.05-1∶0.5-10。
优选地，在步骤五中，将中间体五与乙腈加至三口瓶中，降温至-10-5℃，加入Selectfluor试剂与乙腈的混合物，加毕，保温搅拌反应4-6h，TLC监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到淡棕黄色固体混旋体；将混旋体与乙酸加至另一个三口瓶中，通入HCl气体，直至固体完全溶解，继续搅拌反应4-6h，TLC监控反应结束，加入水析晶，过滤，得到棕色的固体中间体六，其中，中间体五与Selectfluor试剂的摩尔当量为1∶1.1-3，混旋体与乙酸的摩尔当量为1∶5-10。
优选地，在步骤六中，将中间体六与二氧六环加至三口瓶中，加入高氯酸，搅拌5-40min后，缓慢加入NBS，溶液澄清，室温条件下反应4-6h，TLC监控反应结束，用亚硫酸钠溶液淬灭反应，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到中间体七，其中，中间体六、高氯酸与NBS的摩尔当量为1∶0.5-1∶3-5。
优选地，步骤七中，将中间体七与丙酮加至三口瓶中，加入碳酸钠，升温至回流反应过夜，TLC监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体八，其中，中间体七与碳酸钠的摩尔当量为1∶2-5。
优选地，步骤八中，将中间体八与聚四氟乙烯加至反应瓶中，降温至-30--20℃，加入HF吡啶溶液，保温搅拌反应2-6h，TLC监控反应结束，用氢氧化钠溶液调pH至7-8，再用酸洗，饱和食盐水洗，分出DCM层，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕黄色油状的液体，柱层析得到白色固体成品二氟泼尼酯，其中，中间体八与氟化试剂的摩尔当量为1∶50-150。
本发明涉及到的某一些技术术语如下：
DCM：二氯甲烷；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMAP：二甲氨基吡啶；
EA：乙酸乙酯；
Selectfluor试剂：1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐；
DDQ：二氯二氰基苯醌；
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺。
与现有技术相比，本发明的二氟泼尼酯的制备方法，原料氢化可的松-21-醋酸酯容易制得且价格较低，合成路线较短，成本较低，反应条件温和，收率较高，便于工业上生产。
具体实施方式
为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体实施例进行阐述。
本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。
本实施例的二氟泼尼酯的制备方法如下：
第一步：中间体2：4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯
将20.2g氢化可的松-21醋酸酯加至250ml三口反应瓶中，加入100mlDMF和17.4g吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至50℃左右，滴加入14.9g甲磺酰氯，完全加入后呈淡黄色。升温至82℃，反应液先变澄清后变浑浊，反应2h，TLC监控反应结束，停止加热，降至室温，将反应液加至300ml甲醇中析晶，降温至0℃左右搅拌1h后过滤，得到白色固体18.5g，收率95.85％，纯度≥98％。
第二步：中间体3：4，9(11)-二烯-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯
将9.7g中间体2与0.97gDMAP，14.8g吡啶以及50ml乙腈加至250ml三口瓶中，加入59.8g丁酸酐，搅拌，升温至83℃反应23h后TLC监控反应结束，降至室温，浓缩乙腈，降至室温搅拌1h后过滤，用少量乙腈洗涤，得到白色固体10.3g，收率90％，纯度≥98％。
第三步：中间体4：孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯
将9.1中间体3与45ml二氧六环加至100ml三口瓶中，氮气置换，加入6.8gDDQ以及催化量的叔丁基二甲基氯硅烷，室温条件下搅拌反应过夜，TLC监控反应结束，浓缩二氧六环，用DCM溶解，过滤不溶物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕色油状物，柱层析得到白色固体7.7g，收率85％，纯度≥98％。
第四步：中间体5：孕甾1，3，5，9(11)-四烯-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯-17α-丁酸酯
将4.5g中间体4与36ml乙酸异丙烯酯加至100ml三口瓶中，缓慢滴加0.5ml浓硫酸，滴毕搅拌15min后升温至85℃反应1h，TLC监控反应结束，降温至35℃左右，加入2ml三乙胺淬灭反应，加入水，用EA萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，浓缩EA得到棕色油状物，柱层析后得到白色固体4.0g，收率80.65％，纯度≥97％。
第五步：中间体6：孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯
将3.7g中间体5与20ml乙腈加至50ml三口瓶中，降温至-6℃，加入3.2gSelectfluor试剂与6ml乙腈的混合物，加毕，保温搅拌反应5h，TLC监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到淡棕黄色固体3.2g混旋体；将混旋体与16ml乙酸加至100ml三口瓶中，通入HCl气体，直至固体完全溶解，继续搅拌反应5h，TLC监控反应结束，加入水析晶，过滤，得到棕色固体3.0g，收率80％，纯度≥98％。
第六步：中间体7：6α-氟-9β-溴-11β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯
将2.4g中间体6与12ml二氧六环加至50ml三口瓶中，加入0.5g高氯酸，搅拌15min后，缓慢加入2.85gNBS，溶液澄清，室温条件下反应5h，TLC监控反应结束，用10％亚硫酸钠溶液淬灭反应，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到纯品2.3g，收率80％，纯度纯度≥98％。
第七步：中间体8：6α-氟-9β，11β-环氧-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯
将1.7g中间体7与17ml丙酮加至50ml三口瓶中，加入0.6g碳酸钠，升温至回流反应过夜，TLC监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到棕色油状物，柱层析得到白色固体1.2g，收率82％，纯度≥99.0％
第八步：二氟泼尼酯：6α，9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯
将200mg中间体8与5ml加至50ml聚四氟乙烯反应瓶中，降温至-25℃，加入2ml的HF吡啶溶液，保温搅拌反应4h，TLC监控反应结束，用30％的氢氧化钠溶液调pH至7.5，再用酸洗，饱和食盐水洗，分出DCM层，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕黄色油状的液体，柱层析得到160mg白色固体，收率80％，纯度≥99.0％。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。