一种含羧基单羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化学合成的新化合物及其制备方法和应 用。
【背景技术】
[0002] 近年来随着社会老龄化，老年性痴呆性疾病已经成为社会和医学的重大问题，因 而治疗老年痴呆性疾病的药物急待开发。
[0003] 血管性痴呆（VD)、阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease，简称AD)是老年痴呆症 的症状，是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病。老年痴呆病至今没有明确的病理，各 种病理假说层出不穷，例如：AP(Btea-Amyloid, 淀粉样蛋白）级联假说、胆碱能假说、 蛋白质代谢失常、自由基理论、兴奋毒性、钙离子（Ca2+)自体平衡失调、二次突变假说等。
[0004] 姜黄中主要有效成分为姜黄素，对于阿尔茨海默症有很好的治疗和防护作用。此 外，姜黄素对动脉硬化、癌症、糖尿病、胃病、肝病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病等都有防 护作用。同时有抗病毒抗炎，抗氧化，对神经系统有保护作用。
[0005] 但是，由于姜黄素稳定性差、溶解度小、体内生物利用度低、用药量大而限制了姜 黄素的推广使用。因此需要提供新的化合物用于预防和治疗老年性痴呆症。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种含羧基单羰基姜黄素衍生物。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述含羧基单羰基姜黄素衍生物的制备方法。
[0008] 本发明的又一目的在于提供上述含羧基单羰基姜黄素衍生物的在制备治疗老年 痴呆症药物中的应用。
[0009] 本发明合成出一种具有生物活性的含羧基单羰基姜黄素衍生物，并提供了其在制 备治疗老年痴呆症药物中的应用。
[0010] 本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
[0011] 一种含羧基单羰基姜黄素衍生物，其结构如式（I)所示：
[0012] 结构如式⑴所示的化合物命名为： 4-[ (1E，4E) -5- (3-甲氧基-4-羟基苯基）-3-羰基-1，4-戊二烯基]苯甲酸。
[0013] 上述含羧基单羰基姜黄素衍生物的制备方法，是通过如下反应路线制备：
[0015] 上述的制备方法，具体包括如下步骤：
[0016] (1)以丙酮和香草醛为原料在氢氧化钠和水的存在下，搅拌反应10~32h得到反 应混合物，将所述的反应混合物提取分离制得中间体（II);在该步骤中氢氧化钠为碱，在该 反应中的作用为催化剂，水为溶剂。
[0017] (2)以中间体（II)和对甲酰基苯甲酸甲酯（CAS: 1571-08-0)为原料，在甲醇钠和 甲醇的存在下，搅拌反应60~100h得到反应混合物，将所述的反应混合物提取分离制得化 合物（I)。在该反应中甲醇钠为碱，在该反应中的作用可理解为催化剂，甲醇作为溶剂。
[0018] 上述的制备方法，步骤（1)中所述提取分离的过程为：将得到的反应混合物在减 压条件下，蒸出丙酮，冷却并调节pH至1~2,乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，合并有 机相，并用无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂，得到粗品，快速柱层析得到中间体（II)，所述 快速柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2 : 1;步骤（2)所述提取分离的过程为：将得到的反应混合物调节pH至3~4,乙酸乙酯萃取 后，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂，得到粗品，快速硅 胶柱层析得到化合物（I)，所述快速硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合液，其中 二氯甲烷和甲醇的体积比为16 :1。
[0019] 本发明化合物具体制备方法包括以下步骤：
[0020] (1)丙酮，香草醛，水混合后，室温搅拌均匀得到反应液，将溶有氢氧化钠的水溶液 逐滴加入到反应液中，溶液呈深黄色，室温搅拌10~32h，停止反应，减压条件下，蒸出丙 酮，冷却至室温后，加入稀盐酸水溶液，调节pH至1~2,乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合 并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂乙酸乙酯，得到深褐色液体，快速柱层析(石油 醚：乙酸乙酯（V/V) =2:1)，得到中间体（II);
[0021] (2)中间体（II)，对甲酰基苯甲酸甲酯，甲醇钠及甲醇混合后，室温搅拌60~ l〇〇h，停止反应，加入稀盐酸水溶液，调节pH至3~4,乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合 并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂乙酸乙酯，得到粗品，快速硅胶柱层析(二氯甲 烷：甲醇（V/V)=16:l)，得到本发明化合物。
[0022] 上述的制备方法中，所述丙酮和香草醛的摩尔比为：1:1~3:1，丙酮和水的摩尔 体积比（mol:L)为4~10 :1，所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式滴加入已经加入了 丙酮、香草醛和水的容器中，其中氢氧化钠和丙酮的摩尔比为1:1~1:3。
[0023] 上述的制备方法，所述氢氧化钠水溶液的浓度为4~9mol/L。
[0024] 上述的制备方法，所述中间体（II)与对甲酰基苯甲酸甲酯摩尔比为1 :1~1 :3， 所述中间体（II)与甲醇钠的摩尔比为1 :1~1 :3,所述中间体（II)与甲醇的摩尔体积比 (mol:L)为 1 :10 ~20。
[0025] 上述的含羧基单羰基姜黄素衍生物可在制备治疗老年痴呆症药物中应用。
[0026] -种药物组合物，包含上述的含羧基单羰基姜黄素衍生物。
[0027] -种用于治疗老年痴呆症药物组合物，含有治疗有效量的上述的含羧基单羰基姜 黄素衍生物和药学上可接受的载体。
[0028]发明人通过理化性质和现代波谱学手段（UVUKMS^H-NMR^C-NMR和2D-NMR)对 分离得到的化合物进行了结构鉴定，证实其为结构如式I所示的含羧基单羰基姜黄素衍生 物。
[0029] 本发明所述的室温为本领域技术人员公知的25±5°C。
[0030] 与现有技术比较本发明的有益效果：本发明含羧基单羰基姜黄素衍生物为新化合 物，其稳定性高，溶解度高，具有抑制3 _分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化的作用，可保护神 经细胞的作用等，可用于制备治疗老年痴呆症药物。
【附图说明】
[0031] 图1为本发明制备的含羧基单羰基姜黄素衍生物的1H-NMR(DMS0-d6)谱图。
[0032]谱图中S13. 06(s，1H);，说明羧基的存在；S3. 86(s，3H)说明甲基的存在； 9.67(s，1H)说明游离羟基的存在；S7. 13(d，J=16, 1H) ;7.46(d，J=16, 1H) ;7.73(d，J=11.8 ，1H) ;7. 76(d，J=11.8, 1H);说明1，4-二烯的存在；S6.84-7.99,说明苯环的存在；结合反 应原料和高分辨质谱，可以确定其结构式。
[0033] 图2为图1中1H-NMR(DMS0-d6)谱图的局部放大图。
[0034] 图3为热对姜黄素、含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9两种物质稳定性影响图。
[0035] 图4为姜黄素、含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9两种物质对光的稳定性影响 图。
【具体实施方式】
[0036] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对 本发明作进一步的详细说明。
[0037] 实施例1本发明含羧基单羰基姜黄素衍生物的制备
[0038] (1)丙酮（21111，27.11111]1〇1)，香草醒（152111^，10.〇1111]1〇1)，41111水加入到5〇1111爺形瓶 中，室温搅拌lOmin，将溶有氢氧化钠（480mg, 12mmol)的2mL水溶液逐滴加入到反应液中， 溶液呈深黄色，室温搅拌28h，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯（V/V) =2:1)，停止反应。减压条 件下，蒸出丙酮，冷却至室温后，加入稀盐酸水溶液，调节pH至1~2,乙酸乙酯萃取2次， 饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂乙酸乙酯，得到深褐色液 体1.5g，快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯（V/V)=2:l)，得到浅黄色中间体（II)，400mg，产率 21%。
[0039] (2)中间体（II) (50mg，0? 26mmol)，对甲醜基苯甲酸甲醋（105.lmg，0? 64mmol), 甲醇钠（17. 3mg，0. 32mmol)，4mL甲醇加入到25mL茄形反应瓶中，室温搅拌，TLC监控(二氯 甲烷：甲醇￥:￥=16:1)，7211(有原料未反应完)，停止反应。加入稀盐酸水溶液，调节口11至 3~4,乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶 剂乙酸乙酯，得到粗品，快速硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇（V/V)=16:l)，得到黄色目标产物 (命名为jhs-B-9)，32mg，产率 40%。
[0040] 实施例2实施例1所制备的目标产物（jhs-B-9)的结构鉴定
[0041] 1HNMR ( 8 ,DMS〇-d6) ： 8 3. 86 (s, 3H) ; 8 6. 84 (d, J=8. 2, 1H) ; 8 7. 13(d, J=16, 1H); 8 7. 23 (d, J=8. 2, 1H) ; 7. 39 (s, 1H) ; 7. 46 (d, J=16, 1H) ; 7. 73 (d, J=11. 8, 1H) ; 7. 76 (d, J=11. 8 ,1H) ; 7. 89 (d, J=8. 2, 2H) ; 7. 99 (d, J=8. 2, 2H) ; 9. 67 (s, 1H) ; 8 13. 06 (s, 1H);
[0042]ESI-MSm/z:323. 0(M-H)_;HRMScalcdforC19H1605324. 0998,found324. 1002.
[0043] 谱图解析：氢谱中S13.06 (s，1H);，说明