一类姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化衍生物的制备方法与应用
【专利摘要】本发明公开一种姜黄素衍生物(姜黄素、单去甲氧姜黄素、双去甲氧姜黄素)与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的系列衍生物的制备方法与应用。该衍生物的化学式如式(I)所示。本发明涉及的衍生物，在抗肿瘤、抗炎及皮肤用药等方面的应用。。
【专利说明】
一类姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化衍生物的制 备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明涉及新药化合物技术领域，具体涉及姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药 酯化产物及其制备与应用。本类化合物以姜黄素，羧酸类非留体抗炎药为起始原料，反应后 经柱层析纯化、干燥而得到目标产物，本类化合物具有抗炎作用，可作为新一代抗炎药候选 药物、或用于皮肤外用药物及功能化妆品等方面。
【背景技术】
[0002] 姜黄素（curcumin)主要来源于姜黄（turmeric)等姜黄属植物中，也是姜黄发挥 药理作用最重要的活性成分。姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗血管生成和抗阿尔 茨海默症等多种药理作用。然而姜黄素水溶性差、化学结构不稳定、生物利用度低，限制了 其在临床上的进一步应用。目前对姜黄素、姜黄素衍生物进行结构修饰主要集中在一下几 个方面：CN 102649750A:CN10102898362A;US20130029922A1。通过对姜黄素的结构进行修 饰得到相应的姜黄素衍生物，能够稳定存在，提高生物利用度，延长生物消除半衰期t 1/2，从 而增强抗炎活性有重要意义。
[0003] 非留体抗炎药（nonsteraidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有解 热、镇痛、消炎疗效的药物，属于乙类非处方药物，目前广泛用于发热、疼痛、炎性疾病、风湿 性疾病及软组织和运动损伤的治疗。然而，长期大剂量的口服NSAIDs会给患者带来一系列 副作用，如胃肠道出血，肝肾损伤，心血管损害等。而皮肤涂抹制剂具有避免肝脏首过效应 及降低胃肠道出血等副作用等诸多优点使得NSAIDs皮肤涂抹制剂具有广泛地应用前景。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的化合物。
[0005] 本发明的另一个目的在于提供一种上述姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯 化而成的化合物的制备方法。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种上述姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯 化而成的化合物在抗炎作用及相关应用。
[0007] 本发明上述目的是通过如下方案予以实现的：
[0008] 本发明涉及姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学 结构如式（I)所示：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] &=!1，或0〇13。
[0012] R2=H，或 0CH3。
[0013] X和Y同时或分别为式（II)、（III)及式（IV)所示结构。若X或Y与式（I)形成 单酯，则另一个为0Η。
[0014]
[0015] 本发明涉及的姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化的制备方法。该方法包括 如下步骤：
[0016] 将lmmol的姜黄素衍生物与2mmol的羧酸类非留体抗炎药置于圆底烧瓶中，加入 50mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有 2~3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC (二环己基碳二 亚胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯 化。柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂得到粗 产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产物。
[0017] 本发明涉及的姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化所得化合物经过试验证 实，其在抗炎、皮肤用药及功能化妆品等的应用，尤其是抗炎效果非常明显。
[0018] 本发明的姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化所得化合物，与药学规范可以 接收的助剂组合下，制备为胶囊、颗粒、片剂、乳剂、水剂等。
[0019] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0020] 本发明的姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化所得化合物，可以减少带羧酸 的非留体抗炎药物的部分副作用，同时可以增加姜黄素衍生物的生物利用度。
[0021] 本发明的姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化所得化合物，对RAW264. 7细 胞增殖具有良好的抑制作用。
[0022] 本发明的姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化所得化合物具有显著的抗炎 作用。
[0023] 综合上述公开的技术方案可知，本发明的姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯 化所得化合物，具有不同程度的体内、外抗炎作用，具有开发成新的抗炎药及用于药物、化 妆品等领域的巨大市场前景。
【附图说明】
[0024] 为了考察单独的母体药物姜黄素，相应的羧酸类非留体抗炎药，姜黄素和相应的 羧酸类非留体抗炎药联合应用以及对应的化合物对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上 述的动物模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同姜黄 素类衍生物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果，以丙酮作为对照。
[0025] 图1是不同药物对小鼠耳廓肿胀的影响图，如图1所示，单独的母体药物，包括氟 灭酸，布洛芬，依托度酸和双水杨酸酯等均对小鼠耳廓肿胀有不同程度的抑制作用，按照相 应比例（1 : 1或1 : 2)的摩尔比混合的母体药物和姜黄素也对小鼠耳廓肿胀有比较好的 抑制作用。而根据本发明所述的NSAIDs姜黄素酯衍生物则对耳廓肿胀有很好的抑制作用， 其中通过比较发现，化合物3的抑制作用是最明显的。
[0026] 为了考察不同药物对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的肿胀模型分别给 小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓重量衡量不同药物对小鼠耳廓肿胀抑制的 效果，以添加丙酮组作为对照。
[0027] 图2是不同药物处理得到的耳廓的H&E染色图。如图2所示，结果表明，母体药双 水杨酸酯对小鼠耳廓肿胀有一定程度的抑制作用，按照相应比例（1 : 2)的摩尔比混合的 母体药物和姜黄素也对小鼠耳廓肿胀有比较好的抑制作用。而根据本发明所述的化合物22 则对耳廓肿胀抑制作用是最明显的。
【具体实施方式】
[0028] 以下通过具体实施例对本发明做进一步说明，但具体实施例并不对本发明做任何 限定。
[0029] 实施例1 :化合物1和2的合成
[0030] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0031]
[0032] 将lmmol的姜黄素与l-2mmol的布洛芬置于圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲 烷以及催化剂量的DMAP (N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 0 lmmo 1，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂得到粗产品， 用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥即得化合物1和化合物2。产率分别为60%和81%。
[0033] 化合物 1 :红色固体，熔点：130_131°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 93-7. 75(m， 3H)，7.64(ddd，J = 22.6，16.8,7.3Hz，5H)，7.48(dd，J = 13.0,7.4Hz，3H)，7.09(dd， J = 18.4,6.2Hz，4H)，6.95(dd，J = 15.1，8.1Hz，2H)，6.61-6.42(m，2H)，5.86(d，J = 23. 3Hz，2H)，4. 10(d，J = 7. 0Hz，1H)，3. 95(s，3H)，3. 75(s，3H)，1. 68(d，J = 7. lHz，4H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 196. 71，184. 58,181. 92,171. 94,151. 26,148. 00,146. 82,141. 13， 140. 37,139. 55,137. 99,137. 50,134. 44,132. 56,131. 78,130. 10,129. 43,129. 19,128. 55， 128. 35,127. 51，124. 28,123. 05,121. 93,121. 07,114. 87, 111. 61，109. 71，101. 41，97· 46， 55. 98,55. 80,55. 07,45. 30,30. 93,29. 71,29. 21,18. 66.
[0034] 化合物 2:橙黄色固体，熔点：90-93 °C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 7.68 (s，2H)， 7.32(d，J = 8·0Ηζ，4Η)，7· 16(s，4H)，7. ll(d，J = 8.5Hz，2H)，7.06(s，lH)，6.98(dd，J = 16. 7,7. 0Hz，2H)，6. 54(d，J = 15. 6Hz，2H)，5. 83(s，1H)，3. 98(d，J = 7. 1Ηz，2Η)，3. 75(d，J =6. 0Hz，6H)，2. 48(d，J = 7. 2Hz，4H)，1. 94-1. 78(m，2H)，1. 62(d，J = 7. lHz，8H)，0· 92(d，J =6. 6Hz，13H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 172. 62,151. 50,140. 73,140. 03,137. 21，129. 33， 127. 40,123. 12,121. 01, 111. 54,55. 80,45. 05,30. 23,29. 71,22. 40,18. 68.
[0035] 实施例2 :化合物3和4的合成
[0036]
[0037] 将lmmol的姜黄素与l_2mmol的酮洛芬置于圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲 烷以及催化剂量的DMAP (N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 0 lmmo 1，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯 化。柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂得到粗 产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥即得化合物3和化合物4。产率分别为79%和78%。
[0038] 化合物 3 :橙黄色固体，熔点：82-83°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 75(dd，J = 17. 6,9· 7Hz，4H)，7· 63-7. 47(m，3H)，7· 18-7. 02(m，6H)，6· 93(dd，J = 9· 5,8· 3Hz，2H)， 6. 49(dd，J = 15. 7,14. 4Hz，2H)，5· 80(s，1H)，4· 14(d，J = 7. 1Hz，1H)，3· 92(d，J = 1. 9Hz， 6H)，3.70(s，3H)，1.70(d，J = 7.1Hz，4H).13C 匪R(101MHz，CDC13)S 184.47，181.87， 172. 59,157. 73,151. 50,148. 02,146. 84,141. 49,141. 10,139. 46,135. 17,134. 00,133. 82， 129. 33,128. 99,127. 57,127. 14,126. 41，126. 29,124. 17,123. 10,123. 03,121. 79,120. 92， 119. 03,114. 88, 111. 49,109. 70,105. 66,101. 50,55. 96,55. 81,55. 34,45. 37,18. 72.
[0039] 化合物 4 :黄色固体，熔点：96-98 °C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 89 (s，1H)， 7· 81 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7· 72 (d，J = 7. 3Hz，1H)，7· 66 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7· 62-7. 53 (m， 1H)，7. 48(dd，J = 13. 3,6. 8Hz，1H)，7. 14-7. 03(m，1H)，6. 96(s，1H)，6. 54(d，J = 15. 7Hz， lH)，5.84(s，lH)，4.10(d，J = 7.1Hz，lH)，3.74(s，lH)，1.68(d，J = 7.0Hz，1H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 196. 48,183. 07,171. 91，151. 41，141. 38,140. 38,139. 94,137. 98， 137. 49,133. 99,132. 55,131. 77,130. 09129. 41，129. 19,128. 55,128. 34,124. 27,123. 03， 121. 03, 111. 44,55. 80,45. 30,41. 99,27. 02,25. 00,18. 67.
[0040] 实施例3 :化合物5和6的合成
[0041]
[0042] 将lmmol的姜黄素与l-2mmol的萘普生置于圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲 烷以及催化剂量的DMAP (N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 0 lmmo 1，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂得到粗产品， 用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得，即化合物5和化合物6。产率分别为84%和74%。
[0043] 化合物 5 :橙黄色固体，熔点：152-153°C。4 NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 87(d，J = 7· 3Hz，1Η)，7· 76-7. 52 (m，6Η)，7· 46-7. 31 (m，6Η)，7· 24-7. 02 (m，5Η)，6· 95 (d，J = 8· 2Hz， 1Η)，6· 53 (s，2Η)，5· 85 (s，2Η)，3· 96 (s，3Η)，3· 85 (s，3Η)，3· 35 (s，2Η)，3· 24 (s，2Η) · 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 181. 77,169. 97,161. 50,151. 38,148. 05,146. 86,141. 14,139. 38， 135. 16,134. 18,133. 65,129. 46,128. 89,128. 67,128. 58,128. 12,127. 90,127. 59,126. 52， 124. 31，123. 24,123. 03,121. 77,120. 92,114. 89, 111. 47,109. 72,101. 52,55. 92,30. 95， 23. 57.
[0044] 化合物 6 :黄色固体，熔点：182-183°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ 7· 75(dd，J = 17. 4,9· 3Ηζ，6Η)，7· 6卜7· 46(m，4H)，7· 18-7. 11 (m，4H)，7· 06(tt，J = 12. 0,6· 0Ηζ，4Η)， 6· 93(t，J = 9· 7Ηζ，2Η)，6· 52(d，J = 15. 8Ηζ，2Η)，5· 82(s，1Η)，4· 21-4. 06(m，2H)，3· 92(s， 6Η)，3· 70(d，J = 5· 7Ηζ，6Η)，1· 70(d，J = 7· 1Ηz，6Η). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 183. 09， 172. 55,157. 72,151. 51，141. 59,139. 98,135. 15,133. 86,133. 81，129. 32,128. 97,127. 13， 126. 40,126. 28,124. 18,123. 13,121. 02,119. 03, 111. 49,105. 64,101. 72,55· 81，55· 33， 45. 36,18. 71.
[0045] 实施例4 :化合物7和8的合成
[0046] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0047]
[0048] 将1. 2mmol的姜黄素与1. 0mmol-2mmol的双氯芬酸置于圆底烧瓶中，加入50mL 二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物7和化合物8。产率分别为55 % %和79 %。
[0049] 化合物 7 :橙黄色固体，熔点：96_98°C。虫 NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm)7. 59(dd， J = 15. 8,9· 6Ηζ，2Η)，7· 40-7. 29(m，4H)，7· 20-7. 09(m，3H)，7· 09-6. 99(m，4H)，6· 95(dd， J = 17. 3,8· 1Ηz，2Η)，6· 73(s，1H)，6· 62-6. 43(m，3H)，5· 98(s，1H)，5· 82(s，1H)，4· 09(s， 2H)，3. 93(s，3H)，3. 74(s，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 184. 55,181. 76,170. 02， 151. 28,148. 03,146. 84,142. 80,141. 22,141. 16,139. 35,137. 94,134. 26,131. 09,129. 46， 128. 87,128. 19,127. 55,124. 32,124. 12,124. 07,123. 12,123. 05,122. 31，121. 77,120. 94， 118. 58,114. 89, 111. 43，109. 70,101. 57, 55. 96, 55. 87, 38. 20, 29. 72.
[0050] 化合物 8 :黄色固体，熔点：141°C -1421^? NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm)7. 61(d， J = 15. 4Hz，2H)，7· 35(t，J = 7· 6Hz，6H)，7· 16(dd，J = 12. 9,6· 2Hz，4H)，7· 06(dd，J = 11. 3,7· 3Hz，4H)，6. 99(dd，J = 10. 5,5· 6Hz，3H)，6. 73(s，2H)，6. 58(t，J = 11. 8Hz，4H)， 5.85(s，lH)，4. ll(d，J = 5.5Hz，4H)，3.78(d，J = 10.6Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDC13): δ (ppm) 183. 08,169. 97,151. 32,142. 80,141. 36,139. 94,137. 95,134. 13,131. 08,129. 45， 128. 87,128. 19,124. 35,124. 12,124. 05,123. 16,122. 32,121. 07,118. 60, 111. 45,101. 81， 55. 88,38. 20,29. 71.
[0051] 实施例5 :化合物9和10的合成
[0052] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0053]
[0054] 将1. 2mmol的姜黄素与1. 0mmol-2mmol的氟灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物9和化合物10。产率分别为59% %和74%。
[0055] 化合物 9 :橙色固体。熔点：96°C -97°C NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm)9. 48(s， lH)，8.27(dd，J = 8.0，1.3Hz，lH)，7.65(d，J = 7.2Hz，2H)，7.49(d，J = 4·3Ηζ，2Η)， 7. 44(t，J = 7· 6Hz，2H)，7· 39(d，J = 8. 1Hz，1H)，7· 33(dd，J = 12. 4,7· 9Hz，3H)， 7. 23-7. 16(m，3H)，7. 12(dt，J = 9. 6,4. 8Hz，1H)，7. 04(dd，J = 13. 0,3. 9Hz，1H)，6. 93(t， J = 6.9Hz，lH)，6.91-6.85(m，lH)，6.59(d，J = 10.1Hz，lH)，6.53-6.42(m，lH)，5.85(s， 1H)，3· 94(s，3H)，3· 89(s，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 184. 57,181. 76,166. 55， 151. 67,148. 03,147. 46,146. 83,141. 28,141. 19,141. 03,139. 36,135. 15,134. 33,132. 53， 129. 97,127. 56,124. 70,124. 39,123. 54,123. 06,121. 77,121. 03,119. 87,118. 45,118. 25， 118. 13,114. 88,114. 21，111. 58, 111. 53,109. 69,101. 58,56· 04,55· 97,29· 71，
[0056] 化合物 10 :黄色固体。熔点：132°C -1351^? NMR(4D0MHz，GDCl3) : δ (ppn)9· 48(s，_，8· 27(dd， J = 8· 1，1.4Hz，，7· 69 (t，J = 16.4Hz，，7· 48 (dd，J = 5· 2,3.6Hz，_，7· 45 (d，J = 8. 7Hz，_，7.4D (t， J = 7. 3Hz，3?，7. 33 (dd，J = 12.6,7.9Hz，4?，7. 27-7. 24 (m，，7. 24-7. 20 (m，3?，7.19 (d，J = 1. 3Hz，_， 6.91 (t，J = 7. 5Hz，_，6.61 (d，J = 15.8Hz，_，5.90 (s，，3.94-3.82 (m，6? · 13C NMR(101Mfe，CDC13): δ (ppm) 183. 12,166. 54,151. 72,147. 49,141. 29,139. 98,135.18,134. 21，132. 55,132. 05,131. 73,129. 98， 125. 27,124 71，124 41，123.60,122. 56,121.16,119.85,118.46,118. 22,114 23, 111. 57,101. 90, 56. 06.
[0057] 实施例6 :化合物11和12的合成
[0058] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0059]
[0060] 将1. 2mmol的姜黄素与1. 0mmol-2mmol的甲灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物11和化合物12。产率分别为55% %和86%。
[0061] 化合物 11 :红色固体。熔点：193°C -1941^? NMR(4D0MHz，GDCl3) : δ (ppn)9· 17(s，_，8. 24(d， J = 8. 3Hz，1?，7.63 (dd，J = 15.1，10.9Hz，_，7. 36 (d，J = 8.1Hz，_，7. 24-7.14 (m，3?，7.06 (s，_， 6.98-6. 71 (m，3?，6. 55(dcU = 33.9,15.4Hz，_，5.87(d，J = 12.9Hz，_，5. 33(d，J = 18. 7Hz，_，3.93(d， J = 22.9Hz，6?，2. 31 (s，3?，1. 26 (s，_ · 13C NMR(101Mfe，0??) : δ (ppn) 184 51，181.93,166. 74,151.84， 150.19,148 . 04,146 . 86,141. 36,141. 15,139 . 54,138 . 42,138 . 30,135. 02,134. 13,132 . 51， 132. 21，127. 60,127. 01，125. 97,124. 26,123. 74,123. 15,123. 07,121. 82,121. 09,116. 30， 114. 91，113. 82, 111. 64,109. 72,109. 53,101. 59,56. 06,55. 98,20. 63,14. 02.
[0062] 化合物 12 :红色固体。熔点:203°C _204°C /H NMR(4 〇 0MHz，0??) : δ (ppn) 9.08 (s，_，8.19 (d， J = 8. 2Hz，_，7.65 (d，J = 15.8Hz，_，7. 31 (t，J = 8.1Hz，_，7. 22-7.13 (m，抑，7.09 (s，_，7.02 (s， 2H)，6.83-6.67(m，4H)，6.59(d，J = 15.9Hz，2H)，5.88(s，1H)，3. 89(s，6H)，2. 31 (s，6H)，2. 15(s， 6H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 183. 19,166. 75,151. 89,150. 22,141. 50,140. 06， 138. 38,135. 07,134. 05,132. 50,132. 25,127. 05,126. 02,124. 33,123. 80,123. 16,121. 22， 116. 36,113. 86, 111. 71，109. 56,101. 94, 56. 06, 26. 98, 20. 67,14. 06.
[0063] 实施例7 :化合物13和14的合成
[0064] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0065]
[0066] 将1. 2mmol的姜黄素与1. 0mmol-2mmol的托灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物13和化合物14。产率分别为81 % %和70%。
[0067] 化合物 13 :橙色固体。熔点:222°C _225°C /H NMR(4D0MHz，0??) : δ (ppn)9.16 (s，1功，8. 23 (d， J = 7.9Hz，，7· 62 (dd，J = 15. 7,7.1Hz，_，7· 36 (t，J = 7. 7Hz，，7· 27 (s，，7· 24 (s，，7· 19 (d，J =9.6Hz，3?，7.10 (dd，J = 18. 2,10. 7Hz，3?，6.96-6. 70 (m，3?，6. 54 (dd，J = 25.0,15.8Hz，_，5.88 (d，J =23.1Hz，_，3.92 (d，J = 15.6Hz，6?，2. 32 (s，3? · 13C NMR(101Mfe，0??) : δ (ppn) 184 51，183.12,181.82， 166. 66,151. 77,149. 20,148. 01，146. 82,141. 30,140.11，139. 41，135. 63,135. 08,134. 10,132. 29,131. 72， 127. 56,126. 88,125. 90,124. 33,123. 67,123. 05,121. 79,121. 17,117. 18,114. 87,113. 94， 111. 62,110. 25,109. 68,101. 87,101. 56,56. 04,26. 92,15. 00.
[0068] 化合物 14 :黄色固体。熔点：169°C _171°C /H NMR(4D0MHz，EMSOxQ : δ (ppn)9.07(s，2i， 8.11 (d，J = 7.9Hz，_，7.68 (d，J = 15.8Hz，_，7. 57 (s，_，7.42 (d，J = 24 0Hz，4?，7. 35-7. 20 (m，8?， 7.03(d, J= 15.7Hz,2i,6.90-6.76(m,4B,3.86(s,6^,2.22(s,6^a.38(s,2i.13C NMR(10Ufflz, EMS〇-d6)： δ (ppm) 183. 20,165. 76,151. 36,148.18,140. 71，139. 99,135. 53,134. 44,133. 91，131. 93,130. 58,127. 63， 125·61，124·71，123·73, 123. 15, 121. 50, 117. 61，113. 92, 112. 12, 109. 98, 101. 74,56. 09， 26. 31，14. 67.
[0069] 实施例8 :化合物15和16的合成
[0070] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0071]
[0072] 将1. 2mmol的姜黄素与1. Ommol-2. Ommol的二氟苯水杨酸置于圆底烧瓶中，加入 50mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有 2~3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC (二环己基碳二 亚胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯 化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干 燥得到目标产物，即化合物15和化合物16。产率分别为47% %和68%。
[0073] 化合物 15 :红色固体。熔点：136°C _137°C # NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm) 10. 47(s，1H)， 8· 23 (s，1H)，7· 63 (dt，J = 14. 5,10. 1Hz，4H)，7· 48-7. 36 (m，2H)，7· 18 (d，J = 13. 0Hz，3H)，7· 12 (d，J = 8. 6Hz，2H)，7. 03 (d，J = 14. 9Hz，2H)，7. 00-6. 87 (m，4H)，6. 68-6. 43 (m，2H)，5. 87 (dd，J = 42. 1，23. 7Hz， 2H) ,3. 94(s,3H) ,3. 88(s,3H). 13C NMR(101MHz, CDC13) ： δ (ppm) 184. 73,181. 56,168. 06,161. 68,151. 43, 148. 07,146. 84,141. 28,140. 16,139. 13,137. 04,134. 75,131. 16, 130. 74, 127. 55, 127. 55， 126. 51，126. 51，124. 65,123. 26,123. 08,121. 78,120. 97,118. 11，114. 89, 111. 76, 111. 59， 109. 71，104. 73,104. 47,101. 63, 56. 02, 55. 98.
[0074] 化合物 16 :黄色固体。熔点：175°C -1761^? NMR(4D0MHz，GDCl3) : δ (ppn) 10.46(s，_，8. 28(d， J = 38. 5Hz，_，7. 74-7.61 (m，帥，7.43 (td，J = 8.6,6.6Hz，_，7. 20 (d，J = 11.0Hz，6?，7.16-7.07 (m， _，7.01-6.86 (m，帥，6. 57 (dd，J = 31. 5,15.8Hz，_，6.01七 70 (m，，3.89 (s，6? · 13C NMR(101Mfe，CDC13): δ (ppm) 183. 07,168. 03,163. 58,161. 69,161. 04,158. 55,151. 48,140. 52,139. 81，137. 05， 134. 60,131. 12,130. 73,126. 51，124. 65,124. 02,123. 31，121. 09,118. 11，111. 66,104. 46， 101. 95,56. 02,29. 71.
[0075] 实施例9 :化合物17和18的合成
[0076] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0077]
[0078] 将1. 2mmol的姜黄素与1. Ommol-2. Ommol的双水杨酸酯置于圆底烧瓶中，加入 50mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有 2~3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC (二环己基碳二 亚胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离 纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空 干燥得到目标产物，即化合物17和化合物18。产率分别为80% %和6379%。
[0079] 化合物 17 :红色固体。熔点：121Γ -123Γ NMR(40(MHz，DMSO-cQ : δ (PPm) 10. 17 (s，1H)， 9· 66 (d，J = 12. 4Hz，1H)，8· 18 (d，J = 7. 0Hz，1H)，7· 98 (d，J = 7. 0Hz，1H)，7· 83 (t，J = 7. 7Hz，1H)， 7. 53 (dt，J = 13. 6,6. 7Hz，6H)，7. 30 (d，J = 10. 2Hz，2H)，7.16 (dd，J = 8.1，2.1Hz，2H)，7. 07-6. 88 (m，4H)， 6. 81 (d，J = 8.1Hz，1H)，6.10 (s，1H)，4. 48 (s，1H)，3. 79 (d，J = 18. 6Hz，6H) · 13C NMR(101MHz，DMSO-cQ : δ (ppm) 184. 94,183. 14,181. 26,166. 38,161. 82,160. 14,151. 04,149. 98,149. 53,147. 97,141. 56, 140. 36,139. 69,138. 83,136. 06,135. 23,134. 06,131. 85,131. 00,126. 93,126. 18,124. 67,123. 22， 122. 05,121. 22, lia 40,117. 48,115. 68,112. 89, 111. 83,101. 32,96. 74, 55. 86, 54. 46,18. 53.
[0080] 化合物 18 :黄色固体。熔点：135°C _136°C # NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm) 10. 35(s，2H)， 8· 30 (dd，J = 7· 8,1. 5Hz，2H)，8· 10 (dd，J = 8· 0,1. 6Hz，2H)，7· 71 (dd，J = 7· 9,1. 4Hz，2H)，7· 60 (s，1H)， 7· 56 (s，1H)，7· 48 (t，J = 7. 9Hz，4H)，7· 33 (d，J = 8. 1Hz，2H)，7· 12 (dd，J = 8· 3,1. 3Hz，2H)，7· 08-7. 04 (m， 3H)，6. 99 (d，J = 8. 4Hz，2H)，6. 90 (t，J = 7. 6Hz，2H)，6. 52 (d，J = 15. 8Hz，2H)，5. 82 (s，1H)，3. 79 (s， 6H). 13C NMR(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 183. 06,168. 84,162. 10,162. 01，151. 39,150. 34,140. 99， 139. 89,136. 44,134. 65,134. 15,132. 59,130. 75,126. 72,124. 35,124. 06,123. 20,122. 71， 121. 02,119. 51，117. 64, 111. 92, 111. 47,101. 81，55. 81.
[0081] 实施例10 :化合物19和20的合成
[0082] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0083]
[0084] 将1. 2mmol的姜黄素与1. 0mmol-2mmol的依托度酸置于圆底烧瓶中，加入50mL 二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物19和化合物20。产率分别为56% %和80%。
[0085] 化合物 19 :红色固体。熔点：111°C-112C NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm)7. 89(s， 1H)，7· 81 (d，J = 7. 5Hz，2H)，7· 72 (d，J = 7. 3Hz，1H)，7· 66 (d，J = 7. 5Hz，8H)， 7. 62-7. 53 (m，1H)，7. 48 (dd，J = 13. 3,6. 8Hz，2H)，7. 14-7. 03 (m，2H)，6. 96 (s，6H)，6. 54 (d， J = 15. 7Hz，2H)，5. 84(s，4H)，4. 10(d，J = 7. 1Ηz，2Η)，3. 74(s，4H)，1. 68(d，J = 7. 0Hz， 3H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 184. 68,181. 59,170. 56,151. 17,148. 06,146. 83， 141. 27,140. 68,135. 78,134. 52,127. 55,126. 61，126. 14,124. 58,123. 20,123. 07,121. 77， 121. 12,120. 47,119. 66,115. 99,114. 89,111. 51，109. 71，108.51，101.59,74.75,60.73， 55. 96,42. 97,30. 58,24. 09,22. 43,13. 81,7. 55.
[0086] 化合物 20 :黄色固体。熔点：123°C _124°C JH NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm)8. 96(s，2H)， 7. (d，J = 15. 8Hz，2H)，7. 38 (d，J = 7. 7Hz，2H)，7. 22-7.12 (m，4H)，7.11-6. 93 (m，6H)，6. 60 (d，J = 15. 7Hz，2H)，5. 89 (s，1H)，4. 06 (d，J = 21. 7Hz，4H)，3. 89 (s，6H)，3. 39-3. 27 (m，3H)，3. 21 (d，J = 16.1Hz， 2H)，2. 82 (dt，J = 15.1，7.1Hz，8H)，2. 28-2. 04(m，5H)，1. 28 (t，J = 7. 5Hz，6H)，0· 96 (t，J = 7. 3Hz，5H) · 13C NMR(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 183. 06,170. 54,151. 22,140. 86,139. 83,135. 77,134. 44,126. 59,126. 16， 124. 55,123. 25, 121. 24,120. 48,119. 67,116. 00, 111. 58, 108. 53, 101. 91，74. 75,60. 73， 55. 96,42. 97,30. 59,26. 93,24. 10,22. 43,13. 8,7. 55.
[0087] 实施例11 :化合物21和22的合成
[0088] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0089]
[0090] 将1. 2mmol的姜黄素与1. 0mmol-2mmol的奥沙普嗪置于圆底烧瓶中，加入50mL 二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物21和化合物22。产率分别为51 % %和71 %。
[0091] 化合物 21 :橙黄色固体。熔点：101°C _103°C NMR(40(MHz，CDC13) : δ (ppm) 7. 87 (d，J = 7. 3Hz，1H)，7. 76-7. 52 (m，6H)，7. 46-7. 31 (m，6H)，7. 24-7. 02 (m，5H)，6. 95 (d，J = 8. 2Hz，1H)，6. 53 (s，2H)， 5. 85 (s，2H)，3. 96 (s，3H)，3. 85 (s，3H)，3. 35 (s，2H)，3. 24 (s，2H) · 13C NMR(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 181. 77， 169. 97,161. 50,151. 38,148. 05,146. 86,141. 14,139. 38,135. 16,134. 18,133. 65,129. 46,128. 89， 128. 67,128. 58,128. 12,127. 90,127. 59,126. 52, 124. 31，123. 24, 123. 03, 121. 77,120. 92， 114. 89, 111. 47,109. 72,101. 52,55. 92,30. 95,23. 57.
[0092] 化合物 22 :黄色固体，熔点：199°C _200°C # NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm)7. 62(s，10H)， 7. 40-7. 26 (m，12H)，7. 17-7. 00 (m，8H)，6. 57 (s，1H)，6. 52 (s，1H)，3. 82 (s，6H)，3. 30 (d，J = 7. 6Hz，4H)， 3. 22 (d，J = 7. 4Hz，4H) · 13C NMR(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 183. 09,169. 96,161. 44,151. 40,145. 56， 141. 26,139. 95,135. 19,134. 04,132. 44,128. 96,128. 67,128. 58,128. 52,128. 11，127. 90,126. 53， 124. 31，123. 27,121. 04, 111. 50,101. 79, 55. 92, 30. 94, 23. 58.
[0093] 实施例12 :化合物23的合成
[0094] 本实施例的制备过程，包括如下步骤：
[0095]
[0096] 将1. 2mmol的姜黄素与1. 0mmol-2mmol的吲噪美辛置于圆底烧瓶中，加入50mL 二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再缓慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC(二环己基碳二亚 胺）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C)下搅拌反应1~4h，将产物通过柱层析分离纯化。 柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得 目标产物，即化合物23。产率分别为55%。
[0097] 化合物 23 :黄色固体。熔点:227°C _228°C JH NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm)7. 63(dd，J =23. 2,11. 8Hz，6H)，7· 47 (d，J = 8. 2Hz，4H)，7· 18-6. 97 (m，8H)，6· 90 (d，J = 9. 0Hz，2H)，6· 69 (d，J = 8. 6Hz，2H)，6· 54 (d，J = 15. 3Hz，2H)，5· 84 (s，1H)，3· 94 (s，4H)，3· 85 (s，6H)，3· 78 (s，6H)，2· 46 (s，6H) · 13C NMR(101MHz，CDC13) : δ (ppm) 183. 05,168. 72,168. 32,156. 07,151. 33,141. 39,139. 90,139. 32,136. 26， 134·03，133·88，131· 19，130. 88, 130. 62, 129. 14, 124. 30, 123. 10,121. 01，114. 92,112. 07， 111. 57, 111. 47,101. 80,101. 60,55. 80,55. 74,30. 02,13. 41.
[0098] 实施例13 :衍生物对巨噬细胞RAW264. 7生长的抑制作用
[0099] 本实施案例选择巨噬细胞RAW264. 7,对实施例制备得到的姜黄素类衍生物进行抑 制RAW264. 7的生长实验。
[0100] 采用MTT法进行体外细胞毒测定：在96孔板上将巨噬细胞种植到含0. 2X 105cell s/mL(0. 2mL/孔）孵育24小时。把不同浓度的各测试样品作用RAW264. 7巨噬细胞72小 时。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度，以IC5。表示，结果见表1 :
[0101] 表1姜黄素类衍生物对巨噬细胞生长的抑制作用（ICm/uM)
[0102]
[0103] 从表1可以看出，采用本发明所述的方法对这些羧酸类NSAIDs进行姜黄素酯衍生 化后对RAW264.7的抑制活性具有不同程度的抑制作用，其中化合物4可以显著抑制巨噬 细胞RAW264. 7的生长，其1(：5。为5. 5uM。
[0104] 实施例14 :衍生物对小鼠炎症模型的作用
[0105] 5. 1实验材料
[0106] SPF级BALC/c小鼠，雌性，体重约18~22g，由中山大学实验动物中心提供（合格 证号：SCXK/20130002)。打孔器（直径6mm)，自行购买。
[0107] 5. 2实验方法
[0108] 取雌性BALC/c小鼠27只，随机分为空白对照组、TPA致炎组、阳性对照药物姜黄素 组，衍生物组，共9组，每组3只。耳朵涂抹给药，lOmin后各组小鼠左、右两耳的正、反两面 均涂抹等量的TPA 15 μ L致炎，6小时后脱颈椎处死小鼠，用直径6_打孔器冲下左右耳同 一部位的圆片，于分析天平上称重，每鼠左、右两耳与空白组两耳片重差值为炎症肿胀度。 另取雌性BALC/c小鼠27只，随机分为空白对照组、ΤΡΑ致炎组、阳性对照药物厚朴酚组，衍 生物组，共9组，每组3只。抑制率按以下公式计算：（阴性组耳肿均重-各实验组耳肿均 重）/阴性组耳肿均重X 100%。
[0109] 5. 3实验结果
[0110] 5. 3. 1对TPA致小鼠耳廓肿胀的影响
[0111] 为了考察姜黄素类衍生物浓度对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的动物 模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同姜黄素类衍生 物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果，以丙酮作为对照。
[0112] 表2衍生物对TPA致小鼠耳廓肿胀的影响
[0113]
[0114]
[0115] 与阴性对照组比较，* :P < 0. 05。
[0116] 如表2所示，单独的母体药物姜黄素的抑制率为27. 6%，有20个化合物的抑制率 大于27. 6%。而且在这些化合物中，姜黄素类化合物3、4、14、16和22对TPA诱导致炎的小 鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用，其抑制率都大于90%。
[0117] 通过上述实施例证明，根据本发明所提供的非甾体抗炎药的姜黄素酯衍生物能够 起到显著的消炎作用。以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范 围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说 明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未 详尽描述的均为常规技术内容。
【主权项】
1. 本发明涉及姜黄素衍生物与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学结 构如式⑴所示：其中： R1= H，或 OCH 3。 R2= H，或 OCH 3。 X和Y同时或分别为式（II)、（III)及式（IV)所示结构。若X或Y与式（I)形成单酯， 则另一个为0H。2. -种权利要求1所述的化合物（I)与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的化合物制备 方法。该方法包括如下步骤：以姜黄素衍生物在乙酰氯或氯化亚砜溶剂中与羧酸类非甾体 抗炎药在55~80°C反应2~24小时后，用乙酸乙酯萃取2~4次，适量的无水硫酸钠干燥 20~40分钟，然后用乙酸乙酯：环己烷=1 : 2进行柱层析，得到目标化合物。 反应式如下：3. -种权利要求1所述的化合物（I)与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的化合物的制备 方法。该方法包括如下步骤：以姜黄素衍生物在二氯甲烷溶剂中与羧酸类非留体抗炎药以 及催化剂量的DMAP，室温（25~30 °C )搅拌下缓慢滴加含有2~3mmoIEDCI (1-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）或DCC (二环己基碳二亚胺）的二氯甲烷溶液反应1~ 4h，用乙酸乙酯萃取2~4次，适量的无水硫酸钠干燥20~40分钟，然后用乙酸乙酯：环 己烷=1 : 10~1 : 2进行柱层析，旋干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥 得目标产物。 反应式如下：4.权利要求1所述化合物在开发新一代抗炎药物、皮肤用药及功能化妆品等方面的应 用。
【文档编号】C07C69/84GK105884615SQ201510091668
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年2月15日
【发明人】杜志云, 刘文锋, 郑希, 月圆, 张焜, 董宇琴, 张秋炎, 陈迁, 卢宇靖, 王华倩, 董长治, 陈惠雄, 何燕
【申请人】广东工业大学