专利名称：抗抑郁的2,3－二氢－7H－[1,4]二噁英并[2,3－e]吲哚的吲哚四氢吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗抑郁的2，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚的吲哚四氢吡啶衍生物，其制备方法，其使用方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
重性抑郁症是影响超过人口的5％的严重健康问题，一生中的发病率为15-20％。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面取得了重大成功，成为最主要的处方药。但其仍具有作用开始慢，产生充分的治疗效果通常需要数周这样的缺陷。另外，其只对不到三分之二的病人有效。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)用于处置抑郁症和其它病状是众所周知的。SSRIs通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，从而增加突触空间中5-羟色胺的浓度，并从而增强突触后5-羟色胺受体的活化来工作的。
但是，尽管单剂量的SSRI可以抑制预计将增加突触5-羟色胺的神经元5-羟色胺转运体，但在获得临床改进之前仍需要长期治疗。
有人提出SSRIs增加血清素激活的细胞体附近的5-羟色胺量，并且过量的5-羟色胺激活体-树自身受体5-HT1A受体，引起主前脑区中5-羟色胺释放的减少。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剂诱发的突触5-羟色胺的增量。
5-HT1A拮抗剂限制该负反馈并将改善5-羟色胺再摄取机理的效力。(Petez，V.，等，The Lancet，3491594-1597(1997))。这样的复合治疗预计将加速5-羟色胺再摄取抑制剂的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羟色胺再摄取，又作为5-HT1A受体拮抗剂的改良的化合物。
发明概述根据本发明，提供一组由下式I表示的新化合物 其中R1、R3、R4、R5和R7独立地为氢、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、一或二烷基氨基(其中各烷基含有1-6个碳原子)、2-6个碳原子的烷酰胺基、或1-6个碳原子的烷磺酰胺基；R2为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或三氟甲基；R6为氢或1-6个碳原子的烷基；Z为CR7或N；及其可药用盐。
在本发明的一些优选实施方案中，R1为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基。在本发明的更优选实施方案中，R1为氢或1-6个碳原子的烷基。R1进一步更优选氢。
在本发明的其它实施方案中，R2为氢、三氟甲基、或1-6个碳原子的烷基。在本发明的更优选的实施方案中，R2为氢或低级烷基。
在本发明的一些实施方案中，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基。更优选R3、R4和R5独立地选自卤素、氰基和氢。进一步更优选R3、R4和R5独立地选自卤素和氢。
当Z为CR7时，R7优选为氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基，更优选R7为卤素、氰基或氢。进一步更优选R7为卤素或氢。
R6优选为氢或低级烷基。
最优选的化合物是其中R1为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，R2为氢、三氟甲基或1-6个碳原子的烷基，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰基，R6为氢的化合物。
进一步更优选的本发明的化合物是其中R1为氢，R2为氢或低级烷基、R3、R4和R5独立地选自氢和卤素、Z为CR7，R6为氢，R7为氢或卤素的化合物。
本发明涉及2，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚衍生物的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的混合物。在本申请中，本发明的产物的名称—其中没有指明2，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚衍生物的绝对构型—打算包括单独的R和S对映异构体以及二者的混合物。在本发明的一些优选实施方案中，优选S立体异构体。
当优选一个立体异构体时，在一些实施方案中可以提供实质上不含相应的对映异构体的该立体异构体。这样，实质上不含相应的对映异构体的对映异构体是指这样一种化合物，其通过分离技术分离或离析，或被制备成不含相应的对映异构体。本发明使用的“实质上不含”是指该化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成。在优选的实施方案中，该化合物由至少约90重量％一种优选立体异构体组成。在本发明的其它实施方案中，该化合物由至少约99重量％一种优选立体异构体组成。优选的立体异构体可以通过本领域的技术人员公知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括高效液相色谱法(HPLC)，和手性盐的形成和结晶、或通过本文所述的方法。例如，参见Jacques，等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions268页(E.L.Eliel著，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本文使用的烷基是指脂肪烃链，包括直链和支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指含1-3个碳原子的烷基。
本文使用的烷酰胺基是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氧基是指基团R-C(＝O)-O-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的烷磺酰胺基是指基团R-S(O)2-NH-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指基团R-O-，其中R为1-6个碳原子的烷基。
本文使用的氨甲酰基是指基团-CO-NH2。
本文使用的烷氧羰基是指基团R-O-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原子的烷基。
本文使用的卤素是指氯、溴、氟和碘。
可药用盐是从下列的有机和无机酸衍生的那些盐乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟基乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似的已知容许的酸。
本发明的具体例子包括2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚；2-[(4-(1H-吲引哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚；2-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚；8-乙基-2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，7-e]吲哚；和8-乙基-2-[(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，7-e]吲哚。
因此，本发明的另一方面提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括下面的方法之一
a)将式(II)的化合物 其中R1和R2与本文的定义相同，X为离去基团，如卤素或有机磺酰氧基，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，与式(III)的化合物反应 其中Z、R3、R4、R5和R6与本文的定义相同，得到式(I)的化合物；或(b)将式(I)的碱性化合物转变成其可药用酸加合盐；或(c)将式(I)化合物的异构体混合物拆分，分离出式(I)化合物的一个对映异构体，或其可药用盐。
如果需要，在上述反应中，在反应之前可以将反应性的取代基/位置进行保护，然后脱保护。
式I的2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚的制备方法如下所述。具体地，在合适的碱如氢化钠的存在下用烯丙基溴将适当取代的硝基愈创木酚(1)烷基化，生成(2)，然后通过诸如氢氧化钠的试剂脱甲基化。然后，在碱如氢化钠的存在下用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇将得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(3)烷基化，生成(4)，并在高沸点溶剂如均三甲基苯或二甲苯中加热，进行烯丙基的Claisen重排和二噁烷环的环化。通过在叔胺或吡啶的存在下与对甲苯磺酰氯反应，将所得到的伯醇(5)转变成甲苯磺酸酯(6)，或者通过与跟三苯膦结合的四溴化碳或四氯化碳反应，转变成卤化物。然后，通过在低温下用臭氧处理，将烯丙基侧链切割，生成醛(7)，然后用叔碱如二异丙基乙胺或三乙胺处理，或用催化量的四氧化锇和高碘酸钠处理。在氧化铂上用氢将硝基还原，直接生成吲哚(8)，其中R2为氢。或者，可以在氟化铯的存在下用适当的烷基格利雅试剂或三氟甲基三甲基硅烷处理醛，然后用合适的氧化剂如氯铬酸吡啶(PCC)或Swern试剂氧化，生成酮，并在氧化铂上用氢还原，得到吲哚，其中R2为烷基或三氟甲基。在某些高沸点溶剂如二甲基亚砜中用适当取代的吲哚四氢吡啶置换甲苯磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。
路线I R2为卤素如氯或溴的本发明的化合物通过路线II从如上制备的硝基醛(7)制备。通过合适的氧化剂如Jones试剂(CrO3，H2SO4，在丙酮中)将醛氧化成苯乙酸(10)，然后通过在诸如Pd/C这样的催化剂的存在下用氢处理将硝基还原成胺(11)。通过用酸处理环化成吲哚酮(oxindole)，并通过在溶剂如二氯甲烷中用适当的四卤化碳和三苯膦处理将吲哚酮转变成卤吲哚如溴或氯吲哚。在某些高沸点溶剂如二甲基亚砜中用适当取代的吲哚四氢吡啶置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。
路线II 或者，可以通过路线III的方法，从衍生自Claisen重排的7-硝基-8-烯丙基苯并二噁烷制备本发明的化合物。如上所述将醇转变成甲苯磺酸酯或卤化物(6)，并通过在回流的二氯化碳或苯中用二乙腈氯化钯(II)处理，将双键异构化。用臭氧或四氧化锇/高碘酸盐切割烯烃，得到邻硝基苯甲醛(12)，在合适碱催化剂的存在下(12)与适当的硝基烷缩合，生成相应的o，β-二硝基苯乙烯(13)。在Pd/C上用氢还原两个硝基，并伴随环化，生成吲哚(8)。用适当取代的吲哚四氢吡啶置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。
路线III 或者，上述的缩合中使用的邻硝基苯甲醛可以如路线IV所示制备。用上述的甲苯磺酸缩水甘油酯(15)处理适当的一烷基化的儿茶酚(14)，并在回流的均三甲基苯中重排。通过在乙醇中用碳酸氢钠处理而环化成苯并二噁烷甲醇(16)，并如上所述将醇转变成甲苯磺酸酯或卤化物(17)。通过在回流的二氯甲烷中用催化量的二乙腈氯化钯(II)处理将双键重排后，如上所述用臭氧或四氧化锇和高碘酸钠切割，并将所得的醛(18)用硝酸与氯化锡(IV)的组合进行区域选择性硝化，生成(12)。
路线IV R2为甲基的本发明的化合物可以最常规地通过路线V的方法，从如上所述的7-硝基-8-烯丙基苯并二噁烷(6)制备。
路线V 在回流的乙酸乙酯中用氯化锡(IV)二水合物还原硝基，生成(19)，并通过室温下在四氢呋喃中用催化量的二乙腈(II)氯化物、氯化锂和1，4-苯醌处理数天，环化为2-甲基吲哚(8a)。如上述用适当取代的吲哚四氢吡啶置换甲苯磺酸酯，得到本发明的标题化合物。
适用于上述化学过程的愈创木酚、儿茶酚和吲哚四氢吡啶均为已知化合物，或可以通过本领域的技术人员制备。本发明的化合物可以通过常规方法拆分成对映异构体，或优选，通过用(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或甲苯磺酸缩水甘油酯(对于S苯并二噁烷甲胺)或(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或甲苯磺酸缩水甘油酯(对于R对映异构体)代替上述方法中的表卤代醇或外消旋甲苯磺酸缩水甘油酯，直接制备单独的对映异构体。
与Cheetham等(Neuropharmacol.32737，1993)使用的类似的方案用来确定本发明的化合物对于5-羟色胺转运体的亲合力。使用TomTech过滤装置从游离3H-帕罗西汀中分离结合的3H-帕罗西汀，使用Wallac 1205 Beta Plate计数器定量结合物的放射活性，由此测定化合物从雄性大鼠前脑皮层膜排代3H-帕罗西汀的能力。这样测定的标准临床抗抑郁剂的Ki’s对于氟西汀为1.96nM，对于丙咪嗪为14.2nm，对于zimelidine为67.6nM。在大鼠前脑皮层中结合的3H-帕罗西汀与3H-5-羟色胺摄取抑制之间发现了强相关性。
通过根据对Hall等人在J.Neurochem.44，1685(1985)提出的利用用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞的方法的改进，试验本发明要求的化合物的从5-HT1A5-羟色胺受体中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基四氢化萘)的能力，确定了对于5-羟色胺5-HT1A受体的高亲合力。本发明的化合物的5-HT1A亲合力在下面以Ki’s列出。
通过使用与Lazareno和Birdsall使用的类似的35S-GTPγS结合分析(Br.J.Pharmacol.1091120，1993)，其中测定了试验化合物的影响35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力，确定了5-HT1A受体上的拮抗剂亲合力。激动剂促进结合的增加，而拮抗剂对于标准激动剂8-OHDPAT的效果不仅没有产生增加，相反却将该效果逆转。试验化合物的最大抑制效果以Imax表示，其效力用IC50定义。
前面三段中描述的三个标准实验测试方法的结果如下所示5-HT转运体亲合力5-HT1A受体亲合力 5-HT1A功能化合物KI(nM)KI(nM)IC50(nM)(Imax)实施例13.44 0.45 16.0(100)实施例20.77 1.55 23.0(52)实施例31.23 2.45 11.3(100)实施例410.00 4.56 73.0(78)实施例510.00 26.34 265.5(98)与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林一样，本发明的化合物具有潜在阻断脑神经递质5-羟色胺的再摄取的能力。因此它们可用于治疗抑郁和其它一般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁剂进行处置的疾病。另外，本发明的化合物对脑5-HT1A5-羟色胺受体具有强的亲合力并在该受体上具有拮抗剂活性。近来利用药物混合物(例如，氟西汀和吲哚洛尔)的临床试验在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗性的处置中显示抗抑郁效力更迅速开始(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome等，1997)。因此，本发明的化合物对于治疗抑郁症引起非常的关注并对此非常有用。
因此，本发明的化合物是兼作5-羟色胺再摄取抑制剂/5-HT1A拮抗剂，可用于治疗与5-羟色胺的再摄取有关或受其影响或受5-羟色胺1A受体影响的病状，如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿童抑郁症和精神抑郁症)、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症(也称为经前综合症)、注意力缺陷症(伴有或不伴有多动)、强迫症(包括拔毛发癖)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍如神经性食欲缺乏、易饿症、血管舒缩脸红(vasomotor flushing)、可卡因和酒精成瘾、性机能障碍(包括早泄)、和相关的病症。
因此，本发明提供治疗、预防、抑制或缓解哺乳动物、优选人的上述各疾病的方法，该方法包括为需要其的哺乳动物提供药用有效量的本发明化合物。
另外，用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或病状，含有至少一种式I化合物、其混合物或其可药用盐、及可药用载体的药物组合物也包括在本发明范围内。这样的组合物是根据容许的制药方法制备的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方法。可药用载体为可与制剂中的其它成分相容，并且为生物学上可接受的那些。
本发明的化合物可以单独、或与常规的药用载体一起口服或肠胃外给用。可用的固体载体可以包括也可以用作增香剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封剂的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，与细碎的有效成分混合。在片剂中，有效成分与适当比例的具有所需压缩性能的载体混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有多达99％有效成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的有效成分可以溶解或悬浮在可药用液体载体如水、有机溶剂、二者的混合物或可药用油脂中。液体载体可以含有其它合适的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的口服和肠胃外给用液体载体的例子包括水(特别地含有上述的添加剂，如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇如二醇)及其衍生物、和油类(例如，分级的可可油和花生油)。对于肠胃外给药来说，载体也可以是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用在肠胃外给药用的无菌液状组合物中。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射来应用。无菌溶液也可以静脉内给用。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、或栓剂。通过这样的形式，组合物可以再分成含有适当量有效成分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物，例如，小包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是包装形式的适量的任何这种组合物。
为病人提供的量随给用的种类、给用目的如预防或治疗、和病人状态、给用方式等而变化。治疗应用时，为已经患有疾病的病人提供足以治疗或至少部分改善疾病的症状及其并发症的量的本发明的化合物。适合实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗具体病例的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括具体病状和病人的体形大小、年龄和应答方式。一般，起始剂量为日剂量约5mg/天，逐渐增至约150mg/天，以在病人体内提供需要的剂量水平。
本文所用的“提供”是指直接给用本发明的化合物或组合物，或给用在体内形成等价量的有效化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
本发明包括式I化合物的前药。本文使用的“前药”是指通过代谢机理(例如，通过水解)在体内可以转变成式I化合物的化合物。各种形式的前药在本领域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”，第五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285及以下各项(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的实施例说明本发明的有代表性的化合物的制备。
中间体13-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯将97.5克(0.51摩尔)5-硝基愈创木酚钠盐溶于1升N，N-二甲基甲酰胺中，并加入1.5当量的烯丙基溴。将反应混合物加热到65℃保持2小时，这段时间后，将大部分深色物排出，薄层色谱(TLC)(1∶1二氯甲烷/己烷)指示起始物消失。真空浓缩溶剂并水洗残余物。通过过滤分离产物并真空干燥。得到112克浅黄色固体。用甲醇重结晶样品，m.p.为93-94℃。
中间体22-烯丙氧基-4-硝基苯酚在1升二甲基亚砜中加入750mL 2N氢氧化钠水溶液并将混合物加热到65℃。将上面制备的浅黄色固体3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯在30分钟内分批加入，然后将温度升到95℃并保持3小时，该段时间后，起始物已被耗尽。将混合物冷却并倾倒入1L冰和1L 2N HCl的混合物中。过滤分离出73克所需的粗的但是均匀的产物(TLC 1∶1二氯甲烷/己烷确定)，为浅褐色固体。该物质随后溶于1∶1的己烷/二氯甲烷中，并滤过硅胶，得到68克浅黄色固体，当用乙酸乙酯/己烷重结晶时，得到其m.p.61-62℃。用2L乙酸乙酯萃取上面的最初结晶而来的含水母液。用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到深色油。以1∶1二氯甲烷/己烷作为洗脱液进行硅胶柱层析处理得到另外12克标题化合物，为黄色固体。用2％甲醇/氯仿洗脱，得到12克深色油，其在真空中缓慢结晶。这证明是Claisen产物3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。
中间体32-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷将20克(0.50摩尔)60％的NaH/矿物油放置在2升烧瓶中，并用500mL己烷洗涤。加入1L N，N-二甲基甲酰胺，然后加入77克(0.40摩尔)前一步骤中制备的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚。苯酚的加入在氩气下分批进行。室温下在氩气氛中搅拌混合物30分钟后，加入1 08克(0.48摩尔)(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯，并将混合物在70-75℃在氮气中加热过液。冷却后，真空除去溶剂并用1升二氯甲烷代替。用2NHCl(水溶液)、饱和碳酸氢钠和饱和盐水各500mL洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤混合物，真空浓缩成油状物，以1∶1己烷/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶柱层析处理。得到43克混有微量的两种起始物的产物，然后得到21克纯净产物为浅黄色固体。用1.2L 10％乙酸乙酯/己烷重结晶不纯的物质，得到34克纯净的(在使用1∶1己烷/二氯甲烷的硅胶TLC上为均相的)(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(m.p.64℃)。
元素分析C12H13NO5计算值C，57.37；H，5.21；N，5.58测量值C，57.50；H，5.21；N，5.43中间体4(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2基)甲醇将如上制备的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(20克，80毫摩尔)在均三甲基苯中在氮气氛中155℃加热24小时。过滤生成的黑色固体，得到1.5克强极性物质。真空蒸发溶剂，然后通过以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到10克回收的起始物和7.5克所需的重排产物(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基)甲醇，它在真空中静置时缓慢结晶(m.p.67℃)。基于回收的起始物的产率为75％。
元素分析C12H13NO5计算值C，57.37；H，5.21；N，5.58测量值C，57.26；H，5.20；N，5.35中间体5甲苯-4-磺酸 8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯将9.55克(38.0毫摩尔)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基)甲醇溶于465mL吡啶中，加入29.0克(152毫摩尔)对甲苯磺酰氯，并在氮气中将混合物在室温搅拌过夜。然后加入水淬熄过量的甲苯磺酰氯，真空除去溶剂并用二氯甲烷代替。用2N HCl(水溶液)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤该溶液，并用硫酸镁。过滤、真空蒸发、及用1∶1己烷/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到12.6克(92％)甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯，它在静置时缓慢结晶成为褐色固体(m.p.60-62℃)。
元素分析C19H19NO7S计算值C，56.29；H，4.72；N，3.45测量值C，56.13；H，4.58；N，3.44中间体6[8-烯丙基-7-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯将(2R)-甲苯-4-磺酸8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)噁英-2-基甲基酯(5.3克，13毫摩尔)和氯化锡(II)二水合物(14.7克，65毫摩尔)在500mL乙酸乙酯中合并，并在氮气中将混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，并加入300mL饱和碳酸氢钠水溶液淬熄反应。将二相混合物滤过硅藻土(celite)，分离相，并用200mL乙酸乙酯反萃取水相。合并有机相，用水和饱和盐水各250mL洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。以二氯甲烷为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到2.2克标题化合物的(R)-对映异构体，为橙色油。1H-NMR(CDCl3)双峰7.8δ(2H)；双峰7.35δ(2H)；双峰6.6δ(2H)；双峰6.25δ(1H)；多重峰5.8δ(1H)；单峰5.05δ(1H)；双峰5.0δ(1H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；双双峰4.0δ(1H)；双峰3.25δ(2H)；单峰2.45δ(3H)。
中间体7[8-甲基-2，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯将二乙腈(II)氯化物(0.153克，0.60毫摩尔)、1，4-苯醌(0.64克，6.0毫摩尔)和氯化锂(2.5克，60毫摩尔)在85mL四氢呋喃中合并，并在氩气氛中将混合物搅拌5分钟。加入(2R)-[8-烯丙基-7-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(2.2克，5.9毫摩尔)在25mL四氢呋喃中形成的溶液，并在室温下将混合物搅拌48小时。然后用300mL乙酸乙酯稀释混合物，并用1N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各200mL洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到1.1克标题化合物的(R)-对映异构体，为灰色泡沫。1H-NMR(CDCl3)双峰7.8δ(2H)；宽单峰7.75δ(1H)；双峰7.3δ(2H)；双峰6.75δ(1H)；双峰6.63δ(1H)；单峰6.1δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；双双峰4.07δ(1H)；单峰2.43δ(3H)；单峰2.40δ(3H)。
实施例12-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚将0.55克(1.5毫摩尔)[(2R)-8-甲基-2，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯和0.50克(2.5毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在6.0mL DMSO中形成的溶液在65-7℃加热4小时。用300mL乙酸乙酸稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各200mL洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。以1％甲醇/氯仿为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到0.21克标题化合物的(S)-对映异构体，为黄色固体，m.p.212-215℃。
元素分析C25H25N3O2·0.50H2O计算值C，73.51；H，6.42；N，10.29测量值C，73.64；H，6.31；N，10.28中间体8甲基4-甲基苯磺酸酯将4.2克(10毫摩尔)甲苯-4-磺酸(2R)-8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯在400mL二氯甲烷中形成的溶液在干冰/异丙醇浴中冷却，并用臭氧饱和。然后用氧吹扫并加入2.6克(20毫摩尔)二异丙基乙胺。让混合物冷却至室温并在氮气中搅拌24小时。然后用2N HCl(水溶液)、水和饱和盐水各300mL洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到3.8克标题化合物的(R)-对映异构体，为1/4水合的白色固体，m.p.116-120℃。
元素分析C18H17NO8S·0.25H2O计算值C，52.49；H，4.28；N，3.40测量值C，52.33；H，3.92；N，3.36中间体92，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯在Parr加氢设备中用45psi氢气处理3.75克(9.2毫摩尔)[(2R)-7-硝基-8-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯、3.0克氧化铂和50mL乙酸乙酯的混合物6小时。然后将混合物滤过硅藻土(celite)并真空浓缩。对残余物的硅胶柱层析处理条件是先用10％己烷/二氯甲烷，然后用1％甲醇/二氯甲烷，最后用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.50克标题化合物的(R)-对映异构体，为1/4水合的白色固体，m.p.145℃。
元素分析C18H17NO5S·0.25H2O计算值C，59.41；H，4.85；N，3.85测量值C，59.41；H，4.57；N，3.72实施例22-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚将0.65克(1.8毫摩尔)(2R)-2，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和0.71克(3.6毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在30mL DMSO中形成的溶液在65℃加热4小时。用300mL乙酸乙酸稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各200mL洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。以2-4％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理。将产物级分合并并真空浓缩，并用二氯甲烷/己烷(1∶1)将残余物弄碎，得到0.39克标题化合物的(S)-对映异构体，为黄色固体，m.p.126℃，它保留了1当量的DMSO。
元素分析C24H23N3O2·0.25H2O·C2H6OS计算值C，66.71；H，6.35；N，8.98测量值C，66.85；H，6.18；N，8.77实施例32-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚将0.30克(0.84毫摩尔)(2R)-2，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和0.40克(1.8毫摩尔)5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在30mL DMSO中形成的溶液在65℃加热4小时。用300mL乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各200mL洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用0-1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理。将产物级分合并并真空浓缩，用乙醚/己烷(1∶1)将残余物弄碎，得到0.10克标题化合物的(S)-对映异构体，为黄色固体，m.p.112℃，带有1/4摩尔乙醚。
元素分析C24H22FN3O2·0.25C4H10O计算值C，71.16；H，5.85；N，9.96
测量值C，71.10；H，5.42；N，9.77中间体10{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯在10.0克(24.0毫摩尔)(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯的700mL苯溶液中，加入1.03克二(乙腈)二氯化钯(II)，并将混合物在氮气中回流48小时。然后过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液，得到褐色油。以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到7.2克标题化合物，为E和Z异构体的混合物。通过蒸发含有纯的E异构体的级分得到样品{(2R)-7-硝基-8[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯，为黄色固体(m.p.105-106℃)。
元素分析C19H19NO7S计算值C，56.29；H，4.72；N，3.45测量值C，56.12；H，4.64；N，3.39中间体11(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯将{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(10.5克，25.9毫摩尔)溶于400mL二氯甲烷中，并在-78℃用过量臭氧处理混合物。然后在30分钟内滴加二异丙基乙胺(11.5mL，66.0毫摩尔)，并让混合物冷却到室温，在氮气氛中搅拌过夜。然后用600mL二氯甲烷稀释混合物，用2N HCl(水溶液)各100mL洗涤三次、用饱和碳酸氢钠水溶液各200mL洗涤二次，并用200mL饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥溶液，过滤并真空浓缩，得到粗产褐色油，以10％己烷/二氯甲烷为洗脱剂对其进行硅胶柱层析处理，得到7.52克标题化合物的(R)-对映异构体，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)双峰7.8δ(2H)；双峰7.62δ(1H)；双峰7.4δ(2H)；双峰7.0δ(1H)；多重峰4.4-4.6δ(2H)；多重峰4.2δ(3H)；单峰2.4δ(3H)。
中间体12甲苯-4-磺酸7-硝基-8-(2-硝基-1-丁烯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基酯在1.0克(2.45毫摩尔)(2R)-(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的15mL乙酸溶液中，加入0.87mL(9.8毫摩尔)硝基丙烷和0.38克(4.9毫摩尔)乙酸铵，并将混合物在氮气中在80℃加热6小时。冷却混合物后，真空除去溶剂，并用200mL乙酸乙酯代替。用200mL水洗涤该溶液，并用另外的200mL乙酸乙酯反萃取水相洗液。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各200mL洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油性黄色固体。1∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂的硅胶柱层析处理得到0.70克标题化合物的(R)-对映异构体，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)双峰7.8δ(2H)；双峰7.75δ(1H)；双峰7.4δ(2H)；双峰7.03δ(1H)；单峰5.3δ(1H)；多重峰4.45δ(1H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.21δ(3H)；单峰2.45δ(3H)；四重峰2.4δ(2H)；三重峰1.0δ(3H)。
中间体13[8-乙基-2，3-二氢-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯将0.70克(1.5毫摩尔)甲苯-4-磺酸(2R)-7-硝基-8-(2-硝基-1-丁烯基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基酯溶于100mL乙酸乙酯中，并加入0.10克氧化铂。在Parr加氢装置中用45psi氢气处理混合物5小时。然后将混合物滤过硅藻土并真空浓缩。以1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理，得到0.52克标题化合物的(R)-对映异构体，为黄色油。1H-NMR(CDCl3)双峰7.8δ(2H)；双峰7.3δ(2H)；双峰6.76δ(1H)；双峰6.64δ(1H)；单峰6.16δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.3δ(3H)；四重峰4.1δ(1H)；四重峰2.75δ(2H)；单峰2.5δ(3H)；三重峰1.3δ(3H)。
实施例48-乙基-2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚将0.52克(1.3毫摩尔)[(2R)-8-乙基-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英开[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯和0.80克(4.1毫摩尔)3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在20mL DMSO中形成的溶液在65℃加热3小时。用300mL乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各200mL洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用0-2％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理。将产物各级分合并，真空浓缩，用乙醚/己烷(1∶1)弄碎残余物，得到0.11克标题化合物的(S)-对映异构体，为黄色固体一水合物，m.p.175-177℃。
元素分析C26H27N3O2·H2O计算值C，72.37；H，6.77；N，9.74测量值C，72.67；H，6.63；N，9.62实施例58-乙基-2-[(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚将0.41克(0.1.1毫摩尔)[(2R)-8-乙基-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯和0.71克(3.3毫摩尔)5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚在25mL DMSO中形成的溶液在75-80℃加热4小时。用300mL乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水各200mL洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用0-2％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂对残余物进行硅胶柱层析处理。将产物各级分合并，真空浓缩，用乙醚/己烷(1∶1)弄碎残余物，得到0.090克标题化合物的(S)-对映异构体，为黄色固体一水合物，m.p.81-82℃。
元素分析C26H26FN3O2·H2O计算值C，69.47；H，6.28；N，9.35测量值C，69.72；H，6.30；N，9.2权利要求
1.式I的化合物 其中R1、R3、R4、R5和R7独立地为氢、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、一或二烷基氨基，其中各烷基含有1-6个碳原子、2-6个碳原子的烷酰胺基、或1-6个碳原子的烷磺酰胺基；R2为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或三氟甲基；R6为氢或1-6个碳原子的烷基；Z为CR7或N；或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为氢、三氟甲基、或1-6个碳原子的烷基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为氢或低级烷基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、和1-6个碳原子的烷氧基。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R6为氢。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中Z为CR7，并且R7为氢、卤素或氰基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、和1-6个碳原子的烷氧基。
10.权利要求1的化合物，其中R1为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；R2为氢、三氟甲基或1-6个碳原子的烷基，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰基，R6为氢，Z为CR7，以及R7为氢、卤素或氰基。
11.权利要求1的化合物，其中R1为氢、R2为氢或低级烷基、R3、R4和R5独立地选自氢或卤素，R6为氢，Z为CR7，并且R7为氢或卤素。
12.权利要求1的化合物，其为2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚或其可药用盐。
13.权利要求1的化合物，其为2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚或其可药用盐。
14.权利要求1的化合物，其为2-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚或其可药用盐。
15.权利要求1的化合物，其为8-乙基-2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，7-e]吲哚或其可药用盐。
16.权利要求1的化合物，其为8-乙基-2-[(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氢-7H-[1，4]-二噁英并[2，7-e]吲哚或其可药用盐。
17.一种处置患有选自下面的疾病状态的患者的方法抑郁症、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症、注意力缺陷症、强迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍、血管舒缩脸红、可卡因和酒精成瘾及性机能障碍，所述的方法包括向患有所述疾病状态的患者提供治疗有效量的权利要求1-16任一项所要求的式I化合物或其可药用盐。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的疾病状态选自强迫症、恐慌症、一般性焦虑症、或社交焦虑症。
19.根据权利要求18的方法，其中患者为人。
20.一种药物组合物，含有权利要求1-16任一项所要求的式I化合物或其可药用盐，和可药用载体。
21.权利要求1的化合物的制备方法，包括下列方法之一a)将式(II)的化合物 其中R1和R2与权利要求1的定义相同，X为离去基团，如卤素或有机磺酰氧基，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，与式(III)的化合物反应 其中Z、R3、R4、R5和R6与权利要求1的定义相同，得到式(I)的化合物；或(b)将式(I)的碱性化合物转变成其可药用酸加合盐；或(c)将式(I)化合物的异构混合物拆分，分离出式(I)化合物的一个对映异构体，或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供用于治疗中枢神经系统疾病，包括抑郁症、强迫症、恐慌症、一般性焦虑症、性机能障碍、摄食障碍和乙醇或可卡因滥用造成的成瘾性障碍的式(I)化合物。
文档编号C07D519/00GK1503800SQ02808622
公开日2004年6月9日 申请日期2002年4月25日 优先权日2001年4月26日
发明者加里·保罗·斯塔克, 梅甘·德兰, 比龙·埃布尔·布拉沃, 加里 保罗 斯塔克, 埃布尔 布拉沃, 德兰 申请人:惠氏公司