专利名称：氢化可的松的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及氢化可的松的制备。
技术背景氢化可的松及其衍生物是中效肾上腺皮质激素类药物，在临床上应用广泛，其产品有 氢化可的松、氢化可的松醋酸酯。氢化可的松磷酸钠等等。其疗效与泼尼松相当，抗炎作用 较强，是可的松的3 5倍，但水盐代谢作用很弱， 一般不易引起水电解质紊乱等副作用。目 前产品有口服剂和注射用，也可以外用于皮肤。氢化可的松及其衍生物合成工艺很早以前就有，最早的氢化可的松是从动物肾上腺体取出来，见于文献Arch Biochem. ,25， 457 (1950)和文献Science, 112， 506 (1950)，主要 从牛的体内提取。Upjohn普强文献US 2602769采用了生物合成，主要是ll位上羟基的方 法，利用毛霉菌(mucorales fungi)生物发酵。ZL200410019858提到生产氢化可的松的方法， 一般以蓝色梨头霉(Abasidia coerules)或新月弯孢霉(C薩laria lunata )为出发菌株， 经扩大培养得到培养液，将菌体培养液与反应底物RSA ，即17a-羟基-孕甾-4-烯-3 ， 20-二酮-21-醋酸酯混合后，置于反应釜中，在常压下进行转化反应制备氢化可的松。文献ZL200410019858.9中提到在适宜的压力和加压介质条件下，压力可提高蓝色犁 头霉或新月弯孢霉发酵生产氢化可的松的产量。氢化可的松化学合成部分，见文献丄Am. O em. Soc. 72, 5793 (1950)，以20-腈基-17 孕烯-21-羟基-3， 11-二酮为起始原料，对3-酮进行縮酮保护，使用硼氢化锂对11-酮选择性 还原为11-羟基，使用四氧化锇对4， 5-位进行脱氢，最后在醋酸氨基脲作用下得到氢化可的 松。文献ZL92110286.0报道了一条制备氢化可的松的化学法合成路线，使用9ct-卤素-" e羟基-雄甾-4-烯-3， 17-二酮为起始原料，经过多步反应得到氢化可的松，路线如下
历史上氢化可的松的合成主要是生物发酵法和化学合成法，存在不足之处。首先生物发酵 法，文献ZL200410019858.9中提到，氢化可的松的生产中，存在着生产收率低、成本高的 问题，主要由于甾体化合物在水中的溶解度很低， 一般的溶解度范围为10—6-10—5 mo 1 / L ，属于难溶或微溶化合物，而微生物体内参与iie-羟基化作用的酶主要存在于水相中，加之又是一种胞内酶，因此使甾体底物与酶的接触十分困难。正是甾体底物的这种难溶性严重影响 了甾体转化反应的速率和产率，成为羟基化反应过程中的限速反应。其次化学合成法部分， 文献1丄Am. Chem. Soc. 72， 5793 (1950)中，使用化学法4， 5脱氢，成本较高，污染较大。 文献2 ZL92110286.0路线较长，用到了较贵的乙二硫醇保护3酮，成本较高，工业化程度 不高。发明内容针对历史上氢化可的松及其衍生物的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势， 设计了一条全新的合成氢化可的松及其衍生物工艺路线，选择17-羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)为起始物，经过9， 11位和21位改造，得到了氢化可的松和氢化可 的松-21位酯化物，我们工艺的优点是采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原 料易得，没有昂贵的辅料，使得一条路线得到多个产品，收率及成本明显优于历史上的氢化
可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们去炎松系列产品、氢化可 的松系列进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。本发明提供了化合物(1)，即17-羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮在制备甾体化合物中 的应用。化合物(I)经过9， 11位和21位改造之后，能得到氢化可的松-21酯化物(V)及其氢化可的松(VI)，该路线如下(V ) ( IV )其中R=-0C0R1， Rl=ll个碳以下的烷基。具体过程如下(一) 溴化反应将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的 中间体溴化物UI)。(二) 脱溴反应将步骤(一)得到的溴化物(II)加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反 应得到中间体脱溴物(III)。(三) 上碘反应将步骤(二)得到的脱溴物(III)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中 间体碘化物(IV)。(四) 置换反应将步骤(三)得到的碘化物(IV)加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得 到氢化可的松-21酯化物(V)。(五) 水解将步骤(四)得到的氢化可的松-21酯化物(V)加入有机溶剂中，加入碱， 水解反应得到氢化可的松(VI)。步骤(一)溴化反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚、四 氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。溴化试剂可以选自常用溴试剂， 比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、 N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选 自有机酸、无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯 酸。反应温度选自-1(TC到3(TC，优选0'C到2(TC。步骤(二)脱溴反应反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲 基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优 选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁 粉、锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、锡粉、镍 粉。反应温度-10。C到8(TC，优选-5'C到60。C。步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；、醚类，如乙醚，四氢 呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试 剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃， 可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-1(TC到3CTC，优选-5 。C到20°C。步骤(四)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲 酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺 和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，垸基羧酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子， n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A 优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内垸基，优选5个碳以内烷基，垸基 羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸， 优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A (0C0R5) n，选 择对应的羧酸H0C0R5， A和R5定义如上。反应的温度是-10。C到IO(TC，优选3(TC到8(TC。步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二 氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选 甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲垸。碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方 式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10'C到4(TC，优选-5。C到l(TC。化合物(I)在制备甾体化合物上，优选R"0C0R1，R^5个碳以下的烷基。化合物(I)在制备甾体化合物上，更优选R=_0C0R1,R1=CH3。这种情况下能得到二个重要的甾体化合物产品，分别是醋酸氢化可的松以及氢化可的松。毫无疑问，将得到的氢化可的松进行21位酯化能得到一系列氢化可的松-21-酯化物；将
将得到的氢化可的松进行17位酯化能得到一系列氢化可的松-17-酯化物，如丁酸氢化可的 松。本发明涉及的上碘反应主要是碘取代21-位氢原子的反应，该反应的主要产物是双碘取代 产物，见上文提到所有的碘化物，这些上碘反应会得到少量的单碘物，但是单碘物不会影响 到下一步反应，少量的单碘物也能参与后面的置换反应，其中的机理参见专利US4440689本发明提供的全新的甾体化合物工艺路线，具有如下优点(1) 工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，收率较高。(2) 可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。(3) 去炎松系列产品、氢化可的松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大 大降低。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的 限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍 属于本发明的保护范围之内。实施例一溴化反应9a-漠-lip， 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮；在反应瓶中加入10g的17-羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090) ， 50ml的 四氢呋喃，搅拌，降温到0。C，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g,保持在5-l(TC下反 应1小时，加入10%碳酸氢钠水溶液中和到PH=6. 5，稀释于水中，过滤，干燥，得到11. 5g的 9a-溴-lie， 17 a -二羟基-4_孕烯-3， 20_二酮。脱溴反应11 e， 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮；反应瓶中加入11.5g的9a-溴-lie, 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮，DMF100ml，通 氮气，加热控温80 90。C，快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时后，降温至30 。C，倒入800ml饱和氯化钠溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干 燥，得到9.4g的11P， 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮。上碘反应21_双碘-IIP, 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮；反应瓶中加入甲醇150ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8g， 溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15g，反应瓶中加入10g的，充氮气，控温 于0士5X:，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应l小时后，将反应液稀释于700ml的2%氯化 铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置l小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(IV)，本 品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。置换反应11 0， 17 a ， 21-三羟基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF50ml，醋酸lml，醋酸钾0. 9g，加入碘化物(IV)，室搅拌1小时后升 温至35'C再搅拌1小时，之后再升至60土2。C搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯化 钠水中稀释，以40ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲入 乙酯，析出固体，0士2'C静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.5g的氢化可 的松21-醋酸酯.水解反应氢化可的松反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲垸，加入10.5g的氢化可的松-21-醋酸酯，通氮 气，降温到0。C，于l小时内滴入20ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5'C，反应2小时， 加入适量醋酸中和至Pf^7，减压浓縮，甲醇中重结晶，得到9.0g的氢化可的松，MP: 215-220 。C。实施例二溴化反应9a-溴-IIP, 17 a _二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮；在反应瓶中加入10g的17-羟基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090) ， 100ml 的丙酮，搅拌，降温到Ot:，在30分钟内加入N-溴代琥珀酰亚胺9g，保持在5-10。C下反应 l小时，加入10y。碳酸氢钠水溶液中和到PH:6. 5，稀释于水中，过滤，千燥，得到11.2g的 9a-溴-lie， 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮。脱溴反应11 P， 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮；配置还原剂取10g铬粒于反应瓶中，通氮气，加入浓盐酸10ml，常温下反应30分钟，备用°在另外一个反应瓶中加入12. 5g的9 a -溴-ll P ， 17 a -二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮，60ml 二甲基甲酰胺，通氮气，降温到1(TC，缓慢加入配置好的铬还原剂，反应30分钟，过滤， 将滤液稀释于水中，过滤，干燥，得到9.5g的lie， 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮。上碘反应21-双碘-lie， 17a-二羟基-4-孕烯-3， 20-二酮；反应瓶中加入甲醇150ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8g， 溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15g，反应瓶中加入10g的，充氮气，控温 于0士5'C，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应l小时后，将反应液稀释于700ml的2%氯化 铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(IV)，本 品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。置换反应110， 17 a ， 21-三羟基-4-孕烯-3， 20-二酮-2卜丙酸酯 反应瓶中加入DMF50ml，丙酸1.2ml，丙酸钾0. 9g，加入碘化物(IV)，室搅拌1小时后升温至35'C再搅拌1小时，之后再升至60士2'C搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯 化钠水中稀释，以40ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲 入乙酯，析出固体，0土2'C静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.8g的氢化
可的松21-丙酸酯.水解反应氢化可的松 反应瓶中加入30ml甲醇和30ml 二氯甲烷，加入10.8g的氢化可的松-21-丙酸酯，通氮 气，降温到0。C，于l小时内滴入20ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5。C，反应2小时， 加入适量醋酸中和至PH-7，减压浓缩，甲醇中重结晶，得到8.8g的氢化可的松，MP: 215-220 °C。
权利要求
1. 化合物(I)在制备甾体化合物中的应用，其特征在于化合物(I)经过9，11位和21位改造之后，得到氢化可的松-21酯化物(V)及其氢化可的松(VI)，该路线如下其中R＝-OCOR1，R1＝11个碳以下的烷基。具体过程如下(一)溴化反应将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(II)；(二)脱溴反应将步骤(一)得到的溴化物(II)加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反应得到中间体脱溴物(III)；(三)上碘反应将步骤(二)得到的脱溴物(III)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(IV)；(四)置换反应将步骤(三)得到的碘化物(IV)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到氢化可的松-21酯化物(V)；(五)水解将步骤(四)得到的氢化可的松-21酯化物(V)加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到氢化可的松(VI)。
2.如权利要求l所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，其特征在于 步骤(一)溴化反应的有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的 一种或多种；溴化试剂优选二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺， N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度优选 -l(TC到30。C;步骤(二)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中 的一种或多种；还原剂可以选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或 锡粉 ，反应温度选自-10°C到80°C;步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反 应的温度选自-10。C到30'C;步骤(四)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧 酸盐结构式为A (0C0R5) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为垸基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5可以选自12个碳以内垸基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-10'C到IO(TC;步骤(五)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-1(TC到4(TC。
3. 如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，优选R=_0C0R1, Rl=5个碳 以下的烷基。
4. 如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，更优选R--0C0R1, R1=CH3。
全文摘要
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及氢化可的松的制备。本发明以17-羟基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过9，11位和21位改造，得到了氢化可的松和氢化可的松-21位酯化物。此项发明包含的工艺流程采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，能够通过一条路线得到多个产品，收率及成本明显优于历史上的氢化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，我们的去炎松系列产品、氢化可的松系列及阿奈可他系列产品可进行并线生产，大大降低了生产成本和工业化条件。其中R＝-OCOR1，R1＝11个碳以下的烷基。
文档编号C07J5/00GK101397323SQ200710061260
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月29日 优先权日2007年9月29日
发明者亮 孙, 陈立营 申请人:天津药业研究院有限公司