Etp衍生物的制作方法
【专利说明】ETP衍生物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年10月22日提交的美国临时申请No. 61/716, 803和2013年3 月15日提交的美国临时申请No. 61/799, 160的优先权。
[0003] 关于在联邦资助的研宄和开发下完成的发明的权利的声明
[0004] 本发明是在NIH美国国立综合医学研宄所授予的许可2R01-GM030859和 5F32GM090473下在政府支持下进行的。政府对本发明具有一定的权利。
[0005] 发明背景
[0006] ETP天然产物代表令人感兴趣的一类（通常）真菌次生代谢物，所述代谢物具有从 抗菌至抗病毒特性至抗疟特性的各种各样的生物活性。然而，高水平的毒性迄今为止阻碍 了已知ETP结构的任何临床研宄。迄今为止尚未报道ETP及其类似物的详细SAR研宄。此 外，先前尚未报道用于ETP结构的官能团的引入和详细描述，从而阻碍关键特性如水溶性、 膜渗透性或在生物系统中的代谢稳定性的修饰。因此，用于合成药用目的所用的ETP类似 物的合成途径是至关重要的并且具有显著价值。本文提供对本领域中的这些和其它问题的 解决方案。
[0007] 发明概述
[0008] 本文尤其提供ETP化合物的合成类似物。所述类似物可用于治疗癌症并且可有效 地与其它癌症治疗化合物协同组合。还提供合成方法和用途。
[0009] 在第一方面是具有下式的化合物：
【主权项】
1. 一种化合物，其具有下式： 其中，
P是2、3或4 ; R1 是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-(Br3、-CI 3、-CN、-CH0、-0R33A、-NR34AR35A、-C00R 33A、-C0NR34 AR35A、-NO2、-SR36A、-SOnlR 3' -SOnlOR3' -SOnlNR34AR35A、-NHNR34AR 35A、-〇NR34AR35A、-NHC (O) NHNR34AR35A、 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基； R2是氢、卤素、-N3、-CF3、-CCl3、-CEr 3、-CI3、-CN、-CH0、-0R33B、-NR34BR 35B、-C00R33B、-C0NR34 bR35b、-NO2、-SR36b、-SOn2R 34b、-SOh2OR34b、-S0n2NR34BR 35B、-NHNR34bR35b、-ONR34bR 35b、-NHC (0) NHNR34bR35b、 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基； R3是氢、卤素 、-N 3、-CF3、-CC13、-CBr3、-CI 3、-CN、-CH0、-0R33C、-NR34CR35C、-C00R 33C、-CONR34 CR35C、-NO2、-SR36C、-S0n3R 34c、-S0n30R34c、-S0n3NR34cR 35C、-NHNR34CR35C、-0NR34CR 35C、-NHC (0) NHNR34CR35C、 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基； R4是氢、卤素 、-N 3、-CF3、-CC13、-(Br3、-C1 3、-CN、-CHO、-OR3311、-NR34R35d、-COOR 33d、-CONR34d R35d、-NO2、-SR3611、-SOn4R 3411、-SOn4OR3411、-S0n4NR 34DR35D、-NHNR34dR35d、-ONR 34dR35d、-NHC (0) NHNR34dR35d、 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基； R5是氢、卤素 、-N 3、_CF3、-CC13、-CBr3、-CI 3、-CN、-CH0、-0R33E、-NR34ER35E、-C00R 33E、-CONR34 ER35E、-NO2、-SR36E、-S0n5R 34E、-S0n50R34E、-S0n5NR34ER 35E、-NHNR34ER35E、-〇NR34ER 35E、-NHC (0) NHNR34ER35E、 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基； R6是氢、卤素 、-N 3、_CF3、-CC13、-CBr3、-CI 3、-CN、-CH0、-0R33F、-NR34FR35F、-C00R 33F、-CONR34 FR35F、-NO2、-SR36F、-S0n6R 34F、-S0n60R34F、-S0n6NR34FR 35F、-NHNR34FR35F、-〇NR34FR 35F、-NHC (0) NHNR34FR35F、 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基； R16是氢、卤素 、-N 3、-CF3、-CC13、-CBr3、-CI 3、-CN、-CH0、-0R33G、-NR34GR35G、-C00R 33G、-CONR3 4gR35g, -NO2, -SR36g, -SOn7R34c, -SOn7OR34c, -S0n7NR34GR35G, -NHNR34gR35g, -ONR34gR35g, -NHC (0) NHNR34gR35g, 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或者取代的或未取代的杂芳基； R18是氢、卤素 、-N 3、-CF3、-CC13、-CBr3、-CI 3、-CN、-CH0、-0R33H、-NR34HR35H、-C00R 33H、-CONR3 4HR35H、-NO2、-SR3?、-SOn8R 3' -SOn8OR3' -S0n8NR34HR35H、-NHNR34HR 35H、-〇NR34HR35H、-NHC (0) NHNR34HR35H、 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或者取代的或未取代的杂芳基； r)33A r)34A D35A D36A D33B D34B D35B D36B D33C D34C D35C D36C d33D d34D d35D d36D d33E d34E K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、K 、 R35E、R36E、R33F、R34F、R 35F、R36F、R3' R3' R35e、R36e、R33H、R34H、R 35h以及 R 36H独立地是氢、取代的或 未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂 环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；以及 nl、n2、n3、n4、n5、n6、n7 以及 n8 独立地是 1 或 2。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R18是取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取 代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中R 18是R 18a-取代的或未取代的5元杂环烷基、 R18a-取代的或未取代的6元芳基、R18a-取代的或未取代的6元杂芳基、R18a-取代的或未取 代的6, 6稠环芳基-杂环烷基、R18a-取代的或未取代的6, 5稠环芳基-杂环烷基、R18a-取 代的或未取代的5, 6稠环芳基-杂环烷基； 尺1&是卤素 、-N 3、-CF3、-CC13、-CBr3、-CI 3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-N0 2、-SH、 -SO2Cl、-S03H、-S04H、-SO2PK -S02NH2、-NHNH2、-〇NH2、-NHC (0) NHNH2、R18b-取代的或未取代的 C1-C8烷基、R 18b-取代的或未取代的2至8元杂烷基、R18b-取代的或未取代的3至8元环 烷基、R 18b-取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R18b-取代的或未取代的5至6元芳基或 R18b-取代的或未取代的5至6元杂芳基；以及 R18b^ -N -CF3>-cci3> -CBr3>-ci3>-CN,-CH0,-OH,-NH2,-C00H,-CONH 2,-NO2^-SH, -SO2Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH 2、-NHNH2、-ONH2、-NHC (0) NHNH2、未取代的 C1-C8烷基、未取代的 2 至8元杂烷基、未取代的3至8元环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的5至6元 芳基或未取代的5至6元杂芳基。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中R 1&是卤素 、-SO 2Ph、R18b-取代的或未取代的C1-C5 烷基或R18b-取代的或未取代的2至5元杂烷基、未取代的5至6元杂环烷基或未取代的苯 基；以及 R18b是卤素、未取代的C i-Qjl基或未取代的2至8元杂烷基。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中所述R 18a-取代的5元杂环烷基是R18a-取代的苯 硫基、R18a-取代的噻唑基、R 18a-取代的噁唑基或R18a-取代的咪唑基；以及 R18a是卤素、未取代的C i-Cjl基或未取代的2至5元杂烷基。
6. 如权利要求3所述的化合物，其中R18是未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代 的杂芳基。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R 16是氢。
8. 如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R 3和R4是氢。
9. 如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R 1是-CN或未取代的2至5元杂 烷基。
10. 如权利要求1所述的化合物，其中R 1是-CN。
11. 如权利要求1所述的化合物，其中R1是-COOR33a，其中R33i^ C ^仏未取代的烷基。
12. 如权利要求1至6或10-11中任一项所述的化合物，其中R2是-N3、-CF3、-CC1 3、-CB r3 > -CI3 > -CN, -CH0, -OH, -NH2, -C00H, -CONH2, -NO2, -SH^-SO2Cl, -SO3H^-SO4H, -SO2Ph, -SO2NH2, -NHNH2 、-ONH2、R2a-取代的或未取代的C1-C3烷基或2至3元R 2a-取代的或未取代的杂烷基； 1^是州3、-〇卩3、-〇：13、-〇81'3、-(：1 3、-〇队-〇10、-〇!1、-順2、-〇)0!1、-〇)順2、-勵2、-5!1、-50 2(：1、 -S03H、-S04H、-SO2PK -SO2NH2、-NHNH2、-〇NH2、R 2b-取代的或未取代的 C1-C5烷基、R 2b-取代的 或未取代的2至5元杂烷基、R2b-取代的或未取代的3至6元杂环烷基、R 2b-取代的或未取 代的5或6元芳基或R2b-取代的或未取代的5或6元杂芳基；以及 1?213是卤素 、-N 3、_CF3、-CC13、-CBr3、-CI 3、-CN、-CH0、-OH、-NH2、-C00H、-C0NH2、-N0 2、-SH、 -SO2Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH 2、-NHNH2、-ONH2、-NHC (0) NHNH2、未取代的 C1-C8烷基、未取代的 2 至8元杂烷基、未取代的3至8元环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的5至6元 芳基或未取代的5至6元杂芳基。
13. 如权利要求1至6或10-11中任一项所述的化合物，其中R 2是甲基或甲氧基。
14. 如权利要求1至6或10-11中任一项所述的化合物，其中R 2是R2a-取代的或未取 代的C1-C5烷基或R 2a-取代的或未取代的2至5元杂烷基，以及 R2a是未取代的3至6元杂环烷基、未取代的5或6元芳基或未取代的5或6元杂芳基。
15. 如权利要求1至6或10-11中任一项所述的化合物，其中R2a是未取代的吡啶基。
16. 如权利要求1至6或10至11中任一项所述的化合物，其中R2是取代的或未取代 的(^-(：5杂烷基。
17. 如权利要求1至6或10-11中任一项所述的化合物，其中R 2是极性取代基。
18. 如权利要求1所述的化合物，其中R 5和R 6独立地是氢、卤素 、-N 3、-CF3、-CC13、-C Br3、-CI3、-CN、-CH0、-OH、-NH2、-C00H、-CONH 2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-S03H、-S0 4H、-SO2NH2、-NHNH2、-0 NH2、未取代的烷基或未取代的环烷基。
19. 如权利要求1或18所述的化合物，其中R 5和R 6独立地是氢、未取代的C「仏烷基 或未取代的3至5元环烷基。
20. 如权利要求1或18所述的化合物，其中R 5和R6独立地是氢、甲基、乙基、烯丙基或 环丙基。
21. 如权利要求1至6或10至11或18中任一项所述的化合物，其中p是2。
22. 如权利要求1所述的化合物，其具有式： 其中，
X3是 N 或 CR 7; X4是 N 或 CR 8; X5是 N 或 CR 9; R7是氢、卤素 、-N 3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-Cl 3、-CN、-CHO、-OR331、-NR341R351、-COOR 331、-CONR34 1R351, -NO2, -SR361, -SOn9R341, -SOn9OR341, -SOn9NR341R351, -NHNR341R351, -ONR341R351, -NHC (0) NHNR341R351, 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基； R8是氢、卤素、-N 3、-CF3、-CC13、-CBr3、-CI 3、-CN、-CHO、-0R33J、-