专利名称：化合物可的松醋酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种化合物可的松醋酸酯的制备方法。
背景技术：
化合物可的松醋酸酯是肾上腺皮质激素类药，有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒等作用。主要用于治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症，必要时也可利用其药理作用治疗多种疾病，包括1.自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、血管炎、多肌炎、皮肌炎、still病、Graves’眼病、自身免疫性溶血、血小板减少性紫癜、重症肌无力；2.过敏性疾病,如严重支气管哮喘、过敏性休克、血清病、特异反应性皮炎；3.器官移植排异反应，如肾、肝、心。化合物可的松醋酸酯的制备，目前绝大多数生产厂家按《全国原料药工艺汇编》(国家医药管理总局，一九八零年)中可的松醋酸酯工艺生产。该工艺的一部分描述了以化合物4-孕甾烯-16 α，17 0-环氧-11 α -醇-3，20-二酮为原料，经氧化、加成、氢化，上碘、置换得到，(I)0化学反应式如下
权利要求
1.一种化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于以化合物4-孕甾烯-11 a，17 a -醇-3，20- 二酮(I)为原料，用铬酐、硫酸、水混合溶液为氧化试剂，在氧化反应溶剂中对11位进行氧化，再用氧化试剂淬灭剂淬灭，得到化合物4-孕甾烯-17 a -醇-3，11，20-三酮(II);然后对21位进行上碘，将化合物4_孕甾烯-17a-醇-3，11，20-三酮(II)在上碘反应溶剂中与碘反应，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17 a -醇-3，11，20-三酮(III);最后进行置换反应，将化合物4_孕甾烯-21-碘-17a-醇-3，11，20-三酮(III)在置换反应溶剂中与醋酸钾反应，得到化合物4_孕甾烯-21-碘-17 a，21- 二醇-3，11，20-三酮_21_醋酸酯(IV)，即可的松醋酸酯，其工艺路线如下
2.根据权利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于所述氧化反应溶剂是丙酮、冰醋酸、二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于所述氧化试剂淬灭剂是亚硫酸钠、硫代硫酸钠、异丙醇中的一种。
4.根据权利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于所述上碘反应溶剂是一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种。
5.根据权利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于所述置换反应溶剂是丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的一种。
6.根据权利要求I所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤 第一步，将化合物4-孕留烯-11 a，17 a -醇-3，20- 二酮(I )、氧化反应溶剂投入，搅拌降温，滴加氧化试剂，I 3小时滴加完毕；滴毕在反应温度下保温反应I. 5 2小时，保温毕加入氧化试剂淬灭剂，浓缩后加水搅拌水析，出料过滤，干燥，得到化合物4-孕甾烯-17 a -醇-3，11，20-三酮(II)； 第二步，将化合物4-孕留烯-17 a -醇-3，11，20-三酮(II)、上碘反应溶剂、氧化钙、碘活化剂、甲醇投入，降温至0 5 °C，滴加碘，2小时滴加完，保温2小时，过滤，萃取，分层，合并浓缩，至干后备用，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17a-醇-3，11，20_三酮(III)；第三步，将化合物4-孕甾烯-21-碘-17a-醇-3，11，20-三酮(III)加入置换反应溶剂中，投入醋酸钾，升温至50 55°C，保温3小时，冲水，干燥，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17 a，21- 二醇-3，11，20-三酮_21_醋酸酯(IV)，即可的松醋酸酯。
7.根据权利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于所述第一步中氧化试剂的滴加温度控制在-10 20°C。
8.根据权利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于所述第一步的反应温度为-10 20°C。
9.根据权利要求6所述的化合物可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于所述第二步中的碘活化剂为氯化钙。
全文摘要
本发明公开了一种化合物可的松醋酸酯的制备方法，以化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3,20-二酮(I)为原料，用铬酐、硫酸、水混合溶液为氧化试剂，对11位进行氧化，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；然后对21位进行上碘，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；最后进行置换反应，将化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)在置换反应溶剂中与醋酸钾反应，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯(IV)，即可的松醋酸酯。本发明能够避免上溴及氢化反应的危险操作，提高产品的收率，降低工艺成本，使生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产。
文档编号C07J5/00GK102964413SQ20121049681
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月29日 优先权日2012年11月29日
发明者艾荣华, 唐苏杭, 方五飞 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司