本发明属于化学制药领域，具体涉及一种醋酸氢化可的松化学合成的制备工艺。
背景技术：
醋酸氢化可的松（11β、17α、21-三羟基孕甾-4烯- 3,20-二酮-21-醋酸酯）的结构式为：
醋酸氢化可的松属于肾上腺皮质激素药物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等多种药理作用，临床主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。
醋酸氢化可的松主要由氢化可的松与醋酐反应制备，传统工艺多采用较大量的吡啶作为溶剂和催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松。其缺陷在于：吡啶毒性较大，刺鼻难闻，易造成人体伤害；生产废液中的吡啶难以回收，环境污染大，污水环保处理成本高；较大量昂贵原料——吡啶的使用，无法避免地造成产品的溶解损失、致使产品外观发黄，需要进行多次精制处理，该传统工艺的收率低下，生产成本高。
近年来，技术人员在醋酸氢化可的松酯化反应工艺改进反面开展了大量工作并取得了有益进展。中国专利CN1603333采用C3-C5的脂肪酮作溶剂、碱金属醋酸盐作为催化剂，在醋酸的存在下由氢化可的松与醋酐发生酯化反应制备醋酸氢化可的松。该工艺实现了用低毒溶剂——丙酮、丁酮、戊酮等替代吡啶，但所用溶媒易燃易爆，在工业化生产中安全性差；并且溶剂用量很大，为氢化可的松的30倍体积，严重制约了设备的批生产能力；反应后处理过程需要常压蒸除溶剂，因溶剂用量太大导致耗时很长，更因为溶剂沸点较高（2-戊酮和3-戊酮的沸点均在100℃以上），长时间、高温条件下后处理过程容易产生杂质，比如发生甾核结构断裂等副反应。该工艺存在过程复杂、设备利用率低下、生产周期长、产品收率较低、产品有关物质检测项的最大单杂和总杂较高等不足；中国专利CN101781349采用偶极非质子溶剂替代吡啶，有机胺作为催化剂，由氢化可的松与醋酐反应制备醋酸氢化可的松。该工艺的偶极非质子溶剂二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亚砜(DMSO)的用量较大，反应结束直接在水中析料的方式导致大量溶剂无法回收。这样不仅会产生大量的工业废水，而且会无法避免地带来产物的溶解损失。由于DMF和DMSO的化学性质稳定，很难用常规生物方法降解，必须采用昂贵的膜分离技术处理废水。该工艺存在收率较低、污水排放量过大、工业废水处理成本高等不足；中国专利CN104710494同样是采用偶极非质子溶剂替代吡啶，以乙酸碱金属盐作为催化剂，由氢化可的松与醋酐反应制备醋酸氢化可的松。该工艺尽管缩短了反应时间，仍然无法避免因使用较大量偶极非质子溶剂DMF和DMSO所带来大量的工业废水及其所产生高昂的污水处理费用。
现有技术由氢化可的松制备醋酸氢化可的松的制备工艺中，普遍存在着需要使用较大量的溶剂吡啶或者吡啶的替代溶剂，在后处理过程中或者需要长时间高温地蒸除溶剂，从而影响到产品的质量和收率；或者直接在水中析料所带来的有机溶剂无法回收，随之产生大量工业废水、废水处理成本高等弊端。这些因素限制了相关工艺在规模化生产中的应用。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，提供一种醋酸氢化可的松的制备工艺。本发明提供的方法大幅降低了反应体系中液体原辅料的用量，产品收率高，工业废水量大幅减少，有效降低了原料成本和环保成本，适合工业规模化生产。
为达上述目的，本发明采取的措施如下：
一种醋酸氢化可的松的制备工艺，由氢化可的松与醋酐反应进行制备，其特征在于：在0.08-0.15重量份的4-二甲氨基吡啶的作用下，不需另外增加溶剂，将1重量份的氢化可的松与1.5-4重量份的醋酐于10-90℃进行反应，冲入水中析料，过滤干燥，制备得到醋酸氢化可的松。
氢化可的松与4-二甲氨基吡啶的重量份数比范围优选为1：0.1-0.12。
氢化可的松与醋酐的重量份数比范围优选为1：2-3。
氢化可的松与醋酐在4-二甲氨基吡啶作用下的反应温度范围优选为55-60℃。
本发明的有益效果是：在4-二甲氨基吡啶作用下，氢化可的松与醋酐直接进行反应制备得到醋酸氢化可的松。在工艺过程中，无需加入传统技术中使用到的大量的溶剂——吡啶以及吡啶的替代溶剂（丙酮、偶极非质子溶剂等），从而克服了该反应过程的现有技术普遍需要用到吡啶或者吡啶替代溶剂的技术偏见。采用本发明工艺不需另外增加溶剂，不仅大幅提高了反应釜的批生产能力，而且避免了因溶剂使用带来大量难以处理的工业废水、避免了后处理过程中的溶剂的带料损失、避免了溶剂回收工序以及套用回收溶剂所带来的产品质量波动。本发明工艺具有工艺过程简单，有利于环境保护、成本低、适合于工业化大生产的优点。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当地省略了公知常规生产方法的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例一
依次向反应瓶中加入60g醋酐、20g氢化可的松，再加入2g的4-二甲氨基吡啶，搅拌升温于55-60℃反应5小时。TLC显示反应完全，将反应液倒入预先冷至0-10℃的冰水中，搅拌30分钟后，静置2小时以上，过滤，干燥得到22g醋酸氢化可的松，HPLC纯度99.1%。
实施例二
依次向反应瓶中加入100g醋酐、50g氢化可的松，再加入6g的4-二甲氨基吡啶，搅拌升温于55-60℃反应4.5小时。TLC显示反应完全，将反应液倒入预先冷至0-10℃的冰水中，搅拌30分钟后，静置2小时以上，过滤，干燥得到55.2g醋酸氢化可的松，HPLC纯度99.2%。
实施例三
依次向反应瓶中加入100g醋酐、40g氢化可的松，再加入4.4g的4-二甲氨基吡啶，搅拌升温于55-60℃反应5小时。TLC显示反应完全，将反应液倒入预先冷至0-10℃的冰水中，搅拌30分钟后，静置2小时以上，过滤，干燥得到44.1g醋酸氢化可的松，HPLC纯度99.0%。