二氢-吡啶并噁嗪衍生物的固体形式的制作方法
【专利说明】二氢-吡啶并噁嗪衍生物的固体形式 发明领域
[0001] 本发明涉及二氢-吡啶并噁嗪衍生物的新的固体形式，其制备方法及其在药物组 合物中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 国际专利申请PCT/IB2012/057554(以W02013/093849公布）公开了适用于治疗 由PI3K酶活性介导的障碍或疾病的二氢-苯并-噁嗪和二氢-吡啶并-噁嗪衍生物。PCT/ IB2012/057554 公开了（1，1-二氧代-六氢-1 噻喃-4-基）-{(S)-3-[l-(6-甲氧 基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯 烷-1-基}_甲酮，以及该化合物的制备方法。
[0004] 这些化合物单独或者与一种或多种其它药理学活性化合物组合用于治疗PI3K相 关疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、气道疾病（例如哮喘和 C0PD)、移植排斥、癌症（例如造血源（hematopoietic origin)的癌症或实体瘤）。
[0005] 这些化合物还单独或者与一种或多种其它药理学活性化合物组合用于治疗病 症、疾病或障碍，例如自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、气道疾病（例如哮喘或 C0PD)、移植排斥；异常或不期望的抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴样器官发生， 包括风湿性关节炎、寻常天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化、 重症肌无力、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、ANCA-相关的血管炎症、冷球蛋白血 症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻瘆、变态反应（特应性皮炎、接触性皮 炎、过敏性鼻炎）、肺出血肾炎综合征、AMR(抗体介导的移植排斥）、B细胞介导的超急性、急 性和慢性移植排斥和造血源癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性髓性白血病； 慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓样白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增 多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；以及瓦尔登斯特伦病；更适当地选自 风湿性关节炎（RA)、寻常天疱疮（PV)、特发性血小板减少性紫癜（ITP)，血栓性血小板减少 性紫癜（TTP)，自身免疫性溶血性贫血（AIHA)、获得性血友病A型（AHA)、系统性红斑狼疮 (SLE)、多发性硬化症（MS)、重症肌无力（MG)、舍格伦综合征（SS)，ANCA相关的血管炎、冷 球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻瘆（CAU)、变态反应（特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻 炎）、肺出血肾炎综合征、移植排斥和造血源癌症，以及与疾病或感染（例如严重的脑型疟 疾、锥虫病、利什曼病、弓形体病和神经系统囊虫病）相关的免疫病理学。
[0006]发明简述
[0007] 本发明涉及（1，1-二氧代-六氢-1人噻喃-4-基）-{(S)-3-[l_(6-甲氧 基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯 烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式；包含该晶型的药物组合物及组合产品。本发明还涉及使 用该晶型的方法，包括用于治疗由PI3K酶的活性（优选PI3KS亚型的活性）所介导疾病 的其药物组合物和组合产品。
[0008] 众所周知，特定药物中活性药物成分（API)的结晶形式通常是药物易于制备、吸 湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、在胃肠液中的溶出率以及体内生物利用度的 重要决定因素。当相同组成的物质以不同的晶格排列结晶时晶体形式出现，导致具体晶型 具有特定的不同的热力学性质和稳定性。晶体形式还包括相同化合物的不同水合物或溶剂 合物。为了确定优选的晶型，对所述晶型的许多性质进行比较，并依据许多物理性质变量选 择优选的晶型。完全有可能在一些情况下某些方面例如易于制备、稳定性等是优选的某种 晶型被认为是关键性的。在其它情况下，可能优选不同的晶型以获得更大的溶出率和/或 优良的生物利用度。还不可能预计具体化合物是否会形成多晶型物，是否任何此类多晶型 物都适用于在治疗性组合物中的商业用途，或者哪种多晶型物将表现出这些期望的特性。
[0009] 附图简述
[0010]图1是实施例F1 (结晶无水形式）的X-射线粉末衍射图谱。
[0011] 图2是实施例F1 (结晶无水形式）的差示扫描量热分析图。
[0012] 发明详述
[0013] 在一项实施方案中，本发明涉及（1，1-二氧代-六氢-1 x *6*-噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水晶体形式。
[0014] 在另一项实施方案中，（1，1-二氧代-六氢-1 噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水晶体形式是通过X-射线粉末衍射图 谱来表征，包括以下以2 0角+/-0. 2度给出的峰：9. 1、10. 2、11. 9、13. 0、17. 1、17. 7、18. 7、 20. 3、20. 8、26. 0、26. 7、23. 2、24. 1、24. 8、29. 3、27. 4 和 21. 4。
[0015] 在另一项实施方案中，（1，1-二氧代-六氢-1 噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式具有与图1中所示X-射线 粉末衍射图谱基本上相同的X-射线粉末衍射图谱。
[0016] 在另一项实施方案中，（1，1-二氧代-六氢-1 噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式具有与图2中所示基本上 相同的差示扫描量热分析图。
[0017] 除非另外指明，否则术语"本发明的晶型"是指（1，1-二氧代-六氢-1 A *6*_噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式。
[0018] 除非另外指明，在上下文中所用的一般术语优选地在本公开物内容中具有以下含 义：
[0019] 通过以下描述可以更加充分地理解本发明，包括以下术语的词汇表和最后的实施 例。如本文所用的，术语"包含"、"包括"和"含有"以其开放、非限定形式使用。
[0020] 如本文所用的术语"可药用载体"包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面 活性剂、抗氧化剂、防腐剂（例如抗细菌剂、抗真菌剂）、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药 物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，正如本领域 技术人员已知的那样（参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company, 1990，第1289-1329页）。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况 外，涵盖了其在治疗组合物或药物组合物中的用途。
[0021] 术语本发明化合物的"治疗有效量"指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低 或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的 本发明化合物的量。在一项非限制性的实施方案中，术语"治疗有效量"指如下定义的本发 明化合物的量：当施用于个体时，可有效地：（1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病 症、障碍或疾病，所述的病症、障碍或疾病（i)受PI3K所介导或（ii)与PI3K活性相关或 (iii)以PI3K活性（正常或异常）为特征；或者（2)降低或抑制PI3K的活性；或者（3)降 低或抑制PI3K的表达。在另一项非限制性的实施方案中，术语"治疗有效量"指如下定义 的本发明化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部 分地降低或抑制PI3K的活性；或者至少部分地降低或抑制PI3K的表达。如以上PI3K的实 施方案中所阐述的术语"治疗有效量"的含义还以相同的方式应用于任意其它相关的蛋白 质/肽/酶。
[0022] 如本文所用的术语"个体"指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类 动物（例如人，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实 施方案中，个体是灵长类动物。在另一项实施方案中，个体是人。
[0023] 如本文所用的术语"抑制"指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或 者生物活性或过程的基线活性显著下降。
[0024] 在一项实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的"治疗"涉及改善疾病或 障碍（g卩，减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展）。在另一项实施方案 中，"治疗"指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方 案中，"治疗"指调节身体方面（例如稳定可辨别的症状）或生理方面（例如稳定身体参 数）或此两个方面的疾病或障碍。在另一项实施方案中，"治疗"指阻止或延缓疾病或障碍 的发作或发展或进展。
[0025] 如本文所用，如果个体在生物学上、医学上或生活质量上将得益于该治疗，则该个 体"需要"该治疗。
[0026] 如本文所用的那样，本发明的上下文，尤其是权利要求的上下文中所用的术语"一 个"、"一种"和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
[0027] 本文所述的所有方法可以以任意适宜的次序进行，本文另有指示或上下文清楚地 矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言，如"例如"的使用仅仅是为了更好地 解释本发明，并且不对别处所要求的本发明的范围施加限制。
[0028] 在另一方面，本发明提供了包含本发明的晶型和可药用载体的药物组合物。药物 组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此 外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式（包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗 粒剂、粉末或栓剂）或者液体形式（包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂）。药物组合物可 以接受常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐 剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0029] 通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
[0030] a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、鹿糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
[0031] b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂 还有
[0032]c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠 和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
[0033]d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
[0034]e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0035] 可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
[0036] 适于口服施用的组合物包括有效量的本发明的晶型，其以如下形式：片剂、锭剂、 水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口 服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可 以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口 的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例 如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉 米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸 或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并 由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂 酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸 钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、 液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。
[0037] -些可注射的组合物是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬 剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、 溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的 物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约〇.1-75%或含有约 1-50%的活性成分。
[0038] 适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的晶型和载体。适于透皮递送的载体 包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的 形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障（历经延长的时 间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤）和确保该装置在皮肤上的手段。
[0039] 适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳 膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适 于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌症、例如预防性地用于防晒霜、乳剂、洗液、喷雾等。因此， 它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容化妆制剂。这类制剂可以含有增溶 剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂