一种含厚朴酚以及和厚朴酚类似物与羧酸类非甾体抗炎药酯化衍生物的制备方法与应用
【专利摘要】本发明公开一种厚朴酚以及和厚朴酚衍生物(厚朴酚、反式厚朴酚、四氢厚朴酚、和厚朴酚)与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的系列衍生物及其制备方法，该衍生物的化学式如式(I)所示。本发明涉及的式(I)衍生物在抗炎药物、皮肤用药及功能化妆品等方面的应用。。
【专利说明】
一种含厚朴酚以及和厚朴酚类似物与羧酸类非留体抗炎药 酯化衍生物的制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明涉及新药化合物技术领域，具体涉及厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类 非甾体抗炎药酯化产物的制备与应用。 技术背景
[0002] 非留体抗炎药（nonsteraidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有解 热、镇痛、消炎疗效的药物，属于乙类非处方药物，目前广泛用于发热、疼痛、炎性疾病、风湿 性疾病及软组织和运动损伤的治疗。然而，长期大剂量的口服NSAIDs会给患者带来一系列 副作用，如胃肠道出血，肝肾损伤，心血管损害等。
[0003] 厚朴酚以及和厚朴酚都是中国传统中药厚朴的主要成分，厚朴酚以及和厚朴酚具 有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗衰老、降血脂与血糖等多种生理活性和药理作用。但是，进 一步的研究发现厚朴酚以及和厚朴酚在体内的活性偏低，吸收不完全，生物利用度低，极大 地限制了它的应用，目前对厚朴酚以及和厚朴酚的结构修饰主要集中在以下儿个方面：CN 101223120A;CN 102884035A;CN 103113264A。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化 而成的化合物。
[0005] 本发明的另一个目的在于提供一种上述厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类非 甾体抗炎药酯化的制备方法。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种上述厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类非 甾体抗炎药酯化的衍生物在口服或注射抗炎药物、皮肤用药物、功能化妆品等的应用。
[0007] 本发明上述目的是通过如下方案予以实现的：
[0008] 本发明涉及厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的系列 化合物，其化学结构如式（I)所示：
[0009]
[0010] X和Y同时或分别为式（1)-(13)式所示结构。其中X和Y可任一个为0H。
[0011]
[0012] 本发明涉及的厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化的制备方 法。该方法包括如下步骤：
[0013] 将l_2mmol的厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与2_〇1的羧酸类非留体抗炎药置于圆 底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol， 再缓慢滴加含有2~3mmol EDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或 DCC(二环己基碳二亚胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，将产物 通过柱层析分离纯化。柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产物。
[0014] 本发明涉及的厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化所得衍生 物及其抗炎作用经过试验证实。
[0015] 本发明的厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化所得衍生物，与 药学和化妆品规范可以接收的助剂组合下，制备为乳液、膏霜、水剂等。
[0016] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0017] 1.本发明的厚朴酚以及和厚朴酚羧酸类非留体抗炎药酯化合成的衍生物，可解决 羧酸类非留体抗炎药因带来的部分副作用和吸收问题。
[0018] 2.本发明的厚朴酚以及和厚朴酚羧酸类非留体抗炎药酯化合物具有良好的抗炎 作用，可形成新一代的抗炎药物的先导化合物。
【附图说明】
[0019] 为了考察单独的母体药物厚朴酚，相应的羧酸类非留体抗炎药，厚朴酚和相应的 羧酸类非留体抗炎药联合应用以及对应的化合物对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照 上述的动物模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同厚 朴酚类衍生物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果，以丙酮作为对照。
[0020] 图1是不同药物对小鼠耳廓肿胀的影响图。如图1所示，单独的母体药物，包括酮 洛芬，萘普生，双氯芬酸，二氟尼柳和氟灭酸均对小鼠耳廓肿胀有不同程度的抑制作用，按 照相应比例（1 : 1或1 : 2)的摩尔比混合的母体药物和厚朴酚也对小鼠耳廓肿胀有比较 好的抑制作用。而根据本发明所述的NSAIDs厚朴酚酯衍生物则对耳廓肿胀有很好的抑制 作用，其中通过比较发现，化合物3的抑制作用是最明显的。
[0021] 为了考察不同药物对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的肿胀模型分别给 小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓重量衡量不同药物对小鼠耳廓肿胀抑制的 效果，以添加丙酮组作为对照。
[0022] 图2是不同药物处理得到的耳廓的H&E染色图。如图2所示，结果表明，母体药酮 洛芬对小鼠耳廓肿胀有一定程度的抑制作用，按照相应比例（1 : 1)的摩尔比混合的母体 药物和厚朴酚也对小鼠耳廓肿胀有比较好的抑制作用。而根据本发明所述的化合物3则对 耳廓肿胀抑制作用是最明显的。
【具体实施方式】
[0023] 以下通过具体实施例对本发明做进一步说明，但具体实施例并不对本发明做任何 限定。
[0024] 实施例1 :化合物1-2的合成
[0025] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0027] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. 0mmol-2mmol的布洛芬置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物1和化合物2。产率分别为91 %和70 %。
[0028] 化合物 1 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 40(s，1H)，7. 70(dd，J = 8· 0,1. 6Hz，1H)，7· 45(m，1H)，7· 28(m，2H)，7· 21 (m，1H)，7· 15(s，1H)，7· 12(d，J = 2. 1Hz， 2H)，6. 97 (m，2H)，6. 82 (m，1H)，5. 99 (m，1H)，5. 83 (m，1H)，5. 10 (d，J = 1. 3Hz，2H)，5. 00 (dd， J = 13. 5,2· 1Ηz，2Η)，3. 44(d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 33(d，J = 6. 7Hz，2H)，2. 02(s，3H).
[0029] 化合物 2 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 11 (m，2H)，7. 01 (m，10H)， 6. 89(d，J = 8. 2Hz，2H)，5. 92(dd，J = 16. 9,10. 0Hz，2H)，5. 07(m，4H)，3. 63(q，J = 7. 1Hz， 2H)，3.33(d，J = 6.5Hz，4H)，2.42(d，J = 7.2Hz，4H)，1.83(dp，J = 13·5,6·7Ηζ，2Η)， 1.28(d，J = 6.9Hz，7H)，0.89(d，J = 6.6Hz，12H).13C NMR(101MHz，CDC13)S 173.05， 146. 46,140. 34,137. 39,137. 05,131. 13,130. 29,129. 22,128. 75,127. 23,122. 01，116. 13， 45. 09,44. 93,44. 85,39. 51,30. 21,22. 45.
[0030] 实施例2 :化合物3和4的合成
[0031]
[0032] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. 0mmol-2mmol的酮洛芬置于圆底烧瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 白色油状液体，即化合物1和化合物2。产率分别为88%和73%。
[0033] 化合物 3 :4 NMR (400MHz，CDC13) δ 7. 81 (m，2H)，7. 69 (s，1H)，7. 61 (m，2H)，7. 49 (t， J = 7.6Hz，2H)，7.33(d，J = 7.4Hz，2H)，7.22(dd，J = 8.3,2.0Hz，lH)，7.15(d，J = 1. 9Hz，1H)，7. 00(m，2H)，6. 86(d，J = 1. 6Hz，1H)，6. 76(d，J = 8. 3Hz，1H)，5. 93(dddt，J = 23. 5,16. 9,10. 2,6. 7Hz，2H)，5. 39 (s，1H)，5. 05 (m，4H)，3. 80 (d，J = 7. 2Hz，1H)，3. 41 (d， J = 6. 7Hz，2H)，3. 26(d，J = 6. 6Hz，2H)，1. 36(d，J = 7. 2Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 196. 90,172. 82,151. 48,146. 86,139. 92,138. 61，137. 75,137.36,136.83,132.72， 131. 87,131. 63,130. 68,130. 50,130. 24,129. 55,129. 39,129. 13,128. 56,128. 40,123. 97， 122. 43,116. 45,116. 09,115. 58,45. 31，39. 44,18. 30.
[0034] 化合物 4 :? NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 79(m，4H)，7. 65(s，3H)，7. 58(t，J = 7. 4Hz， 2H)，7. 46(t，J = 7. 1Ηz，4Η)，7. 32(d，J = 7. 2Hz，4H)，7. 10(d，J = 7. 7Hz，2H)，7. 01(s，2H)， 6.88(d，J = 8.3Hz，2H)，5.89(m，2H)，5.05(m，4H)，3.66(s，2H)，3.32(d，J = 6.3Hz，4H)， 1. 33(d，J = 6. 2Hz，6H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 196. 28,172. 32,146. 27,140. 07,137. 69， 137. 50,136. 87,132. 49,131. 64,131. 12,130. 18,130. 07,129. 31，128. 96,128. 51，128. 32， 121. 91,116. 24,45. 06,39. 45,18. 29.
[0035] 实施例3 :化合物5和6的合成
[0036]
[0037] 将lmmol的厚朴酸与1. Ommol-2. Ommol的萘普生置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 白色油状液体，即化合物5和化合物6。产率分别为97%和70%。
[0038] 化合物 5 :? NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 58(dd，J = 13. 6,8· 8Hz，2H)，7. 49(s，1H)， 7. 18(d，J = 8·5Ηζ，1Η)，7· ll(m，3H)，7.06(d，J = 2.0Hz，lH)，6.97(d，J = 7·9Ηζ，1Η)， 6.83(m，2H)，6.66(d，J = 8.2Hz，lH)，5.85(m，2H)，5.01(m，4H)，3.83(m，4H)，3.33(d，J =6. 7Hz，2H)，3. 13(d，J = 6. 6Hz，2H)，1. 40(d，J = 7. 2Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 173. 65,157. 76,151. 37, 147. 01，138. 59, 137. 82，136. 88, 134. 67,133. 85,131. 84， 130. 54,129. 50,129. 03,127. 28,126. 13,123. 92,122. 66,118. 93,116. 40,115. 58,105. 69， 55. 35,45. 28,39. 42,29. 81,20. 84,18. 41.
[0039] 化合物 6 ,Η NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 52(m，6H)，7· 19(d，J = 8· 5Hz，2H)，7· 07(m， 4H)，6. 89 (m，4H)，6. 71 (d，J = 8. 2Hz，2H)，5. 81 (m，2H)，4. 99 (m，4H)，3. 86 (s，6H)，3. 77 (d， J = 7. 1Ηz，2Η)，3. 16(d，J = 6. 6Hz，4H)，1. 38(d，J = 7. 0Hz，6H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 172. 88, 157. 72, 146. 37, 137. 20, 135. 02, 133. 79, 131. 03, 130. 21，129. 50,129. 02， 128. 71，127. 06,126. 26,121. 94,118. 80,116. 11，105. 61，55· 34,45· 27,39· 41，18. 33.
[0040] 实施例4 :化合物7和8的合成
[0041]
[0042] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. Ommol-2. Ommol的水杨酸置于圆底烧瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥 得，即化合物1和化合物2。产率分别为92%和51%。
[0043] 化合物 7 :浅黄色固体，熔点：91· 0-92. 3°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 14(s， 1H)，7· 71 (dd，J = 8· 0,1. 5Hz，1H)，7· 37 (s，1H)，7· 23 (d，J = 2. 0Hz，1H)，7· 19 (m，2H)， 6.91(m，2H)，6.86(d，J = 8.4Hz，lH)，6.76(s，lH)，6.74(d，J = 8.8Hz，lH)，5.92(ddt， J = 16.8，10.0,6.8Hz，lH)，5.73(m，lH)，5.05(ddd，J = 18.5，15.1，6.8Hz，2H)，4.96(s， 1H)，4. 85(m，2H)，3. 38(d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 16(d，J = 6. 6Hz，2H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 167. 35,151. 27,148. 99,146. 98,140. 09,138. 76,137.66,136.79,135.61，134.93， 132. 00,131. 86,131. 74,130. 70,130. 31，129. 69,126. 85,125. 89,123. 75,123. 26,123. 10， 117. 09,116. 56,116. 12,115. 51，113. 76,110. 32,39· 45,14. 97.
[0044] 化合物 8 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 1〇· 31 (d，J = 6· 2Hz，2H)， 7· 92 (d，J = 1. 0Hz，1H)，7· 77 (dd，J = 8· 0,1. 6Hz，1H)，7· 58 (m，1H)，7· 45 (m，1H)，7· 18 (m， 2H)，6.97(dd，J = 16.1，8.5Hz，2H)，6.84(ddd，J = 8.0,7.4，L4Hz，3H)，5.82(m，2H)， 4. 98(m，4H)，3. 34(m，4H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 168. 60,162. 00, 145. 74, 138. 26， 136. 45,131. 33,130. 26,130. 00,129. 35,122. 40,119.37,117.63,116.35, 111. 71，39. 44， 29. 70.
[0045] 实施例5 :化合物9和10的合成
[0046]
[0047] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. Ommol-2. Ommol的甲灭酸置于圆底烧瓶中，加 50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物9和化合物10。产率分别为92 %和71%。
[0048] 化合物 9 :浅黄色固体，熔点：94· 1-95. 5°C · 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 92(s，1H)， 7.90(dd，J = 8. l，1.5Hz，lH)，7.29(d，J = 1.7Hz，lH)，7.21(d，J = 3. lHz，2H)，7.07(m， 2H) ,6. 99(m,3H) ,6. 83 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 69 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 60 (s, 1H), 5. 99 (d, J = 6. 9Hz，1H)，5. 82(d，J = 6. 6Hz，1H)，5. 20(s，1H)，5. 12(m，2H)，4. 95(m，2H)，3. 45(d，J =6.8Hz，2H)，3.24(d，J = 6.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 167. 43, 151. 31，150. 03, 147. 08, 138. 64, 138. 31，137. 70, 136. 83, 134. 88,132. 54， 132. 07-131. 59,130. 71，130. 38,129. 67,127. 00,125. 92,123. 85,123. 30,116.52,116.17， 115. 50,109. 48, 39. 46, 20. 64,13. 97.
[0049] 化合物 10 :浅黄色固体，熔点：105. 1-105. 4°C · 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 04(s， 2H)，7.94(d，J = 8.0Hz，2H)，7.16(dt，J = 8.2,7.3Hz，6H)，7.07(d，J = 7·7Ηζ，2Η)， 7.01(d，J = 7.8Hz，2H)，6.94(d，J = 7.3Hz，2H)，6.69(d，J = 8.6Hz，2H)，6.56(t，J = 7.6Hz，2H)，5.81(ddd，J = 16·6,8·5,5· lHz，2H)，4.94(t，J = 13.4Hz，4H)，3.30(d，J = 6.6Hz，4H)，2.25(d，J = 11.7Hz，8H)，2.06(d，J = 5.2Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 167. 16, 149. 96, 146. 52, 138. 53, 138. 20, 137. 53, 136. 95, 134. 65, 132. 42,132. 02， 131. 40,130. 75-130. 51，129. 09,126. 86,125. 91，123. 10,122. 80,117. 65-115.02,113.58， 109. 92, 39. 58, 29. 76, 20. 64,13. 99.
[0050] 实施例6 :化合物11和12的合成
[0051]
[0052] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. Ommol-2. Ommol的托灭酸置于圆底烧瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物11和化合物12。产率分别为93%和79%。
[0053] 化合物 11 :黄色固体，熔点：101. 3-101. 7°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 97(s， lH)，7.92(dd，J = 8· 1，1·5Ηζ，1Η)，7.31 (dd，J = 8.2, 2· 1Ηz，1Η)，7.23 (d，J= 1·4Ηζ，1Η)， 7. 18(dd，J = 13. 1，4· 9Hz，2H)，7· 08(t，J = 7. 9Hz，1H)，6· 98(m，2H)，6· 82(d，J = 8. 2Hz， 1H)，6. 75(d，J = 8. 4Hz，1H)，6. 66(m，1H)，5. 99(ddt，J = 16. 8,10. 0,6. 8Hz，1H)，5. 81(ddt， J = 16.9，10.3,6.6Hz，lH)，5.13(m，3H)，4.95(dd，J = 12.4,6.0Hz，2H)，3.45(d，J = 6. 8Hz，2H)，3. 24(d，J = 6. 6Hz，2H)，2. 22(s，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 169. 17-168. 85， 161. 91，151. 13,146. 35,139. 18,137. 55,136. 49,131. 91，130. 75-129. 35,123.29,122.98， 119. 39,117. 59,116. 62,116. 02,115. 55, 111. 64,39. 59,39. 19.
[0054] 化合物 12 :浅黄色固体，熔点：88. 1-89. 0°C · 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 05 (s， 2H)，7.94(dd，J = 8.1，1.5Hz，2H)，7.17(m，8H)，7.08(s，2H)，6.77(d，J = 8·4Ηζ，2Η)， 6. 66(t，J = 7· 6Hz，2H)，5· 83(d，J = 6· 8Hz，2H)，4· 99(dd，J = 20. 8,5· 5Hz，4H)，3· 34(d， J = 6.6Hz，4H)，2.21(s，6H).13C 匪R(101MHz，CDC13)S167.01，148.93，146.37，140.18， 137. 65,136. 85,135. 57,134. 71，132. 02,131. 63,131. 38,130. 51，129. 12,126. 81，125. 76， 122. 94,122. 69,117. 02,116. 15,113. 76,110. 64,39. 53,29. 73,14. 95.
[0055] 实施例7 :化合物13和14的合成
[0056]
[0057] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. Ommol-2. Ommol的氟灭酸置于圆底烧瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物13和化合物14。产率分别为91 %和65%。
[0058] 化合物 13 :浅绿色固体，熔点：99· 3-100. 1°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 22(s， lH)，7.93(dd，J = 8.0，1.4Hz，lH)，7.41(d，J = 5.1Hz，2H)，7.37(m，lH)，7.31(m，4H)， 7. 23(t，J = 5. 8Hz，2H)，6. 98(m，2H)，6. 78(m，2H)，5. 99(ddt，J = 16. 8. 10. 0,6. 8Hz，1H)， 5. 82(ddt，J = 16. 9,10. 3,6. 6Hz，1H)，5. 14(m，2H)，4. 96(dd，J = 12. 5,5· 9Hz，2H)，3. 45(d， J = 6. 7Hz，2H)，3. 24(d，J = 6. 6Hz，2H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 167. 22,151. 18,147. 14， 146. 82,141. 25,138. 91，137. 63,136. 75,134. 96,132. 17,131. 96,131. 91，131. 87,131. 64， 130. 68,130. 19,129. 93,129. 79,129. 66,124. 71，123. 56,123. 22,119.80,118.39,118. 11， 116. 57,116. 04,115. 52,114. 16, 111. 79,39· 62,39· 24.
[0059] 化合物 14 :浅黄色固体，熔点：100. 7-102. 0°C · 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 30(s， 2Η)，7· 95(dd，J = 8· 0,1· 2Ηζ，2Η)，7· 39(d，J = 5· 9Ηζ，2Η)，7· 34(dd，J = 11. 9,4· 7Hz， 4Η)，7· 29(d，J = 12. 2Ηζ，3Η)，7· 22(d，J = 11. 7Hz，1Η)，7· 16(s，4H)，6· 75(t，J = 7· 6Ηζ， 2H)，5.82(dd，J = 16.9，10.1Hz，2H)，5.06.4.91(m，4H)，3.33(d，J = 6.7Hz，4H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 166. 90,147. 12,146. 33,141. 40,137. 88,136. 83,134. 82,132. 25， 131. 98,131. 66,131. 42,130. 43,129. 90,129. 23,128. 04,125. 33,124.53,122.66,119.68， 118. 40,118. 04,116. 21，114. 20,112. 13,39· 54.
[0060] 实施例8 :化合物15和16的合成
[0061]
[0062] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. Ommol-2. Ommol的双氯芬酸置于圆底烧瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 白色油状液体，即化合物15和化合物16。产率分别为92%和77%。
[0063] 化合物 15 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 31(d，J = 8· 1Ηz，2Η)， 7. 23(m，1H)，7· 19(d，J = 1. 9Hz，1H)，7· 10(m，2H)，7· 04(d，J = 7· 5Hz，2H)，6· 96(t，J = 8. 1Hz，1H)，6. 89(dd，J = 9. 0,5· 2Hz，3H)，6. 72(m，1H)，6. 48(d，J = 7. 5Hz，2H)，5. 91(dddt， J = 33.6，16.8，10.1，6.8Hz，2H)，5.13(d，J = 1.5Hz，2H)，5.08(m，lH)，5.48(m，4H)， 3.78(s，2H)，3.40(m，2H)，3.21(d，J = 6.7Hz，2H).13C 匪R(101MHz，CDC13)S171.06， 151. 10,146. 81，142. 67,138. 90,137. 80,136. 73,131. 89,130.90,130.41，130. 16， 129. 79-129. 41，128. 81，128. 12,124. 15,123. 56,122. 80,122. 19,118.36,116.57,116.31， 115. 58,39. 45,37. 86-37. 06.
[0064] 化合物 16 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) S7.81(dd，J = 7.9，1.5Hz，4H)， 7.51(td，J = 8.0，1.6Hz，6H)，7.23(m，4H)，7. 19(m，2H)，7. 15(m，2H)，7.07(d，J = 8. 1Hz， 2H)，7. 00(d，J = 8. 8Hz，2H)，5. 98(ddt，J = 16. 9,10. 2,6· 7Hz，2H)，5. 84(m，1H)，5. 08(s， 2H)，5. 01(d，J = 1. 4Hz，4H)，3. 42(d，J = 6. 7Hz，1H)，3. 34(d，J = 6. 7Hz，4H)，2. 24(s，4H)， 1. 98(s，1H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 170. 93,146. 20,142. 69,137. 96,136. 88,131. 10， 130.08,129.91，129.61，128.89,127.94,124.00,122.15,118.25,116.24,39·46,37·98， 29. 73.
[0065] 实施例9 :化合物17和18的合成
[0066]
[0067] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. Ommol-2. Ommol的二氟苯水杨酸置于圆底烧瓶中，加 50mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有 2~4mm〇lEDCI(l-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二 亚胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯 化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干 燥得目标产物，即化合物17和化合物18。产率分别为95%和72%。
[0068] 化合物 17 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 29(s，1H)，7. 90(d，J = 1.3Hz，lH)，7.61(m，lH)，7.30(m，4H)，7.01(d，J = 8.7Hz，lH)，6.98(dd，J = 4·3,2·2Ηζ， 2H)，6. 92 (m，2H)，6. 81 (d，J = 8. 8Hz，1H)，5. 99 (d，J = 6. 8Hz，1H)，5. 76 (d，J = 6. 7Hz，1H)， 5. 14 (m，2H)，5. 04 (s，1H)，4. 88 (m，2H)，3. 47 (d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 21 (d，J = 6. 6Hz，2H) · 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 168. 51，161. 41，151. 10,146. 24,139. 24,137. 47,136. 85,136. 62， 132. 01，131. 87,131. 06,130. 62,130. 42,130. 01，129. 87,129. 64,126. 32,123. 28,122. 82， 117. 88,116. 67,115. 96,115. 52, 111. 77, 111. 56,104. 69,104. 44,104. 18,39· 60,39· 15.
[0069] 化合物 18 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ l〇.31(s，2H)，7.92(s，2H)， 7· 59(d，J = 8· 7Ηζ，2Η)，7· 20(m，7H)，7· 01(d，J = 8· 7Ηζ，2Η)，6· 84(dt，J = 19. 4,8· 5Hz， 4Η)，5· 81(dd，J = 17. 2,9· 7Ηζ，2Η)，4· 98(m，5H)，3· 34(d，J = 6· 6Ηζ，4Η). 13C NMR(101MHz， CDC13) δ 168. 29, 161. 45, 145. 69, 138. 47, 136. 64, 131. 34, 130. 87, 130. 34, 130. 03， 129. 44,126. 25,123. 81，122. 13,117. 91，116. 40, 111. 71，111. 48,104. 61，104. 36,104. 10， 39. 41.
[0070] 实施例10 :化合物19和20的合成
[0071]
[0072] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. Ommol-2. Ommol的依托度酸置于圆底烧瓶中，加50mL 二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标化合物，即化合物19和化合物20。产率分别为90 %和78% .
[0073] 化合物 19 :白色固体，熔点：95. 8-96. 9°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 77(s，1H)， 7· 34 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 27 (d，J = 2. 0Hz，1H)，7· 22 (d，J = 2. 3Hz，1H)，7· 05 (dd，J = 9· 9， 5· 0Hz，2H)，7· 00(dd，J = 8· 0,4· 8Hz，2H)，6· 94(d，J = 2. 0Hz，1H)，6· 82(d，J = 8. 2Hz，1H)， 5. 93(ddd，J = 35. 0,16. 9,10. 1Ηz，2Η)，5· 13(m，3H)，5· 02(m，2H)，4· 00(m，1H)，3· 88(m， 1H)，3. 44 (d，J = 6. 8Hz，2H)，3. 27 (d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 04 (d，J = 16. 6Hz，1H)，2. 82 (ddd， J = 15.9，12.3，10.7Hz，4H)，2.70(m，lH)，1.69(m，4H)，1.30(t，J = 7.6Hz，3H)，0.61(t，J =7. 3Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 171. 86,151. 23,146. 67,139. 15,137. 57,136. 64， 135. 38,134. 52,132. 18,132. 02,130. 55,130. 27,129. 92,129. 76,126. 74,126. 07,123. 71， 122. 65,120. 43,119. 65,108. 59,74. 56,60. 69,42. 84,42. 01,39. 61,39. 30,30. 32,27. 06, 25. 01，24. 06, 22. 40,13. 84, 7. 49.
[0074] 化合物 20 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 88(s，2H)，7· 37(d，J = 7. 7Hz，2H)，7. 22 (m，4H)，7. 07 (t，J = 7. 5Hz，2H)，7. 00 (dd，J = 7. 5, 3. 1Hz，4H)，5. 93 (d，J = 8. 2Hz，2H)，5. 09(t，J = 11. 9Hz，4H)，3. 964(m，4H)，3. 38(s，4H)，3. 07(d，J = 16. 9Hz，3H)， 2. 80(m，10H)，1. 87(s，3H)，1. 30(m，7H)，0· 65(s，6H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 171. 41， 146. 06,138. 45,136. 64,135. 56,134. 49,131. 28,130. 31，129. 34126. 60,126. 12,122. 26， 120. 36,119. 63,108. 58, 74. 45,60. 64,42. 80, 39. 52, 30. 30, 24. 00, 22. 40,13. 72, 7. 42.
[0075] 实施例11 :化合物21的合成
[0076]
[0077] 将1. 2mmol的厚朴酸与1. Ommol的阿司匹林置于圆底烧瓶中，加50mL二氯 甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.01_〇1，再缓慢滴加含有1~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC (二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 到目标产物，即化合物21。产率分别为73 %。
[0078] 化合物 21 :无色透明液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 40 (s，1H)，7. 70 (dd，J = 8· 0,1· 6Hz，1Η)，7· 45(m，1Η)，7· 28(m，2H)，7· 21 (m，1Η)，7· 15(s，1Η)，7· 12(d，J = 2· 1Hz， 2H)，6. 97 (m，2H)，6. 82 (m，1H)，5. 99 (m，1H)，5. 83 (m，1H)，5. 10 (d，J = 1. 3Hz，2H)，5. 00 (dd， J = 13.5,2.1Hz，2H)，3.44(d，J = 6.7Hz，2H)，3.33(d，J = 6.7Hz，2H)，2.02(s，3H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 169. 34,168. 68,161. 92,146. 42,145. 65,138. 20,137. 80,136. 83， 136. 19,131. 41，131. 16,130. 33,130. 01，129. 28,129. 04,122. 44,119. 35,117. 57,116. 23， 111. 94,39. 51,29. 71,20. 67.
[0079] 实施例12 :化合物22的合成
[0080]
[0081 ] 将1. 2mmol的化合物21与1. Ommol的乙酸置于圆底烧瓶中，加30mL二氯 甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.01_〇1，再缓慢滴加含有1~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 到目标产物，即化合物22。产率分别为55%。
[0082] 化合物 22 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) S7.81(dd，J = 7.9，1.5Hz，lH)， 7· 51 (td，J = 8· 0,1. 6Hz，1H)，7· 23 (m，2H)，7· 19 (m，2H)，7· 15 (m，2H)，7· 07 (d，J = 8. 1Hz， 1H)，7· 00(d，J = 8. 8Hz，1H)，5· 98(ddt，J = 16. 9,10. 2,6· 7Hz，1H)，5· 84(m，1H)，5· 08(s， 2H)，5. 01(d，J = 1. 4Hz，2H)，3. 42(d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 34(d，J = 6. 7Hz，2H)，2. 24(s，3H)， 1. 98(s，3H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 169. 61，162. 66,151. 19,146. 23,137. 84,136. 94， 134. 30,132. 01，131. 29,130. 22,129. 11，126. 03,123. 87,122. 77,122. 42,116. 26,39. 56， 20. 83.
[0083] 实施例13 :化合物23的合成
[0084]
[0085] 将1. 2mmol的化合物7与1. Ommol的双水杨酸酯置于圆底烧瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.01mmol，再缓慢滴加含有1~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 到目标产物，即化合物23。产率分别为55%。
[0086] 化合物 23 :白色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 28 (t，J = 13. 6Hz， 2H)，7.98(dd，J = 8.0，1.4Hz，lH)，7.91(dd，J = 7.9，1.4Hz，lH)，7.71-7.58(m，2H)， 7.52-7.40(m，2H)，7.39-7.31(m，lH)，7.25-7. 15(m，4H)，7. ll(dd，J = 10·9,2·6Ηζ，2Η)， 7. 04 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 96 (dd, J = 12. 4,8. 4Hz,2H) ,6. 88 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ,6. 78 (t, J = 7.6Hz，lH)，5.92-5.68(m，2H)，5.07-4.91(m，4H)，3.35(d，J = 6.7Hz，2H)，3.28(d，J =6. 6Hz，2H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 168. 61，168. 57,162. 29,161. 98,161. 91，150. 29， 146. 09,145. 69,138. 20,137. 93,136. 76,136. 63,136. 32,136. 15,134. 34,131. 94,131. 35， 131. 10,130. 71，130. 38,130. 11，129. 97,129. 37,129. 13,126. 49,123. 82,122. 62,122. 40， 122. 38,119. 46,119. 31，117. 63,116. 24,116. 20, 111. 89, 111. 75,39· 43,39· 41，29· 70.
[0087] 实施例14 :化合物24的合成
[0088]
[0089] 将1. 2mmol的厚朴酸与2. Ommol的Π 引噪美辛置于圆底烧瓶中，加50mL二氯 甲烷以及催化剂量的DMAP (N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 0 lmmo 1，再缓慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 到目标产物，即化合物24。产率分别为70 %。
[0090] 化合物 24 :浅绿色油状液体。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 58 (t，J = 15. 0Hz，4H)， 7. 44(d，J = 8· 5Hz，4H)，7· 09(dd，J = 8· 3,2· 0Hz，2H)，7· 00(d，J = 1. 9Hz，2H)，6· 92(dd， J = 8. 6,3· 6Hz，4H)，6. 83(d，J = 2. 4Hz，2H)，6. 66(dd，J = 9. 0,2· 5Hz，2H)，5. 85(ddt，J = 17. 1，10. 4,6· 7Hz，2H)，5. 04(dd，J = 12. 0,6. 0Hz，4H)，3. 78(s，6H)，3. 57(s，4H)，3. 28(d， J = 6.6Hz，4H)，2.05(s，6H).13C 匪R(101MHz，CDC13)S 169.04，168.21，155.97，146.17， 139. 18,137. 89,136. 81，136. 12,133. 94,131. 08,130. 77,130. 66,130. 17,129. 09,128. 90， 121. 91，116. 30,114. 88, 111. 81，111. 33,101. 47,55. 67,39. 39,29. 70,13. 14.
[0091] 实施例17 :衍生物对巨噬细胞RAW264. 7生长的抑制作用
[0092] 本实施案例选择巨噬细胞RAW264. 7,对实施例制备得到的厚朴酚类衍生物进行抑 制RAW264. 7的生长实验。
[0093] 采用MTT法进行体外细胞毒测定：在96孔板上将巨噬细胞种植到含0. 2X 105cellS/mL(0. 2mL/孔）孵育24小时。把不同浓度的各测试样品作用RAW264. 7巨噬细胞 72小时。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度，以IC5。表示，结果见表1 :
[0094] 表1厚朴酚类衍生物对巨噬细胞生长的抑制作用（IC5(]/uM)
[0095]
[0096] 从表1可以看出，采用本发明所述的方法对这些羧酸类NSAIDs进行厚朴酚酯衍生 化后对RAW264. 7的抑制活性具有不同程度的抑制作用，其中化合物12可以显著抑制巨噬 细胞RAW264. 7的生长，其1(：5。为4. 8uM。
[0097] 实施例18 :衍生物对小鼠炎症模型的作用
[0098] 5. 1实验材料
[0099] SPF级BALC/c小鼠，雌性，体重约18~22g，由中山大学实验动物中心提供（合格 证号：SCXK/20130002)。打孔器（直径6mm)，自行购买。
[0100] 5. 2实验方法
[0101] 取雌性BALC/c小鼠27只，随机分为空白对照组、TPA致炎组、阳性对照药物姜黄素 组，衍生物组，共9组，每组3只。耳朵涂抹给药，lOmin后各组小鼠左、右两耳的正、反两面 均涂抹等量的TPA 15 μ L致炎，6小时后脱颈椎处死小鼠，用直径6_打孔器冲下左右耳同 一部位的圆片，于分析天平上称重，每鼠左、右两耳与空白组两耳片重差值为炎症肿胀度。 另取雌性BALC/c小鼠27只，随机分为空白对照组、ΤΡΑ致炎组、阳性对照药物厚朴酚组，衍 生物组，共9组，每组3只。抑制率按以下公式计算：（阴性组耳肿均重-各实验组耳肿均 重）/阴性组耳肿均重X 100%。
[0102] 5. 3实验结果
[0103] 5. 3. 1对TPA致小鼠耳廓肿胀的影响
[0104] 为了考察厚朴酚类衍生物浓度对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的动物 模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同厚朴酚类衍生 物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果，以丙酮作为对照。
[0105] 表2衍生物对TPA致小鼠耳廓肿胀的影响
[0109] 与阴性对照组比较，* :P < (λ 05 ;** :P < (λ 01。
[0110] 如表2所示，单独的母体药物厚朴酚的抑制率为54. 7%，有21个化合物的抑制率 大于54. 7%。而且在这些化合物中，厚朴酚类化合物3、4、5、6、13、14、15和17对ΤΡΑ诱导 致炎的小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用，其抑制率都大于90%。
[0111] 通过上述实施例证明，根据本发明所提供的非甾体抗炎药的厚朴酚酯衍生物能够 起到显著的消炎作用。以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范 围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说 明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未 详尽描述的均为常规技术内容。
【主权项】
1. 本发明涉及厚朴酚以及和厚朴酚衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的系列化 合物，其化学结构如式（I)所示：O2. -种权利要求1所述的化合物（I)与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的化合物制备 方法。该方法包括如下步骤：以厚朴酚以及和厚朴酚衍生物在乙酰氯或氯化亚砜溶剂中与 羧酸类非留体抗炎药在55~80°C反应2~24小时后，用乙酸乙酯萃取2~4次，适量的无 水硫酸钠干燥20~40分钟，然后用乙酸乙酯：石油醚=1 : 2进行柱层析，得到目标化合 物。 反应式如下：3. -种权利要求1所述的化合物（I)与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的化合物的制备 方法。该方法包括如下步骤：将Immol的厚朴酚衍生物与2mmol的羧酸类非甾体抗炎药置于 圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷以及催化剂量的DMP (N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 0Immol， 再缓慢滴加含有2~3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或 DCC(二环己基碳二亚胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，将产物 通过柱层析分离纯化。柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产物。 反应式如下：4. 权利要求1所述化合物作为新一代非留体抗炎药物先导化合物以及其在抗炎药物 及功能化妆品等方面的应用。
【文档编号】C07C229/58GK105884614SQ201510091667
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年2月15日
【发明人】杜志云, 刘文锋, 郑希, 月圆, 张焜, 董宇琴, 张秋炎, 陈迁, 卢宇靖, 王华倩
【申请人】广东工业大学