本发明涉及新的杂环化合物，其用于预防或治疗与stat蛋白激活，特别是stat3蛋白激活相关的疾病的用途，以及包含所述杂环化合物的药物组合物。
背景技术：
信号转导和转录激活因子(stat)蛋白是将各种胞外细胞因子和生长因子的信号转导到细胞核的转录因子。stat蛋白的七(7)种亚型(即stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b和stat6)目前是已知的，它们通常由约750-850个氨基酸组成。此外，stat蛋白的每种亚型都含有几个保守结构域，这些保守结构域在表达stat蛋白的功能中起重要作用。具体来说，stat蛋白的n末端至c末端的五(5)个结构域已被报道，包括卷曲螺旋结构域、dna结合结构域、接头结构域、sh2结构域和转录激活结构域(tad))。此外，自1998年以来stat1、stat3、stat4和stat5的x射线晶体结构已被报道(beckers等，自然，1998，394；vinkemeieru等，科学，1998，279；chenx等，细胞，1998，93；d.neculai等，生物化学杂志jbc，2005，280)。通常，细胞因子和生长因子结合的受体被分为i类和ii类。il-2、il-3、il-5、il-6、il-12、g-csf、gm-csf、lif、血小板生成素等与i类受体结合，而inf-α、inf-γ、il-10等与ii类受体结合(schindlerc等，annu.rev.biochem.，1995，64；novickd等，细胞，1994，77；hoas等，pnas，1993，90)。其中，参与stat蛋白激活的细胞因子受体可以根据其胞外结构域的形式分为gp-130家族、il-2家族、生长因子家族、干扰素家族以及受体酪氨酸激酶家族。白细胞介素-6家族细胞因子是介导各种生理活动的代表性多功能细胞因子。当白细胞介素-6细胞因子与存在于细胞膜表面的il-6受体结合时，它吸引gp-130受体形成il-6-gp-130受体复合物。同时，将细胞质中的jak激酶(jak1、jak2、jak3和tyk2)募集到gp130的细胞质区域进行磷酸化和活化。随后，潜伏的细胞质stat蛋白被吸引到受体，被jak激酶磷酸化并激活。临近stat蛋白c末端的sh2结构域的酪氨酸-705被磷酸化，每个stat蛋白单体的活化的酪氨酸-705以相互的方式与另一个单体的sh2结构域结合，从而形成同二聚体或异二聚体。二聚体被转移到核中并结合特定的dna结合启动子以启动转录。通过其转录过程，产生与细胞增殖、存活、血管发生和免疫逃避相关的各种蛋白质(myc、细胞周期蛋白d1/d2、bcl-xl、mcl、存活素、vegf、hif-1、免疫抑制因子等)(stark等，annu.rev.biochem.，1997，67；levy等，nat.rev.mol.cellbiol.，2002，3)。
特别地，已知stat3蛋白在il-6和egf的急性炎症反应和信号转导通路中起关键作用(akira等，细胞，1994，76；钟等，科学，1994，264)。根据最近的临床报告，stat3蛋白在前列腺、胃、乳腺、肺、胰腺、肾脏、子宫、卵巢、头颈部等固体癌症发生的患者中是持续激活的，在血液癌症患者，如急性和慢性白血病、多发性骨髓瘤等中也是如此。此外，据报道，具有活化stat3的患者组的存活率显著低于具有未活化stat3的患者组的存活率(masuda等，cancerres.，2002，62；benekli等，blood，2002，99；yuichi等，int.j.oncology，2007，30)。同时，在使用stat3敲除小鼠模型的研究中，stat3被认为是鼠胚胎干细胞生长和维持的重要因素。此外，具有组织特异性stat3缺陷小鼠模型的研究显示stat3以组织特异性方式在细胞生长、凋亡和细胞运动中起重要作用(akira等，oncogene2000，19)。此外，由于在各种癌细胞系中观察到抗感染(anti-sensing)stat3诱导的凋亡，stat3被认为是有希望的新型抗癌靶点。stat3也被认为是治疗糖尿病、免疫相关疾病、丙型肝炎、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染、非霍奇金淋巴瘤、结核病等疾病患者的有希望的靶点。同时，据最近一些文章的报道，新鉴定的th17细胞与多种自身免疫疾病相关(jacektabarkiewicz等，arch.immunol.ther.exp.，2015，11)。基于这些报道，th17细胞的分化和功能的控制被认为是治疗相关疾病的良好靶标。特别是由于stat3依赖性il-6和il-23信号转导被认为是th17细胞分化中的重要因子(xuexiano.yang等，j.biol.chem.，2007，282；harristj等，j.immunol.，2007，179)，预期stat3功能的抑制对于治疗与th17细胞相关的疾病是有效的，例如系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、炎性肠病、牛皮癣和牛皮癣关节炎(jacektabarkiewicz等，arch.immunol.ther.exp.，2015，11)。
最近，il-6和il-23抗体正在临床研究中用于治疗与th17细胞相关的关节炎和牛皮癣，并且显示具有临床疗效(nishimoton.等，arthritisrheum.，2004，50；geraldg.等，新英格兰医学杂志，2007，356)。这也证实stat3信号转导的抑制是这些疾病的有效治疗方法。
相比之下，stat1与stat3具有相同的细胞因子和生长因子的细胞内反应通路，但与stat3不同，stat1增加了炎症和先天性以及获得性免疫，以抑制癌细胞的增殖或引起促凋亡反应(valeriapoli等，综述，landesbioscience，2009)。
为了开发stat3抑制剂，可以考虑以下方法：i)通过il-6/gp-130/jak激酶抑制stat3蛋白的磷酸化，ii)抑制活化的stat3蛋白的二聚化，以及iii)抑制stat3二聚体与核dna的结合。小分子stat3抑制剂目前正在开发中。具体来说，大冢制药有限公司正在进行opb-31121和opb-51602对固体癌症或血癌患者的临床研究。此外，据报道s3i-201(siddiquee等，pnas，2007，104)，s3i-m2001(siddiquee等，chem.biol.，2007，2)，lll-12(lin等，neoplasia，2010，12)，stattic(schust等，chem.biol.2006，13)，sta-21(song等，pnas，2005，102)，sf-1-066(zhang等，biochem.pharm.，2010，79)以及stx-0119(matsuno等，acsmed.chem.lett.，2010，1)等在癌细胞生长抑制实验和动物模型(体内异种移植模型)中有效。此外，尽管模拟与sh2结构域的结合位点相邻的py-705(stat3)的氨基酸序列或模拟与jak激酶结合的gp-130受体的氨基酸序列的肽化合物已被研究(coleman等，j.med.chem.，2005，48)，由于溶解性和膜渗透性等问题，肽化合物的开发仍未成功。
技术实现要素：
因此，本发明的目的在于提供用于抑制stat3蛋白激活的新型杂环衍生物。
本发明的另一个目的在于提供杂环衍生物的用途，用于预防或治疗与stat3蛋白激活相关的疾病。
本发明的一个方面提供了一种化合物，所述化合物选自由式(i)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：
其中
x1、x2、x3和x4中的一者是-c(-rx)＝，其他各取代基独立地为-c(-rx')＝或-n＝；
y和z中的一者是-s-或-nh-，另一者是-ch＝或-n＝；
rx是
xs是＝o或＝nh；
ls是-c(-rs')(-rs”)-或-n(-rs')-；
rs是c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷基羧基-c1-6烷基、c2-7烯基、氨基、氨基c1-6烷基或5-至10-元杂环基,或rs与rs'连接形成链；
rs'和rs”各自独立地为氢、卤素、c1-6烷基、氨基甲酰基-c1-6烷基、c1-6烷基氨基-c1-6烷基或二c1-6烷基氨基-c1-6烷基，或者rs'和rs”连接在一起形成链，或者rs'与rs连接形成链；
rx'各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基，或c1-6烷基磺酰基；
a和b各自独立地为单环或双环饱和或不饱和的c3-10碳环或5-至12-元杂环；
rc是＝o、＝nh、＝n(-c1-6烷基)，或＝n(-oh)；
rn是氢或c1-6烷基，或rn与ra连接形成链；
lb是-[c(-rl)(-rl')]m-、-[c(-rl)(-rl')]n-o-、-o-、-nh-、-n(c1-6烷基)-、-s(＝o)2-、-c(＝o)-或-c(＝ch2)-，其中m为0至3的整数，n为1至3的整数，rl和rl'各自独立地为氢、羟基、卤素或c1-6烷基，或者rl和rl'连接在一起形成链；
ra是氢、卤素、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氰基c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、c1-6烷硫基、c1-6烷基氨基羰基、二c1-6烷基氨基羰基、c2-8炔基、c1-6烷氧基羰基氨基-c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基或3-至6-元杂环基，或ra与rn连接以形成链；
rb是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氰基c1-6烷氧基、c3-8环烷基氧基、c2-8烯基、c2-8烯基氧基、c2-8炔基、c2-8炔基氧基、c1-6烷基氨基-c1-6烷氧基、二c1-6烷基氨基-c1-6烷氧基、c1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-c1-6烷基、5-至10-元杂环基-c1-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；
p为0～4的整数，当p为2以上时，ra部分彼此相同或不同；
q为0～4的整数，当q为2以上时，rb部分彼此相同或不同；以及
每个所述链都独立地是饱和或不饱和c2-10烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-的杂基团，并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代：卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基；以及
所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-。
根据本发明的另一方面，提供了一种化合物的用途，所述化合物选自由上述式(i)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组，用于制备预防或治疗与stat3蛋白激活相关的疾病的药物。
根据本发明的再一方面，提供了用于预防或治疗与stat3蛋白激活相关的疾病的药物组合物，其包含一种化合物作为活性成分，所述化合物选自由上述式(i)表示的杂环衍生物，及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组。
根据本发明的又一方面，提供了一种预防或治疗哺乳动物中stat3蛋白激活相关疾病的方法，其包括施用一种化合物，所述化合物选自由式(i)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组。
由上式(i)表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体对stat3蛋白的活化具有优异的抑制作用，因此可用于预防或治疗与stat3蛋白激活相关的疾病。
具体实施方式
本发明将在下面进一步详细描述。
在本发明的说明书中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，除非另有说明。
术语“烷基”是指直链或支链烃部分，除非另有说明。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代苯基”等分别表示被至少一个卤素取代的烷基、烷氧基和苯基。
术语“碳环”是指芳族或非芳族烃环，其可以是饱和或不饱和的，单环或多环的基团。术语“碳环基(carbocyclyl)”是指“碳环(carbocycle)”的自由基，并且用作术语包括“环烷基”和“芳基”。术语“环烷基”是指饱和烃基，其可以是单环或多环。术语“芳基”是指芳族烃环，其可以是单环或多环。
术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”和“芳基”可以指例如具有3至20个碳原子的单环或多环，并且将分别被表示为“c3-20碳环”、“c3-20碳环基”、“c3-20环烷基”和“c3-20芳基”。
术语“杂环”是指具有至少一个杂原子的的芳香族或非芳香族环，其可以是饱和或不饱和，单环或多环的。术语“杂环基”是指“杂环”的自由基，被用作一个包括“杂环烷基”和“杂芳基”的术语。术语“杂环烷基”是指具有至少一个杂原子的饱和环基，其可以是单环或多环。术语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子的环芳基，其可以是单环或多环。
术语“杂原子”可以选自n、o和s。
术语“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”和“杂芳基”可以指例如具有3至20个杂原子和/或碳原子的单环或多环，并且将被表示为“3至20元杂环”、“3至20元杂环基”、“3至20元杂环烷基”和“3至20元杂芳基”。
术语“链”是指在链中不含有任何杂原子的饱和或不饱和的c2-10烃链，例如乙烯、丙烯、丁烯和-ch2-ch＝ch-；或饱和或不饱和c2-10烃链，所述烃链含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-组成的组，例如-ch2-o-ch2-、-ch2-o-ch2-o-ch2-、-ch2-ch＝ch-nh-和-ch2-ch2-s(＝o)2-ch2-o-，除非另有说明。该链可以被选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基中的至少一个取代。
本发明的一个方面提供了一种化合物，所述化合物选自由式(i)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：
其中
x1、x2、x3和x4中的一者是-c(-rx)＝，其他各取代基独立地为-c(-rx')＝或-n＝；
y和z中的一者是-s-或-nh-，另一者是-ch＝或-n＝；
rx是
xs是＝o或＝nh；
ls是-c(-rs')(-rs”)-或-n(-rs')-；
rs是c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷基羧基-c1-6烷基、c2-7烯基、氨基、氨基c1-6烷基或5-至10-元杂环基,或rs与rs'连接形成链；
rs'和rs”各自独立地为氢、卤素、c1-6烷基、氨基甲酰基c1-6烷基、c1-6烷基氨基c1-6烷基或二c1-6烷基氨基c1-6烷基，或者rs'和rs”连接在一起形成链，或者rs'与rs连接形成链；
rx'各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基，或c1-6烷基磺酰基；
a和b各自独立地为单环或双环饱和或不饱和的c3-10碳环或5-至12-元杂环；
rc是＝o、＝nh、＝n(-c1-6烷基)，或＝n(-oh)；
rn是氢或c1-6烷基，或rn与ra连接形成链；
lb是-[c(-rl)(-rl')]m-、-[c(-rl)(-rl')]n-o-、-o-、-nh-、-n(c1-6烷基)-、-s(＝o)2-、-c(＝o)-或-c(＝ch2)-，其中m为0至3的整数，n为1至3的整数，rl和rl'各自独立地为氢、羟基、卤素或c1-6烷基，或者rl和rl'连接在一起形成链；
ra是氢、卤素、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氰基c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、c1-6烷硫基、c1-6烷基氨基羰基、二c1-6烷基氨基羰基、c2-8炔基、c1-6烷氧基羰基氨基-c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基或3-至6-元杂环基，或ra与rn连接以形成链；
rb是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、氰基c1-6烷氧基、c3-8环烷基氧基、c2-8烯基、c2-8烯基氧基、c2-8炔基、c2-8炔基氧基、c1-6烷基氨基-c1-6烷氧基、二c1-6烷基氨基-c1-6烷氧基、c1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-c1-6烷基、5-至10-元杂环基-c1-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；
p为0～4的整数，当p为2以上时，ra部分彼此相同或不同；
q为0～4的整数，当q为2以上时，rb部分彼此相同或不同；以及
每个所述链都独立地是饱和或不饱和c2-10烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-的杂基团，并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代：卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基；以及
所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-。
在式(i)的化合物的一个优选实施方案中，
x2和x3中的一者是-c(-rx)＝，另一者是-c(-rx')＝或-n＝；
x1和x4各自独立地为-c(-rx')＝或-n＝；
y和z中的一者是-s-或-nh-，另一者是-ch＝；
rx和rx'与式(i)中定义的相同；以及
rc、rn、a、b、lb、ra、rb、p和q与式(i)中定义的相同。
在式(i)的化合物的一个优选实施方案中，
x2和x3中的一者是-c(-rx)＝，另一者是-c(-rx')＝或-n＝；
x1和x4各自独立地为-c(-rx')＝或-n＝；
y和z中的一者是-s-或-nh-，另一者是-ch＝；
rx是
xs是＝o或＝nh；
ls是-c(-rs')(-rs”)-或-n(-rs')-；
rs是c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5-至6-元杂环基,或rs与rs'连接形成链；
rs'和rs”各自独立地为氢、卤素、c1-6烷基，或者rs'和rs”连接在一起形成链，或者rs'与rs连接形成链；
rx'各自独立地为氢或卤素；
每个所述链都独立地是饱和或不饱和c2-7烃链，所述链中不含或含有至少一个选自o、n和s的杂原子；以及
rc、rn、a、b、lb、ra、rb、p和q与式(i)中定义的相同。
在式(i)的化合物的一个优选实施方案中，
x2和x3中的一者是-c(-rx)＝，另一者是-c(-rx')＝或-n＝；
x1和x4各自独立地为-c(-rx')＝或-n＝；
y和z中的一者是-s-或-nh-，另一者是-ch＝；
rx是
xs是＝o或＝nh；
ls是-c(-rs')(-rs”)-或-n(-rs')-；
rs是c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基或5-至6-元杂环基,或rs与rs'连接形成链；
rs'和rs”各自独立地为氢、卤素、c1-6烷基，或者rs'和rs”连接在一起形成链，或者rs'与rs连接形成链；
rx'各自独立地为氢或卤素；
每个所述链都独立地是饱和或不饱和c2-7烃链，所述链中不含或含有至少一个选自o、n和s的杂原子；以及
rc和rn与式(i)中定义的相同；
a是苯或含有1至3个氮原子的5-至10-元杂芳基；
b是单环或双环的饱和或不饱和的c6-10碳环或5-至10-元杂环；
lb是-[c(-rl)(-rl')]m-、-o-、-nh-或-n(c1-6烷基)-，其中m是0或1，rl和rl'各自独立地为氢、羟基、卤素或c1-6烷基，或者rl和rl'连接在一起形成c2-5亚烷基；
ra是卤素、c1-6烷氧基羰基氨基-c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；
rb是卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基氧基、c2-6炔基氧基、c1-6烷氧基羰基、c3-10碳环基氧基或3-至10-元杂环基-c1-3烷氧基；以及
所述杂芳基、杂环和杂环基部分各自独立地含有1-3个杂原子，所述杂原子选自o、n和s。
在式(i)的化合物的一个优选实施方案中，
x1和x4是-ch＝；
x2是-c(-rx)＝；
x3是-n＝或-c(-rx')-；
y是-c＝；
z是-s-；
rx是
ls是-c(-ch3)(-ch3)-；
rs是c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷基羧基-c1-6烷基、c2-7烯基、氨基、氨基c1-6烷基或含1至3个杂原子的5-至10-元杂环基，所述杂原子选自o、n和s；
rx'为氢、卤素、硝基、氨基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基，或c1-6烷基磺酰基；
rc是＝o；
rn是氢；以及
a、b、lb、ra、rb、p和q与式(i)中定义的相同。
在式(i)的化合物的一个优选实施方案中，
x1、x3和x4是-ch＝；
x2是-c(-rx)＝；
y是-c＝；
z是-s-；
rx是
ls是-c(-rs')(-rs”)-；
xs是＝o或＝nh；
rs是c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c1-6烷基羧基-c1-6烷基、c2-7烯基、氨基、氨基c1-6烷基或含1至3个杂原子的5-至10-元杂环基，所述杂原子选自o、n和s；
rs'和rs”各自独立地为氢、卤素、c1-6烷基、氨基甲酰基-c1-6烷基、c1-6烷基氨基-c1-6烷基或二c1-6烷基氨基-c1-6烷基，或者rs'和rs”连接在一起形成链，其中，所述链是饱和或不饱和c2-10烃链，所述链中不含或含有至少一个选自-o-、-nh-、-n＝、-s-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-的杂基团，并且是未取代的或被选自以下的至少一种取代：卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基；
rc是＝o；
rn是氢；以及
a、b、lb、ra、rb、p和q与式(i)中定义的相同。
在式(i)的化合物的一个优选实施方案中，
x1、x3和x4是-ch＝；
x2是-c(-rx)＝；
y是-c＝；
z是-s-；
rx与式(i)中定义的相同；
rc是＝o；
rn是氢；以及
a、b、lb、ra、rb、p和q与式(i)中定义的相同。
在式(i)的化合物的一个优选实施方案中，
x1、x2和x4是-ch＝；
x3是-c(-rx)＝；
y是-c＝；
z是-s-或-nh-；
rx是
xs是＝o；
ls是-c(-ch3)(-ch3)-；
rs是甲基；
rc是＝o；
rn是氢；以及
a、b、lb、ra、rb、p和q与式(i)中定义的相同。
在式(i)的化合物的优选实施方案中，如果a是5-元杂环，则m是1至3的整数。所述5-元杂环优选为未被取代的或被选自卤素、c1-10烷基和卤代c1-10烷基中至少一个取代的5-元芳香环。所述5-元杂环含有至少一个选自n、s和o的杂原子。
根据本发明的化合物的优选实施例列举如下，其药学上可接受的盐和立体异构体也包括在本发明的范围内：
1)n-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
2)n-(3-氯-5-(2-(3-丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
3)n-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
4)n-(3-溴-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
5)n-(3-氯-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
6)n-(3-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
7)n-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
8)n-(3-氯-5-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
9)n-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
10)n-(3-(2-(3-(丁-2-炔-1-氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
11)n-(3-氯-5-(2-(3-异丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
12)n-(3-氯-5-(2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
13)n-(3-氯-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
14)n-(3-(2-(3-(烯丙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
15)n-(3-氯-5-(2-(3-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
16)n-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
17)n-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
18)n-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
19)n-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
20)n-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
21)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
22)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
23)6-氯-n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
24)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
25)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(氟(甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
26)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
27)n-(3-氯-5-(2-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
28)n-(3-氯-5-(2-(5-异丙基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
29)n-(3-氯-5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
30)n-(3-氯-5-(2-(2-甲氧基噻吩-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
31)n-(3-氯-5-(2-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
32)n-(3-氯-5-(2-(4-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
33)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
34)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
35)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
36)n-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((s-甲基亚氨基亚氨基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
37)n-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
38)n-(3-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
39)n-(3-溴-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
40)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
41)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
42)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
43)n-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
44)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
45)6-氯-n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
46)n-(3-(4-氯苯氧基)-5-甲氧基苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
47)n-(3-氯-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
48)n-(3-氯-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
49)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
50)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
51)n-(3-氯-5-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
52)n-(3-氯-5-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
53)n-(3-氯-5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
54)n-(3-氯-5-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
55)n-(3-氯-5-(2-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
56)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
57)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
58)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
59)n-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
60)n-(3-氯-5-((6-氯吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
61)n-(3-氯-5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
62)n-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
63)n-(6-氯-4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
64)n-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
65)n-(2-氯-6-((6-氯吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
66)n-(4-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
67)n-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
68)n-(2-氯-6-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
69)n-(2-溴-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
70)n-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
71)n-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
72)n-(2-氯-6-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
73)n-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
74)n-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
75)n-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
76)n-(6-氯-2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
77)n-(2-(4-氯苯氧基)-6-氟吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
78)n-(2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-氧基)-6-氯吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
79)n-(2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
80)n-(2-氯-6-(3-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
81)n-(2-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
82)n-(2-氯-6-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
83)n-(2-氯-6-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
84)n-(2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
85)n-(2-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
86)n-(2-氯-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
87)n-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
88)n-(1-(叔丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
89)n-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
90)n-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
91)n-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
92)n-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
93)(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
94)n-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
95)n-(5-氯-2'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
96)(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮；
97)n-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
98)n-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
99)n-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
100)n-(2-氯-6-((4-氯苯基)(甲基)氨基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
101)n-(2-氯-6-((4-氯环己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
102)n-(2-氯-6-((八氢吲哚啉-7-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
103)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲脒-2,2,2-三氟乙酸盐；
104)n-(2-氯-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
105)n-(2-(4-(叔丁基)哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
106)n-(2-氯-6-(八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
107)n-(2-氯-6-(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
108)n-(2-氯-6-(八氢异喹啉-2(1h)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
109)n-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
110)n-(2-氯-6-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
111)n-(2-氯-6-((1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
112)n-(2-氯-6-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
113)n-(2-氯-6-((3,5-二甲基异恶唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
114)n-(2-氯-6-((5-甲基噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
115)n-(2-氯-6-((2-甲基噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
116)n-(2-氯-6-((4,5-二甲基异恶唑-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
117)n-(2-氯-6-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
118)甲基3-((6-氯-4-(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)吡啶-2-基)氧基)异恶唑-5-羧酸酯；
119)n-(2-氯-6-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
120)n-(2-氯-6-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；以及
121)n-(2-氯-6-((2-氯噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
上述化合物的名称是根据perkinelmer的chembiodrawultra软件(版本13.0.0.3015)所提供的命名方法描述。
本发明提供由式(i)表示的杂环衍生物的药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐应对人体毒性低，并不应对母体化合物的生物活性和物理化学性质产生负面影响。所述药学上可接受的盐的实例可以包括药学上可用的游离酸和由式(i)表示的碱性化合物的加成盐，碱金属盐(钠盐等)和碱土金属盐(钾盐等)，有机碱和羧酸之间的由式(i)表示的有机碱加成盐，氨基酸加成盐等。
根据本发明的适当形式的盐的实例可以是与无机酸或有机酸的盐，其中无机酸可以是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等。有机酸可以是乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、乌头酸、天冬氨酸、谷氨酸等。可用于制备有机碱加成盐的有机碱可以包括三(羟甲基)甲胺、二环己基胺等。可用于制备氨基酸加成碱的氨基酸可包括天然氨基酸，如丙氨酸和甘氨酸。
所述盐可以使用常规方法制备。例如，可以将式(i)表示的化合物溶解在与水相溶的溶剂如甲醇、乙醇、丙酮和1,4-二恶烷中，加入游离酸或游离碱，然后使生成物结晶从而制备。
此外，本发明的化合物可以具有手性碳中心，因此它们可以以r或s异构体、外消旋化合物、单独的对映体或混合物、单独的非对映体或混合物的形式存在，所有这些立体异构体及其混合物均可属于本发明的范围。
此外，本发明的化合物还可以包括由式(i)表示的杂环衍生物的水合物或溶剂合物。所述水合物或溶剂合物可以使用已知的方法制备，并且优选为无毒的和水溶性的，特别优选为具有1-5分子醇溶剂(特别是乙醇等)与之结合的水或水合物或溶剂合物。
本发明还提供了选自上述式(i)表示的杂环衍生物的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体用于制备用于预防或治疗与stat3蛋白激活相关疾病的用途。
此外，本发明提供了预防或治疗哺乳动物与stat3蛋白激活相关的疾病的方法，其包括向哺乳动物给予选自上述式(i)表示的杂环衍生物的化合物和药学上可接受的盐及其立体异构体。
此外，本发明提供了用于预防或治疗与stat3蛋白激活相关的疾病的药物组合物，其包含选自上述式(i)表示的杂环衍生物和其药学上可接受的盐和立体异构体作为活性成分。
具体而言，与stat3蛋白激活相关的疾病选自实体癌、血液癌或血癌、放射性或化疗耐药性癌症、转移性癌症、炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。
更具体地说，所述与stat3蛋白激活相关的疾病选自乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多发性骨髓瘤、b-或t-细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、自身免疫性疾病，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、牛皮癣、肝炎、炎症性肠病、克罗恩病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。
特别地，上述式(i)表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体对stat3蛋白的活化具有优异的抑制作用，因此本发明还提供了包括相同物质作为活性成分，抑制stat3蛋白的组合物。
本发明的药物组合物除了上述式(i)表示的杂环衍生物，其药学上可接受的盐或其立体异构体之外，还可以进一步包括作为活性成分的常见和无毒的药学上可接受的添加剂，例如载体、赋形剂、稀释剂、佐剂等，根据常规方法配制成制剂。
本发明的药物组合物可以配制成各种形式的用于口服给药的制剂，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂或乳剂，或用于肠胃外给药如肌肉内、静脉内或皮下注射剂等，优选为口服给药的制剂的形式。
用于本发明的药物组合物中的添加剂的实例可以包括甜味剂、粘合剂、溶剂、增溶助剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸收剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、调味剂等。例如，可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸镁、铝硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙香精、草莓香精、香草香精等。
本发明的药物组合物可以通过向活性成分添加添加剂而配制成口服给药制剂，其中所述添加剂可包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。
本发明的药物组合物可以通过向活性成分添加添加剂而配制成注射制剂，例如水、盐水溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖水溶液类似物、醇、二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
基于70kg体重的成年受试者，本发明的化合物可优选以0.1至2,000mg/天的量施用。本发明的化合物可以每天一次或几次分剂量施用。本发明化合物的剂量可以根据健康状况、年龄、体重、受试者的性别、给药途径、疾病严重程度等而变化，本发明的范围不限于如上所述的剂量。
实施例
在下文中，通过以下实施例更具体地描述本发明，这些实施例仅用于说明的目的，本发明不限于此。
以下实施例中使用的缩写的定义如下。
表1
中间体1)6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
(a)1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-甲基苯的合成
将二甲醛(247.0mg，7.81mmol)溶于33％hbr的acoh(4.0ml)溶液中，并加入2,4-二氟-1-甲基苯(1.0g，7.81mmol)和znbr2(880.0mg，3.91mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌4小时，冷却至室温，静置。加入nahco3，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-甲基苯(1.1g，64％)，为无色液体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.20(t,1h,j＝8.4hz),6.77(t,1h,j＝9.5hz),4.46(s,2h),2.24(s,3h)
(b)1,5-二氟-2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)苯的合成
将1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-甲基苯(260.0mg，1.18mmol)溶于无水etoh(6.0ml)中，加入甲亚磺酸钠(120.0mg，1.18mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却至室温，减压浓缩。残余物用et2o重结晶，得到1,5-二氟-2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)苯(160.0mg，61％)，为白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.32(t,1h,j＝8.3hz),6.86(t,1h,j＝9.5hz),4.24(s,2h),2.82(s,3h),2.27(s,3h)
(c)1,5-二氟-2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯的合成
将1,5-二氟-2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)苯(3.4g，15.40mmol)溶于无水dmf(22.4ml)中，在0℃加入naot-bu(3.7g，38.60mmol)和ch3i(4.8ml，77.20mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌，加入h2o，用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝4:1)纯化，得到1,5-二氟-2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(370.0mg，10％)，为白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(t,1h,j＝9.2hz),6.75(t,1h,j＝9.2hz),2.70-2.81(m,3h),1.90(s,3h),1.74(d,6h,j＝7.2hz)
(d)1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯的合成
将1,5-二氟-2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(370.0mg，1.49mmol)溶于无水1,2-二氯乙烷(15.0ml)中，加入n-溴代琥珀酰亚胺(265.0mg，1.49mmol)和aibn(25.0mg，0.15mmol)。将反应混合物在100℃下回流15小时，冷却至室温，加入h2o，用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(正己基：etoac＝4:1)纯化，得到1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(367.0mg，66％)，为白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.60(t,1h,j＝8.5hz),6.88(dd,1h,j＝12.4,9.2hz),4.28(s,2h),2.74(s,3h),1.93(d,6h,j＝2.6hz)
(e)2,4-二氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛的合成
将1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(367.0mg，1.12mmol)溶于无水ch3cn(11.0ml)中，加入4-甲基吗啉n-氧化物(263.0mg，2.24mmol)和分子筛(1.0g)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物用ch2cl2和正己基进行重结晶，得到2,4-二氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(200.0mg，66％)，为白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.16(s,1h),8.07(t,1h,j＝8.6hz),7.56(dd,1h,j＝12.6,10.6hz),2.90(s,3h),1.87(d,6h,j＝2.5hz)
(f)6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将2,4-二氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(170.0mg，0.65mmol)溶于无水dmf(11.0ml)中，加入2-巯基乙酸甲酯(58.0μl，0.65mmol)并加入k2co3(179.6mg，1.30mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，冷却至室温，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(165.0mg，77％)，为白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(d,1h,j＝7.6hz),8.03(s,1h),7.60(d,1h,j＝12.8hz),3.96(s,3h),2.77(s,3h),2.00(d,6h,j＝2.6hz)
(g)6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸
将6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(165.0mg，0.50mmol)溶于thf(3.4ml)和h2o(1.6ml)中，并加入lioh·h2o(210.0mg，4.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物用ch2cl2和n-hex重结晶，得到6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(150.0mg，定量)，为白色固体。
lc/msesi(-):315(m-1)
中间体2)5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
(a)5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，不同之处在于使用2-氟-5-甲基苯甲醛(300.0mg，2.17mmol)作为原料，得到5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(164.0mg，37％)。
lc/ms(esi+):207(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.99(s,1h),7.29(d,1h,j＝8.4hz),7.67(s,1h),7.30(dd,1h,j＝8.3,1.3hz),3.94(s,3h),2.48(s,3h)
(b)5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(100.0mg，0.49mmol)作为原料，得到5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(46.5mg，34％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.04(s,1h),7.89(s,1h),7.85(d,1h,j＝8.4hz),7.50(d,1h,j＝8.5hz),4.63(s,2h),3.95(s,3h)
(c)5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-b的合成步骤，不同之处在于使用5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(45.0mg，0.16mmol)作为原料，得到5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(45.0mg，定量)。
lc/ms(esi+):285(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(s,1h),7.91-7.93(m,2h),7.51(d,1h,j＝8.4hz),4.37(s,2h),3.96(s,3h),2.80(s,3h)
(d)5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(45.0mg，0.16mmol)作为原料，得到5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(39.3mg，90％)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.50(brs,1h),8.15(s,1h),8.08(d,1h,j＝8.5hz),8.03(s,1h),7.53(d,1h,j＝8.5hz),4.62(s,2h),2.94(s,3h)
中间体3)5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
(a)5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
将5-(溴甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(263.0mg，0.92mmol)和三氟甲磺酸钠(216.0mg，1.38mmol)溶于丙腈(4.6ml)中。将反应混合物回流16小时，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝4:1)纯化，得到5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(171.8mg，55％)，为白色固体。
lc/ms(esi+):339(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(s,1h),7.94-7.96(m,2h),7.49(dd,1h,j＝8.5,1.6hz),4.61(s,2h),3.97(s,3h)
(b)5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(210.0mg，0.62mmol)作为原料，不经纯化可得到5-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(151.8mg)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.62(brs,1h),8.20(s,1h),8.15(d,1h,j＝8.5hz),8.12(s,1h),7.58(dd,1h,j＝8.5,1.6hz),5.41(s,2h)
中间体4)5-(氟(甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
(a)2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)-1-硝基苯的合成
重复中间体1-b的合成步骤，不同之处在于使用4-(溴甲基)-2-甲基-1-硝基苯(2.0g，8.69mmol)作为起始原料，得到2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)-1-硝基苯(1.7g，86％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,1h,j＝8.1hz),7.40-7.42(m,2h),4.29(s,2h),2.86(s,3h),2.64(s,3h)
(b)4-(氟(甲基磺酰基)甲基)-2-甲基-1-硝基苯的合成
将2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)-1-硝基苯(760.0mg，3.32mmol)和n-氟-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(2.1g，6.64mmol)溶于无水thf(16.6ml)，并在-78℃下缓慢滴加1.6mn-buli在正己基(4.2ml，6.64mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌9小时，在室温下加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到4-(氟(甲基磺酰基)甲基)-2-甲基-1-硝基苯(175.0mg，21％)，为棕色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(d,1h,j＝8.9hz),7.94(m,1h),7.54(m,1h),6.09(d,1h,j＝46.8hz),3.04(d,3h,j＝1.6hz),2.65(s,3h)
(c)2-(溴甲基)-4-(氟(甲基磺酰基)甲基)-1-硝基苯的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用4-(氟(甲基磺酰基)甲基)-2-甲基-1-硝基苯(168.0mg，0.68mmol)作为起始原料，得到2-(溴甲基)-4-(氟(甲基磺酰基)甲基)-1-硝基苯(129.5mg)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(d,1h,j＝8.9hz),7.95(m,1h),7.93(m,1h),6.10(d,1h,j＝46.8hz),4.84(s,2h),2.65(s,3h)
(d)5-(氟(甲基磺酰基)甲基)-2-硝基苯甲醛的合成
重复中间体1-e的合成步骤，只是使用2-(溴甲基)-4-(氟(甲基磺酰基)甲基)-1-硝基苯(127.0mg)作为起始原料，得到5-(氟(甲基磺酰基)甲基)-2-硝基苯甲醛(13.5mg，2步产率：8％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.44(s,1h),8.23(d,1h,j＝8.5hz),8.13(d,1h,j＝1.9hz),7.97(dd,1h,j＝8.5,2.0hz),6.21(d,1h,j＝47.0hz),3.10(d,3h,j＝1.7hz)
(e)5-(氟(甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，不同之处在于使用5-(氟(甲基磺酰基)甲基)-2-硝基苯甲醛(10.0mg，0.04mmol)作为起始原料，得到5-(氟(甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(11.0mg，定量)。
lc/ms(esi+):303(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.11(s,1h),8.08(s,1h),7.98(d,1h,j＝8.6hz),7.63(dd,1h,j＝8.5,1.6hz),6.17(d,1h,j＝46.2hz),3.97(s,3h),3.02(d,3h,j＝1.4hz)
(f)5-(氟(甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-(氟(甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(11.0mg，0.04mmol)作为起始原料，得到5-(氟(甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(6.7mg，64％)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.23(s,1h),8.17-8.20(m,2h),7.59(dd,1h,j＝8.5,1.6hz),6.93(d,1h,j＝45.2hz),3.19(d,3h,j＝1.2hz)
中间体5)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
(a)2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1-硝基苯的合成
重复中间体1-c的合成步骤，不同之处在于使用2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)-1-硝基苯(500.0mg，2.18mmol)作为原料，得到2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1-硝基苯(308.0mg，55％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(d,1h,j＝9.2hz),7.62-7.63(m,2h),2.65(s,3h),2.61(s,3h),1.88(s,6h)
(b)2-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1-硝基苯的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用2-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1-硝基苯(270.0mg，1.05mmol)作为原料，得到2-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1-硝基苯(272.0mg)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(d,1h,j＝8.7hz),7.84(d,1h,j＝2.2hz),7.77(dd,1h,j＝8.7,2.2hz),4.86(s,2h),2.63(s,3h),1.91(s,6h)
(c)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-2-硝基苯甲醛的合成
重复中间体1-e的合成步骤，不同之处在于使用2-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1-硝基苯(270.0mg)作为原料，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-2-硝基苯甲醛(139.0mg，2步产率：49％)。
lc/ms(esi+):272(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.46(s,1h),8.10-8.18(m,3h),2.66(s,3h),1.93(s,6h)
(d)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，只是使用5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-2-硝基苯甲醛(137.0mg，0.51mmol)作为原料，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(140.0mg，89％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.12(d,1h,j＝1.8hz),8.08(s,1h),7.90(d,1h,j＝8.7hz),7.79(dd,1h,j＝8.7,1.9hz),3.96(s,3h),2.55(s,3h),1.93(s,6h)
(e)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
重复中间体1-g的合成步骤，不同的是使用5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(155.0mg，0.50mmol)作为原料，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(115.0mg，78％)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.55(brs,1h),8.25(s,1h),8.14(s,1h),8.07(d,1h,j＝8.7hz),7.76(dd,1h,j＝8.8,1.7hz),2.73(s,3h),1.83(s,6h)
中间体6)5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
(a)2-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-硝基苯的合成
将2-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)-1-硝基苯(500.0mg，2.18mmol)，1,2-二溴乙烷(0.3ml，3.27mmol)和四正丁基溴化铵(70.3mg，0.22mmol)溶于甲苯(22.0ml)中，缓慢加入10nnaoh水溶液(0.7ml，6.54mmol)。将反应混合物在40℃加热16小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝4:1)纯化残余物，得到2-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-硝基苯(92.0mg，17％)，为黄色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(d,1h,j＝8.4hz),7.58(m,1h),7.53(m,1h),2.79(s,3h),2.62(s,3h),1.89-1.92(m,2h),1.30-1.33(m,2h)
(b)2-(溴甲基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-硝基苯的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用2-甲基-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-硝基苯(95.0mg，0.37mmol)作为原料，得到2-(溴甲基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-硝基苯(102.0mg)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(d,1h,j＝8.4hz),7.79(d,1h,j＝2.0hz),7.69(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.83(s,2h),2.80(s,3h),1.90-1.95(m,2h),1.34-1.37(m,2h)
(c)5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-硝基苯甲醛的合成
重复中间体1-e的合成步骤，不同之处在于使用2-(溴甲基)-4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-硝基苯(100.0mg)作为起始原料，得到5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-硝基苯甲醛(40.6mg，2步产率：41％)。
lc/ms(esi+):270(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.43(s,1h),8.16(d,1h,j＝8.2hz),8.03-8.07(m,2h),2.80(s,3h),1.96-1.99(m,2h),1.35-1.39(m,2h)
(d)5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，不同之处在于使用5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-硝基苯甲醛(40.0mg，0.15mmol)作为起始原料，得到5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(35.9mg，78％)。
lc/ms(esi+):311(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.04-8.07(m,2h),7.88(m,1h),7.67(m,1h),3.96(s,3h),2.77(s,3h),1.90-1.91(m,2h),1.34-1.36(m,2h)
(e)5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(33.0mg，0.11mmol)作为原料，得到5-(1-(甲基磺酰基)环丙基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(21.9mg，70％)。
lc/msesi(+):297(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.57(brs,1h),8.19(s,1h),8.10(s,1h),8.07(d,1h,j＝8.5hz),7.67(d,1h,j＝8.9hz),2.88(s,3h),1.67-1.70(m,2h),1.35-1.38(m,2h)
中间体7)6-氯-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
(a)1-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮的合成
将alcl3(5.8g，43.3mmol)溶于1,2-二氯乙烷(34.6ml)中，在0℃下滴加乙酰氯(3.1ml，43.3mmol)。加入4-氯-2-氟-1-甲基苯(5.0g，34.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌16小时。滴加1nhcl水溶液，用etoac萃取反应混合物。有机萃取液用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到1-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮(4.9g，75％)，为黄色油状物。
lc/msesi(+):187(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(d,1h,j＝8.1hz),7.10(d,1h,j＝9.1hz),2.64(s,3h),2.27(s,3h)
(b)2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-醇的合成
将1-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮(4.9g，26.00mmol)溶于thf(260.0ml)中，在-8℃下滴加3.0m甲基溴化镁的et2o(26.0ml)溶液。将反应混合物搅拌16小时，在0℃下滴加1nhcl水溶液以淬灭反应，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝2:1)纯化，得到2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-醇(4.3g，82％)，为无色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(d,1h,j＝8.4hz),7.04(d,1h,j＝9.1hz),2.44(s,1h),2.25(d,3h,j＝1.7hz),1.70(s,6h)
(c)2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙烷-2-硫醇的合成
将2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-醇(4.3g，21.40mmol)和lawesson试剂(5.2g，12.80mmol)溶于甲苯(107.0ml)中，加入h2o(0.5ml)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用饱和nahco3水溶液洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：dcm＝4:1)纯化，得到2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙烷-2-硫醇(2.7g，59％)，为淡黄色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.31(d,1h,j＝8.1hz),7.08(d,1h,j＝9.1hz),2.89(s,1h),2.24(s,3h),1.92(s,6h)
(d)(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷的合成
将naoh(357.0mg，8.92mmol)溶于etoh(34.3ml)中，滴加硫酸二甲酯(1.0ml，10.29mmol)。加入2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙烷-2-硫醇(1.5g，6.86mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入h2o，用etoac。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：dcm＝6:1)纯化，得到(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷(1.5g，93％)，为无色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.27(d,1h,j＝7.7hz),7.08(d,1h,j＝9.2hz),2.25(d,3h,j＝1.7hz),1.81-1.83(m,9h)
(e)1-氯-5-氟-4-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯的合成
将(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷(1.5g，6.36mmol)溶于acoh(31.8ml)并滴加35wt％h2o2水溶液(6.4ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝4:1)纯化，得到1-氯-5-氟-4-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(1.6g，95％)，为白色固体。
lc/msesi(+):265(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.55(d,1h,j＝8.1hz),7.09(d,1h,j＝9.0hz),2.76(s,3h),2.27(s,3h),2.03(s,6h)
(f)1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-5-氟-4-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(1.7g，6.35mmol)作为原料，得到1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(2.2g)。
lc/msesi(+):343(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(d,1h,j＝7.9hz),7.18(d,1h,j＝9.1hz),4.47(s,2h),2.77(s,3h),2.06(s,6h)
(g)4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛的合成
重复中间体1-e的合成步骤，不同之处在于使用1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(2.2g)作为原料，得到4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(1.0g，2步产率：57％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.29(s,1h),8.22(d,1h,j＝7.4hz),7.34(d,1h,j＝9.6hz),2.78(s,3h),2.09(s,6h)
(h)6-氯-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，不同之处在于使用4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(1.0g，3.59mmol)作为原料，得到6-氯-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.1g，91％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(s,1h),8.03(s,1h),7.94(s,1h),3.96(s,3h),2.79(s,3h),2.14(s,6h)
(i)6-氯-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用6-氯-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.1g，3.26mmol)作为原料，得到6-氯-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(998.0mg，92％)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.67(brs,1h),8.44(s,1h),8.26(s,1h),8.14(s,1h),2.88(s,3h),2.04(s,6h)
中间体8)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸的合成
(a)2-(溴甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用2,4-二甲基-5-硝基吡啶(2.5g，16.43mmol)作为原料，得到2-(溴甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.1g，28％)。
lc/msesi(+):231(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ9.11(s,1h),7.74(s,1h),4.75(s,2h),2.59(s,3h)
(b)4-甲基-2-((甲基磺酰基)甲基)-5-硝基吡啶的合成
重复中间体1-b的合成步骤，不同之处在于使用2-(溴甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.1g，4.76mmol)作为原料，得到4-甲基-2-((甲基磺酰基)甲基)-5-硝基吡啶(980.0mg，89％)。
lc/msesi(+):231(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ9.15(s,1h)7.50(s,1h),4.46(s,2h),2.98(s,3h),2.69(s,3h)
(c)4-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基吡啶的合成
将4-甲基-2-((甲基磺酰基)甲基)-5-硝基吡啶(980.0mg，4.25mmol)溶于无水dmf(21.2ml)中，在0℃下加入60wt％nah(426.0mg，10.64mmol)和ch3i(0.8ml，12.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，在0℃下加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝2:1)纯化，得到4-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基吡啶(290.0mg，26％)，为白色固体。
lc/msesi(+):259(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ9.14(s,1h)7.65(s,1h),2.82(s,3h),2.69(s,3h),1.92(s,6h)
(d)(e)-n，n-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基吡啶-4-基)乙烯-1-胺的合成
将4-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基吡啶(250.0mg，0.97mmol)溶于无水dmf(1.2ml)中，加入n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.3ml，9.68mmol)。将反应混合物搅拌1小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到(e)-n，n-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基吡啶-4-基)乙烯-1-胺(250.0mg，82％)，为红色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.93(s,1h)7.58(s,1h),7.35(d,1h,j＝13.2hz),5.98(d,1h,j＝13.2hz),3.05(s,6h),2.95(s,3h),1.87(s,6h)
(e)2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基异烟碱醛的合成
将(e)-n，n-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基吡啶-4-基)乙烯-1-胺(250.0mg，0.80mmol)溶解在thf(4.0ml)和h2o(4.0ml)中，并加入偏高碘酸钠(512.0mg，2.39mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌5小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基异烟碱醛(130.0mg，60％)，为黄色固体。
lc/msesi(+):273(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.55(s,1h)9.41(s,1h),8.06(s,1h),2.87(s,3h),1.95(s,6h)
(f)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，不同之处在于使用2-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-5-硝基异烟碱醛(130.0mg，0.48mmol)作为原料，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(110.0mg，74％)。
lc/msesi(+):314(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ9.16(s,1h)8.10(s,1h),8.07(s,1h),4.00(s,3h),2.82(s,3h),1.98(s,6h)
(g)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(110.0mg，7.64mmol)作为原料，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(100.0mg，95％)。
lc/msesi(+):300(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.37(s,1h)8.28(s,1h),8.16(s,1h),2.86(s,3h),1.86(s,6h)
中间体9)6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸
(a)2-氟-1-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)苯的合成
重复中间体1-b的合成步骤，不同之处在于使用4-(溴甲基)-2-氟-1-甲基苯(1.0g，4.92mmol)作为起始原料，得到2-氟-1-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)苯(813.0mg，82％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.23(t,1h,j＝8.1hz),7.07-7.10(m,2h),4.20(s,2h),2.78(s,3h),2.29(s,3h)
(b)2-氟-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯的合成
重复中间体1-c的合成步骤，不同之处在于使用2-氟-1-甲基-4-((甲基磺酰基)甲基)苯(813.0mg，4.02mmol)作为原料，得到2-氟-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(620mg，67％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.26-7.32(m,2h),7.21(t,1h,j＝8.4hz),2.54(s,3h),2.28(s,3h),1.82(s,6h)
(c)1-(溴甲基)-2-氟-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用2-氟-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(620.0mg，2.69mmol)，得到1-(溴甲基)-2-氟-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(680.0mg，79％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.35-7.46(m,3h),4.51(s,2h),2.58(s,3h),1.84(s,6h)
(d)2-氟-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛的合成
重复中间体1-e的合成步骤，不同之处在于使用1-(溴甲基)-2-氟-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(650.0mg，2.10mmol)作为原料，得到2-氟-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(330.0mg，64％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.23(s,1h),7.88(t,1h,j＝8.3hz),7.60-7.64(m,2h),2.78(s,3h),1.78(s,6h)
(e)6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，不同之处在于使用2-氟-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(350.0mg，1.43mmol)作为原料，得到6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(265.0mg，59％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.33(s,1h),8.22(s,1h),8.04(d,1h,j＝8.6hz),7.73(dd,1h,j＝8.6,1.7hz),3.90(s,3h),2.74(s,3h),1.84(s,6h)
(f)6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(265.0mg，0.85mmol)作为原料，得到6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(230.0mg，91％)。
lc/msesi(-):297(m-1)
中间体10)5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
(a)4-(4-氟-3-甲基苯基)四氢-2h-吡喃-4-醇的合成
将4-溴-1-氟-2-甲基苯(1.0g，5.29mmol)溶于无水thf(26.0ml)中，在-78℃下加入1.6mn-buli的thf(3.5ml，5.55mmol)溶液和四氢-4h-吡喃-4-酮(556.0mg，5.55mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，加入h2o，用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到4-(4-氟-3-甲基苯基)四氢-2h-吡喃-4-醇(800.0mg，72％)，为白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.31(dd,1h,j＝7.3,2.2hz),7.26(m,1h),6.99(t,1h,j＝8.9hz),3.84-3.98(m,4h),2.29(s,3h),2.08-2.18(m,2h),1.65-1.69(m,3h)
(b)4-(4-氟-3-甲基苯基)四氢-2h-吡喃-4-硫醇的合成
重复中间体7-c的合成步骤，不同之处在于使用4-(4-氟-3-甲基苯基)四氢-2h-吡喃-4-醇(800.0mg，3.80mmol)作为起始原料，得到4-(4-氟-3-甲基苯基)四氢-2h-吡喃-4-硫醇(450.0mg，52％)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ,7.40(dd,1h,j＝7.4,2.4hz),7.32(m,1h),7.10(t,1h,j＝8.9hz),3.76-3.82(m,2h),3.65-3.69(m,2h),3.26(s,1h),2.24(s,3h),2.08-2.18(m,4h)
(c)4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲硫基)四氢-2h-吡喃的合成
重复中间体7-d的合成步骤，不同之处在于使用4-(4-氟-3-甲基苯基)四氢-2h-吡喃-4-硫醇(450.0g，1.99mmol)作为原料，得到4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲硫基)四氢-2h-吡喃(300.0mg，63％)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.33(d,1h,j＝7.4hz),7.25(m,1h),7.09(t,1h,j＝9.0hz),3.77-3.82(m,2h),3.57-3.62(m,2h),2.24(s,3h),2.04-2.12(m,4h),1.60(s,3h)
(d)4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃的合成
重复中间体7-e的合成步骤，不同之处在于使用4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲硫基)四氢-2h-吡喃(300.0mg，1.25mmol)作为原料，得到4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃(300.0mg，89％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.39(dd,1h,j＝7.0,2.4hz),7.33(m,1h),7.10(t,1h,j＝8.8hz),3.98-4.02(m,2h),3.40(t,2h,j＝11.7hz),2.55-2.63(m,2h),2.42-2.47(m,5h),2.33(s,3h)
(e)4-(3-(溴甲基)-4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃(300.0mg，1.10mmol)作为原料，得到4-(3-(溴甲基)-4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃(340.0mg，88％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.59(dd,1h,j＝6.9,2.6hz),7.50(m,1h),7.19(t,1h,j＝8.9hz),4.54(s,2h),3.98-4.02(m,2h),3.36-3.42(m,2h),2.55-2.65(m,2h),2.42-2.50(m,5h)
(f)2-氟-5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯甲醛的合成
重复中间体1-e的合成步骤，不同之处在于使用4-(3-(溴甲基)-4-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃(350.0mg，1.00mmol)作为原料，得到2-氟-5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯甲醛(220.0mg，76％)。
lc/msesi(-):285(m-1)
(g)5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，只是使用2-氟-5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯甲醛(110.0mg，0.38mmol)作为原料，得到5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(124.0mg，91％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ,8.06-8.09(m,2h),7.97(d,1h,j＝8.7hz),7.66(dd,1h,j＝8.7,1.9hz),4.03-4.06(m,2h),3.97(s,3h),3.43(t,2h,j＝11.6hz),2.56-2.72(m,4h),2.49(s,3h)
(h)5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(124.0mg，0.35mmol)作为原料，得到5-(4-(甲基磺酰基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(104.0mg，87％)。
lc/msesi(-):339(m-1)
中间体11)6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1h-吲哚-2-羧酸的合成
(a)2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-醇的合成
重复中间体7-b的合成步骤，不同之处在于使用1-(3-溴-4-甲基苯基)乙-1-酮(1.0g，4.69mmol)作为原料，得到2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-醇(1.0g，96％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.67(d,1h,j＝1.8hz),7.31(dd,1h,j＝7.9,1.8hz),7.20(d,1h,j＝7.9hz),2.38(s,3h),1.70(s,1h),1.56(s,6h)
(b)2-(3-溴-4-甲基苯基)丙烷-2-硫醇的合成
重复中间体7-c的合成步骤，不同之处在于使用2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-醇(1.0g，4.50mmol)作为原料，得到2-(3-溴-4-甲基苯基)丙烷-2-硫醇(1.0g，92％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.71(s,1h),7.40(d,1h,j＝8.0hz),7.18(d,1h,j＝8.0hz),2.37(s,3h),2.24(s,1h),1.79(s,6h)
(c)(2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷的合成
重复中间体7-d的合成步骤，不同之处在于使用2-(3-溴-4-甲基苯基)丙烷-2-硫醇(1.0g，4.08mmol)作为原料，得到(2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷(872.7mg，83％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.65(d,1h,j＝2.0hz),7.36(dd,1h,j＝8.0,2.0hz),7.18(d,1h,j＝8.0hz),2.37(s,3h),1.79(s,3h),1.66(s,6h)
(d)2-溴-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯的合成
重复中间体7-e的合成步骤，不同之处在于使用(2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷(871.0mg，3.36mmol)作为起始原料，得到2-溴-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(973.7mg，定量)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(s,1h),7.51(d,1h,j＝8.1hz),7.27(d,1h,j＝8.1hz),2.56(s,3h),2.41(s,3h),1.82(s,6h)
(e)2-溴-1-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯的合成
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用2-溴-1-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(972.0mg，3.34mmol)作为原料，得到2-溴-1-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(894.4mg，72％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(d,1h,j＝2.0hz),7.61(dd,1h,j＝8.2,2.0hz),7.50(d,1h,j＝8.2hz),4.59(s,2h),2.59(s,3h),1.84(s,6h)
(f)2-溴-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛的合成
重复中间体1-e的合成步骤，不同之处在于使用2-溴-1-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯(890.0mg，2.41mmol)作为原料，得到2-溴-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(475.9mg，65％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.36(s,1h),7.94(d,1h,j＝8.3hz),7.92(d,1h,j＝1.8hz),7.74(dd,1h,j＝8.3,1.2hz),2.62(s,3h),1.88(s,6h)
(g)(z)-2-((((苄氧基)羰基)氨基)-3-(2-溴-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯基)丙烯酸甲酯
将2-溴-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(441.0mg，1.45mmol)，甲基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰)乙酸酯(622.0mg，1.88mmol)和dbu(330.0mg，2.17mmol)溶于ch2cl2(14.5ml)中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入h2o，并用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到(z)-2-((((苄氧基)羰基)氨基)-3-(2-溴-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(570.0mg，77％)。
lc/msesi(+):510(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(s,1h),7.51(s,2h),7.32-7.37(m,4h),7.26-7.29(m,2h),6.55(brs,1h),5.04(s,2h),3.87(s,3h),2.53(s,3h),1.82(s,6h)
(h)6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1h-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
将(z)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(2-溴-4-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(570.0mg，1.12mmol)，cui(42.5mg，0.22mmol)，l-脯氨酸(51.4mg，0.45mmol)和k2co3(463.0mg，3.35mmol)溶于1,4-二恶烷(5.6ml)中。将反应混合物在100℃下搅拌2天，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1h-吲哚-2-羧酸甲酯(227.0mg，69％)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.02(s,1h),7.67-7.69(m,2h),7.37(dd,1h,j＝8.6,1.8hz),7.16(d,1h,j＝1.5hz),3.88(s,3h),2.68(s,3h),1.80(s,6h)
(i)6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1h-吲哚-2-羧酸盐酸盐
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1h-吲哚-2-羧酸甲酯(227.0mg，0.77mmol)作为原料，得到6-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)-1h-吲哚-2-羧酸盐酸盐(170.0mg，79％)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.02(brs,1h),11.82(s,1h),7.64-7.67(m,2h),7.35(dd,1h,j＝8.8,1.6hz),7.07(d,1h,j＝1.6hz),2.67(s,3h),1.80(s,6h)
中间体12)5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
(a)2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-醇的合成
重复中间体7-b的合成步骤，不同之处在于使用1-(4-氟-3-甲基苯基)乙-1-酮(1.0g，6.57mmol)作为原料，得到2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-醇(872.0mg，79％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.31(dd,1h,j＝7.4,2.1hz),7.25(m,1h),6.95(t,1h,j＝8.9hz),2.28(s,3h),1.71(s,1h),1.57(s,6h)
(b)2-(4-氟-3-甲基苯基)丙烷-2-硫醇的合成
重复中间体7-c的合成步骤，不同之处在于使用2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-醇(872.0mg，5.18mmol)作为原料，得到2-(4-氟-3-甲基苯基)丙烷-2-硫醇(955.0mg，85％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(dd,1h,j＝7.1,2.3hz),7.32(m,1h),6.93(t,1h,j＝8.9hz),2.28(s,3h),2.24(s,1h),1.81(s,6h)
(c)(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-基)(2-甲氧基乙基)硫烷的合成
将2-(4-氟-3-甲基苯基)丙烷-2-硫醇(400.0mg，2.17mmol)溶于无水dmf(16.3ml)中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(392.0mg，2.82mmol)和cs2co3(1.4g，4.34mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时，冷却至室温，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-基)(2-甲氧基乙基)硫烷(420.0mg，80％)，为白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.34(dd,1h,j＝7.4,2.3hz),7.29(m,1h),6.92(t,1h,j＝8.9hz),3.32(t,2h,j＝6.7hz),3.26(s,3h),2.43(t,2h,j＝6.7hz),2.27(s,3h),1.68(s,6h)
(d)1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)-2-甲基苯
重复中间体7-e的合成步骤，不同之处在于使用(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-基)(2-甲氧基乙基)硫烷(420.0mg，1.73mmol)作为原料，得到1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)-2-甲基苯(410.0mg，86％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.32-7.40(m,2h),7.02(t,1h,j＝8.9hz),3.64(t,2h,j＝6.7hz),3.29(s,3h),2.91(t,2h,j＝6.7hz),2.30(s,3h),1.82(s,6h)
(e)2-(溴甲基)-1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)-2-甲基苯(410.0mg，1.49mmol)作为原料，得到2-(溴甲基)-1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯(40.0mg，8％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.65(dd,1h,j＝7.0,2.6hz),7.58(m,1h),7.10(t,1h,j＝9.0hz),4.52(s,2h),3.64(t,2h,j＝6.5hz),3.29(s,3h),2.93(t,2h,j＝6.5hz),1.84(s,6h)
(f)2-氟-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯甲醛
重复中间体1-e的合成步骤，不同之处在于使用2-(溴甲基)-1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯(60.0mg，0.17mmol)作为原料，得到2-氟-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(36.0mg，74％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.30(s,1h),7.99(dd,1h,j＝6.4,2.7hz),7.93(m,1h),7.17(t,1h,j＝9.2hz),3.62(t,2h,j＝6.4hz),3.23(s,3h),2.87(t,2h,j＝6.4hz),1.80(s,6h)
(g)5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，只是使用2-氟-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯甲醛(36.0mg，0.13mmol)作为原料，得到5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(30.0mg，67％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(s,1h),8.07(s,1h),7.90(d,1h,j＝8.7hz),7.78(dd,1h,j＝8.7,2.0hz),3.96(s,3h),3.63(t,2h,j＝6.4hz),3.25(s,3h),2.91(t,2h,j＝6.4hz),1.93(s,6h)
(h)5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(30.0mg，0.08mmol)作为原料，得到5-(2-((2-甲氧基乙基)磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(27.0mg，94％)。
lc/msesi(-):341(m-1)
中间体13)5-((s-甲基亚氨基亚氨基)甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
(a)(4-氟-3-甲基苄基)(甲基)硫烷的合成
将4-(溴甲基)-1-氟-2-甲基苯(1.0g，4.92mmol)和甲硫醇钠(380.0mg，5.42mmol)溶于dmf(24.6ml)中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:ch2cl2＝4:1)纯化，得到(4-氟-3-甲基苄基)(甲基)硫烷(709.0mg，85％)，为无色液体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.12(d,1h,j＝7.3hz),7.06(m,1h),6.93(m,1h),3.61(s,2h),2.26(s,3h),1.99(s,3h)
(b)(e)-n-((4-氟-3-甲基苄基)(甲基)-λ4亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺的合成
将(4-氟-3-甲基苄基)(甲基)硫烷(600.0mg，3.52mmol)，4-硝基苯磺酰胺(869.0mg，4.39mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(1.7g，5.37mmol)溶于ch3cn(35.8,ml)中。将反应混合物在90℃下搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(c18-硅胶，ch3cn：h2o)纯化，得到(e)-n-((4-氟-3-甲基苄基)(甲基)-λ4亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(606.0mg，46％)。
lc/msesi(+):371(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(d,2h,j＝8.9hz),7.88(d,2h,j＝8.9hz),7.01-7.05(m,2h),6.91(m,1h),4.16(d,1h,j＝12.8hz),4.07(d,1h,j＝12.8hz),2.66(s,3h),2.20(d,3h,j＝1.9hz)
(c)n-((4-氟-3-甲基苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺的合成
将(e)-n-((4-氟-3-甲基苄基)(甲基)-λ4亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(600.0mg，1.62mmol)，rucl3·h2o(36.5mg，0.16mmol)和naio4(520.0mg，2.43mmol)溶于ch2cl2/h2o(16.3ml，10/3v/v)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入h2o并用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝1:2)纯化，得到n-((4-氟-3-甲基苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(546.0mg，87％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.32(d,2h,j＝9.0hz),8.14(d,2h,j＝9.0hz),7.30(dd,1h,j＝6.9,1.9hz),7.25(m,1h),7.08(m,1h),4.69(s,2h),3.09(s,3h),2.31(d,3h,j＝1.8hz)
(d)n-((3-(溴甲基)-4-氟苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺
重复中间体1-d的合成步骤，不同之处在于使用n-((4-氟-3-甲基苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(546.0mg，1.41mmol)作为原料，得到n-((3-(溴甲基)-4-氟苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(657.0mg，定量)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.32(d,2h,j＝9.0hz),8.13(d,2h,j＝9.0hz),7.52(m,1h),7.43(m,1h),7.17(m,1h),4.72(s,2h),4.51(s,2h),3.13(s,3h)
(e)n-((4-氟-3-甲酰基苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺
重复中间体1-e的合成方法，不同之处在于使用n-((3-(溴甲基)-4-氟苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(657.0mg，1.41mmol)作为原料，得到n-((4-氟-3-甲酰基苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(357.7mg，63％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ10.38(s,1h),8.33(d,2h,j＝8.8hz),8.14(d,2h,j＝8.8hz),7.92(dd,1h,j＝6.2,2.4hz),7.82-7.86(m,1h),7.34(m,1h),4.75-4.83(m,2h),3.14(s,3h)
(f)5-((s-甲基亚氨基亚氨基)甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
重复中间体1-f的合成步骤，不同之处在于使用n-((4-氟-3-甲酰基苄基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)-4-硝基苯磺酰胺(306.0mg，0.77mmol)作为原料，得到5-((s-甲基亚氨基亚氨基)甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(139.0mg，65％)。
lc/msesi(+):284(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(s,1h),7.91-7.93(m,2h),7.51(dd,1h,j＝8.5,1.7hz),4.52(d,1h,j＝13.1hz),4.36(d,1h,j＝13.1hz),3.97(s,3h),3.77(s,1h),2.97(s,3h)
(g)5-((s-甲基亚氨基亚氨基)甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-((s-甲基亚氨基亚氨基)甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(137.0mg，0.48mmol)作为原料，得到5-((s-甲基亚氨基亚氨基)甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(93.4mg，46％)。
lc/msesi(+):270(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.13(s,1h),8.06(d,1h,j＝8.3hz),8.04(s,1h),7.57(dd,1h,j＝8.4,1.4hz),4.55-4.57(m,3h),2.86(d,3h,j＝3.5hz)
中间体14)5-(1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
(a)5-(1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将四氢噻吩1,1-二氧化物(124.0mg，1.03mmol)溶于无水thf(7.3ml)中，在-20℃下滴加1m双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的thf(1.5ml，1.55mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，在-20℃下加入zncl2(211.0mg，1.55mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，加入5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(200.0mg，0.74mmol)，pd(oac)2(8.3mg，0.04mmol)和xphos(35.2mg，0.07mmol)，在65℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到5-(1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(60.0mg，26％)，为灰白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.06(s,1h),7.89-7.91(m,2h),7.49(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.30(m,1h),3.95(s,3h),2.95-3.35(m,3h),2.22-2.58(m,3h)
(b)5-(1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-(1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(70.0mg，0.23mmol)作为原料，得到5-(1,1-二氧化四氢噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(60.0mg，90％)，为白色固体。
lc/msesi(-):295(m-1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.55(s,1h),8.13(s,1h),8.08(d,1h,j＝8.5hz),8.02(s,1h),7.51(d,1h,j＝8.4hz),4.50(m,1h),3.17-3.36(m,2h),2.38-2.46(m,2h),2.13-2.28(m,2h)
中间体15)5-(1,1-二氧代四氢-2h-噻喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
(a)5-(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
重复中间体14-a的合成步骤，不同之处在于使用5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(95.0mg，0.35mmol)和四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物(66.0mg，0.49mmol)作为原料，得到5-(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(26.0mg，23％)，为灰白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.06(s,1h),7.95(s,1h),7.89(d,1h,j＝8.5hz),7.53(d,1h,j＝8.5hz),4.15(m,1h),3.95(s,3h),3.09-3.29(m,2h),1.56-2.59(m,6h)
(b)5-(1,1-二氧代四氢-2h-噻喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用5-(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(26.0mg，0.08mmol)作为原料，得到5-(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(22.0mg，88％)，为白色固体。
lc/msesi(-):309(m-1)
实施例1)n-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)3-氯-5-硝基苯甲酰氯的合成
将3-氯-5-硝基苯甲酸(5.0g，24.81mmol)溶于socl2(10.0ml，137.00mmol)中，并加入催化量的无水dmf。将反应混合物在110℃下回流2小时，减压浓缩，，无需纯化得到3-氯-5-硝基苯甲酰氯(5.3g，定量)，为黄色液体。
(b)(3-氯-5-硝基苯基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮的合成
将3-氯-5-硝基苯甲酰氯(5.0g，22.70mmol)溶于无水et2o(230.0ml)中，加入(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(5.4g，22.70mmol)，pd(dba)2(1.3g，2.27mmol)，pph3(1.2g，4.54mmol)和噻吩-2-羧酸铜(4.3g，22.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过硅藻土过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到(3-氯-5-硝基苯基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(4.2g，41％)，为黄色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.49(s,1h),8.46(s,1h),8.10(s,1h),7.26(s,1h),7.18(s,1h),7.05(s,1h),3.90(s,3h)
(c)1-氯-3-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-硝基苯的合成
将(3-氯-5-硝基苯基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(4.0g，10.65mmol)溶于1,2-二溴乙烷(106.0ml)中，并加入pcl5(11.1g，53.24mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时并冷却至室温。将反应混合物倒入nahco3的冰水溶液中，剧烈搅拌，并用ch2cl2萃取。将有机萃取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝20:1)纯化，得到1-氯-3-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-硝基苯(1.4g，30％)，为黄色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.37(s,1h),8.24(s,1h),7.91(s,1h),7.08(s,1h),7.05(s,1h),6.81(s,1h),3.84(s,3h)
(d)1-氯-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯的合成
将1m的ticl4的ch2cl2(0.6ml，0.63mmol)溶液在-40℃下加入到1.2m的二甲基锌的甲苯溶液(7.8ml，9.41mmol)中，搅拌1小时。在-40℃下缓慢滴加1-氯-3-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-硝基苯(1.4g，3.14mmol)的ch2cl2(11.4ml)溶液，将反应混合物温热至0℃并搅拌18小时。加入h2o，反应混合物用ch2cl2萃取。将有机萃取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到1-氯-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(750.0mg，61％)，为黄色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(s,1h),8.00(s,1h),7.48(s,1h),6.62-6.65(m,3h),3.78(s,3h),1.70(s,6h)
(e)3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚的合成
将1-氯-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(450.0mg，1.15mmol)溶于无水ch2cl2(8.0ml)中，在0℃下缓慢滴加1m的bbr3的ch2cl2(3.5ml，3.46mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌8小时，在0℃下加入h2o，用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝3:1)纯化，得到3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(380.0mg，88％)，为无色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(s,1h),8.00(s,1h),7.48(s,1h),6.64(s,1h),6.61(s,1h),6.55(s,1h),5.00(s,1h),1.69(s,6h)
(f)1-氯-3-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯的合成
将3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(370.0mg，0.98mmol)溶于无水dmf(9.8ml)中，加入k2co3(406.0mg，2.94mmol)和碘乙烷(158.0ml，1.97mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌15小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到1-氯-3-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(386.0mg，97％)，为无色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(s,1h),8.00(s,1h),7.48(s,1h),6.60-6.63(m,3h),3.98(q,2h,j＝7.0hz),1.69(s,6h),1.40(t,3h,j＝7.0hz)
(g)3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成
将1-氯-3-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(380.0mg，0.94mmol)溶于meoh/h2o(10.0ml，9/1v/v)混合液中，并在室温下加入zn(616.0mg，9.43mmol)和nh4cl(504.0mg，9.43mmol)。将反应混合物在40℃下超声处理40分钟，冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(350.0mg，98％)，为白色固体。
lc/msesi(+):374(m+h1)
(h)n-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
将5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(38.8mg，0.13mmol)，3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(48.6mg，0.13mmol)和hatu(53.0mg，0.14mmol)溶于无水dmf(1.3ml)中，并加入dipea(44.0μl，0.24mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌3小时，加入h2o，用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(c18-硅胶，0.1％甲酸的ch3cn溶液：0.1％甲酸的h2o溶液)纯化，得到n-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(35.0mg，41％)，为白色固体。
lc/msesi(+):654(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.65(s,1h),8.34(s,1h),8.20(s,1h),8.09(d,1h,j＝8.8hz),7.88(s,1h),7.74(d,1h,j＝8.8hz),7.52(s,1h),7.04(s,1h),6.77(s,2h),6.72(s,1h),4.01(q,2h,j＝6.9hz),2.73(s,3h),1.84(s,6h),1.64(s,6h),1.29(t,3h,j＝6.9hz)
通过实施例1的合成路线合成实施例2～16的化合物，这些化合物的数据列举如下。
表2
实施例17)n-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)1-氯-3-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯的合成
将1-(2-溴丙烷-2-基)-3-氯-5-硝基苯(30.0mg，0.11mmol)和茴香醚(0.1ml，1.07mmol)溶于1,2-二氯乙烷(1.1ml)并加入alcl3(44.0mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，加入h2o，并用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到1-氯-3-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(40.0mg，90％)，为黄色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(s,1h),8.01(s,1h),7.49(s,1h),7.11(d,2h,j＝8.4hz),6.84(d,2h,j＝8.6hz),3.81(s,3h),1.70(s,6h)
(b)3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯胺的合成
重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-3-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(84.2mg，0.24mmol)作为原料，得到3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯胺(20.0mg，56％)。
lc/msesi(+):276(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.14(d,2h,j＝8.4hz),6.81(d,2h,j＝8.6hz),6.64(s,1h),6.49(s,1h),6.36(s,1h),3.79(s,3h),3.62(s,2h),1.59(s,6h)
(c)n-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯胺(81.0mg，0.27mmol)作为原料，得到n-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(40.0mg，27％)。
lc/msesi(+):556(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.64(s,1h),8.36(s,1h),8.20(s,1h),8.10(d,1h,j＝8.4hz),7.87(s,1h),7.75(dd,1h,j＝8.4,1.6hz),7.54(s,1h),7.17(d,2h,j＝8.8hz),7.00(s,1h),6.88(d,2h,j＝8.8hz),3.74(s,3h),2.74(s,3h),1.86(s,6h),1.64(s,6h)
通过实施例17的合成路线合成实施例18至实施例36的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表3
实施例37)n-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)1-氯-3-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯的合成
将1-溴-3-氯-5-硝基苯(200.0mg，0.84mmol)，4-(三氟甲氧基)苯酚(220.0mg，1.69mmol)，cui(80.6mg，0.42mmol)，n，n-二甲基甘氨酸(87.2mg，0.42mmol)和cs2co3(826.9mg，2.53mmol)溶于无水1,4-二恶烷(5.0ml)中。将反应混合物在120℃下搅拌15小时，冷却至室温，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基)纯化，得到1-氯-3-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯(160.0mg，61％)，为黄色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(s,1h),7.65(s,1h),7.26-7.30(m,3h),7.09(d,2h,j＝8.8hz)
(b)3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺的合成
重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-3-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯(160.0mg，0.52mmol)作为原料，得到3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺(130.0mg，79％)，为灰白色油状物。
lc/msesi(+):304(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.31(d,2h,j＝8.7hz),6.95(d,2h,j＝8.7hz),6.41(s,1h),6.34(s,1h),6.16(s,1h),3.76(brs,2h)
(c)n-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺(130.0mg，0.42mmol)和5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(150.0mg，0.55mmol)作为原料，得到n-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(75.0mg，47％)，为白色固体。
lc/msesi(+):584(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.74(brs,1h),8.34(s,1h),8.21(s,1h),8.09(d,1h,j＝8.7hz),7.79(s,1h),7.74(d,1h,j＝8.7hz),7.46(d,2h,j＝8.7hz),7.40(t,1h,j＝1.8hz),7.26(d,2h,j＝8.9hz),6.96(t,1h,j＝1.8hz),2.73(s,3h),1.85(s,6h)
通过实施例37的合成路线合成实施例38～实施例61的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表4
实施例62)n-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-胺的合成
将2,6-二氯吡啶-4-胺(200.0mg，1.22mmol)和3,5-二氯苯酚(400.0mg，2.45mmol)溶于环丁砜(6.1ml)中，并加入k2co3(339.0mg，2.45mmol)。将反应混合物在160℃下搅拌16小时，冷却至室温，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用1nnaoh水溶液和盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(c18-硅胶，0.1％甲酸的ch3cn溶液：0.1％甲酸的h2o溶液)纯化，得到2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-胺(121.0mg，34％)，为白色固体。
lc/msesi(+):289(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.46(s,1h),7.24(d,2h,j＝1.8hz),6.63(brs,2h),6.35(d,1h,j＝1.6hz),6.00(d,1h,j＝1.6hz)
(b)n-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
将5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(50.0mg，0.16mmol)溶于ch2cl2(1.6ml)中，并加入dmf(1.2μl，0.01mmol)和(cocl)2(16.1μl，0.18mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，减压浓缩，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-碳酰氯。向残余物中加入2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-胺(50.9mg，0.17mmol)和吡啶(550.0μl)，在30℃下搅拌16小时，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(c18-硅胶，0.1％甲酸的ch3cn溶液：0.1％甲酸的h2o溶液)纯化，得到n-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(62.0mg，65％)，为白色固体。
lc/msesi(+):569(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.14(brs,1h),8.42(s,1h),8.26(d,1h,j＝2.8hz),8.13(d,1h,j＝8.7hz),7.77(dd,1h,j＝8.7,1.8hz),7.71(d,1h,j＝1.3hz),7.56(t,1h,j＝1.8hz),7.44(d,2h,j＝1.8hz),7.39(d,1h,j＝1.4hz),2.74(s,3h),1.86(s,6h)
通过实施例62的合成路线合成实施例63至实施例86的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表5
实施例87)n-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯的合成
将3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(100.0mg，0.27mmol)溶于ch2cl2(2.7ml)中，在0℃下缓慢滴加吡啶(109.0μl，1.35mmol)和tf2o(45.0μl，0.27mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，加入h2o，用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯(120.0mg，88％)，为无色液体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(t,1h,j＝1.9hz),7.99(t,1h,j＝1.9hz),7.45(t,1h,j＝1.8hz),7.08-7.10(m,2h),7.04(t,1h,j＝1.9hz),1.75(s,6h)
(b)1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯的合成
将3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯(280.0mg，0.55mmol)溶于无水dmf(5.5ml)中，在室温下加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(123.0μl，0.83mmol)，pd(pph3)4(64.0mg，0.06mmol)，cui(21.0mg，0.11mmol)和dipea(480.0μl，2.75mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌15小时，冷却至室温，加入h2o，用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：ch2cl2＝4:1)纯化，得到1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯(120.0mg，55％)，为无色液体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(t,1h,j＝1.9hz),7.99(t,1h,j＝1.9hz),7.46(t,1h,j＝1.8hz),7.11-7.13(m,2h),6.94(s,1h),2.04(s,3h),1.70(s,6h)
(c)3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成
重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯(120.0mg，0.32mmol)作为原料，得到3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(93.0mg，84％)。
lc/msesi(+):368(m+1)
(d)n-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(55.0mg，0.15mmol)作为原料，得到n-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(23.5mg，33％)。
lc/msesi(+):648(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.65(s,1h),8.34(s,1h),8.20(s,1h),8.10(d,1h,j＝8.8hz),7.90(s,1h),7.74(d,1h,j＝8.8hz),7.50(s,1h),7.19-7.22(m,3h),7.07(s,1h),2.73(s,3h),2.03(s,3h),1.85(s,6h),1.65(s,6h)
实施例88)n-(1-(叔丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)4-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代戊腈的合成
将2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(500.0mg，2.52mmol)溶于thf(10.0ml)中，加入羰基二咪唑(490.0mg，3.02mmol)，并搅拌2小时。向反应混合物中加入通过将ch3cn(0.2ml，8.31mmol)溶解于thf(10.0ml)中而制备的溶液，在-78℃下缓慢滴加1.6m的n-buli的thf溶液(4.7ml，7.56mmol)，并搅拌1小时。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：ch2cl2＝1:2)纯化，得到4-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代戊腈(333.0mg，59％)，为白色油状物。
lc/msesi(-):220(m-1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.38(d,2h,j＝8.4hz),7.19(d,2h,j＝8.8hz),3.30(s,2h),1.53(s,6h)
(b)1-(叔丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-胺的合成
将叔丁基肼氯化物(463.0mg，3.72mmol)溶于etoh(1.9ml)中，加入naoh(119.0g，2.97mmol)。向反应混合物中滴加4-(4-氯苯基)-4-甲基-3-氧代戊腈(330.0mg，1.49mmol)的etoh(1.0ml)溶液。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，加入h2o，并用etoac萃取。将有机萃取物用na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到1-(叔丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-胺(130.0mg，30％)，为白色固体。
lc/msesi(+):292(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.25(d,2h,j＝9.2hz),7.19(d,2h,j＝8.8hz),5.24(s,1h),3.41(s,2h),1.62(s,9h),1.59(s,6h)
(c)n-(1-(叔丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用1-(叔丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-胺(100.0mg，0.34mmol)作为原料，得到n-(1-(叔丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(78.0mg，40％)。
lc/msesi(+):572(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.35(s,1h),8.27(s,1h),8.26(s,1h),8.10(d,1h,j＝8.8hz),7.76(d,1h,j＝8.8hz),7.30-7.35(m,4h),6.08(s,1h),2.74(s,3h),1.85(s,6h),1.63(s,6h),1.57(s,9h).
实施例89)n-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
将n-(1-(叔丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(30.0mg，0.05mmol)溶于甲酸(4.0ml)中。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(ph＝9)碱化，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(c18-硅胶，0.1％甲酸的ch3cn溶液：0.1％甲酸的h2o溶液)纯化，得到n-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1h-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(17.0mg，67％)，为白色固体。
lc/msesi(+):516(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.30(s,1h),11.23(s,1h),8.44(s,1h),8.13(s,1h),8.09(d,1h,j＝8.8hz),7.74(d,1h,j＝8.8hz),7.38(d,2h,j＝8.4hz),7.29(d,2h,j＝8.4hz),6.50(s,1h),2.74(s,3h),1.86(s,6h),1.67(s,6h)
实施例90和实施例91)n-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺和n-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)4,6-二氯-n-甲氧基-n-甲基异烟酰胺的合成
将4,6-二氯异烟酸(3.0g，15.6mmol)溶于无水ch2cl2(100.0ml)中，并以催化剂量滴加(cocl)2(2.1ml，23.40mmol)和无水dmf，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物减压干燥1小时，将残余物溶于无水ch2cl2(100.0ml)中，并在0℃下加入n，o-二甲基羟胺(4.6g，46.80mmol)和吡啶(7.5ml，93.60mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，加入h2o，用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝1:4)纯化，得到的4,6-二氯-n-甲氧基-n-甲基异烟酰胺(3.5g，83％)，为白色固体。
lc/msesi(+):235(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.56(brs,1h),7.44(s,1h),3.80(s,3h),3.36(s,3h)
(b)(4,6-二氯吡啶-2-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮的合成
将1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(5.0g，18.45mmol)溶于thf(90.0ml)中，在-78℃下滴加1.7m叔丁醇的戊烷(11.4ml，19.30mmol)溶液，并搅拌1小时。缓慢加入4,6-二氯-n-甲氧基-n-甲基异烟酰胺(3.5g，14.88mmol)的thf(10.0ml)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时，加入h2o并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：ch2cl2＝1:10)纯化，得到(4,6-二氯吡啶-2-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.4g，44％)，为黄色固体。
lc/msesi(+):366(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(s,1h),7.63(s,1h),7.61(s,1h),7.59(s,1h),7.01(s,1h),3.89(s,3h)
(c)2,4-二氯-6-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶的合成
重复实施例1-c的合成步骤，不同之处在于使用(4,6-二氯吡啶-2-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.4g，6.55mmol)作为原料，得到2,4-二氯-6-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶(2.1g，76％)。
lc/msesi(+):420(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(s,1h),7.37(s,1h),7.13(s,1h),7.06(s,1h),6.77(s,1h),3.84(s,3h)
(d)2,4-二氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶的合成
重复实施例1-d的合成步骤，不同之处在于使用2,4-二氯-6-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶(2.1g，4.98mmol)作为原料，得到2,4-二氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶(1.3g，69％)，
为灰白色油状物。
lc/msesi(+):380(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.19(s,1h),6.94(s,1h),6.73(s,1h),6.70(s,1h),6.62(s,1h),3.79(s,3h),1.69(s,6h)
(e)2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-胺的合成和(f)合成4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺的合成
将2,4-二氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶(50.0mg，
0.13mmol)，nan3(17.0mg，0.26mmol)，cu2o(18.7mg，0.131mmol)和l-脯氨酸(19.5mg，0.17mmol)溶于无水dmso(1.0ml)中。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，加入h2o，并用etoac萃取。将有机萃取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-胺(14.0mg，30％)和4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺(4.0mg，8％)，为灰白色油状物。
(e)lc/msesi(+):361(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ6.74(s,1h),6.72(s,1h),6.96(s,1h),6.37(d,1h,j＝1.2hz),6.14(d,1h,j＝1.2hz),4.13(brs,2h),3.76(s,3h),1.64(s,6h)
(f)lc/msesi(+):361(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ6.72(s,1h),6.71(s,1h),6.59(s,1h),6.48(s,1h),6.32(s,1h),4.43(brs,2h),3.77(s,3h),1.62(s,6h)
(g)n-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-胺(38.0mg，0.11mmol)作为原料，得到n-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(20.0mg，30％)，为白色固体。
lc/msesi(+):641(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.99(s,1h),8.39(s,1h),8.24(s,1h),8.13(d,1h,j＝8.8hz),7.89(s,1h),7.77(d,1h,j＝8.8hz),7.56(s,1h),6.84(s,1h),6.83(s,1h),6.77(s,1h),3.79(s,3h),2.75(s,3h),1.86(s,6h),1.68(s,6h)
(h)n-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺(20.0mg，0.06mmol)作为原料，得到n-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(12.0mg，34％)，为白色固体。
lc/msesi(+):641(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.16(s,1h),8.64(s,1h),8.19(s,1h),8.11(d,1h,j＝8.8hz),8.09(d,1h,j＝2.0hz),7.77(dd,1h,j＝8.8,2.0hz),7.20(s,1h),6.86(s,1h),6.79-6.81(m,2h),3.78(s,3h),2.76(s,3h),1.86(s,6h),1.74(s,6h)
实施例92)n-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)4-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶的合成
将1-溴-3-氯-5-硝基苯(200.0mg，0.42mmol)溶于无水dmf(2.1ml)中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(66.0mg，0.42mmol)和60wt％的nah(50.4mg，1.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到4-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(160.0mg，54％)，为灰白色油状物。
lc/msesi(+):346(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.09(s,1h),6.93(s,1h),6.81(s,1h),4.60(m,1h),2.02-2.06(m,2h),1.20-1.30(m,14h)
(b)3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺的合成
重复实施例91-e的合成步骤，不同之处在于使用4-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(34.0mg，0.10mmol)作为原料，得到3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺(16.0mg，58％)。
lc/msesi(+):283(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ6.31(s,1h),6.29(s,1h),6.10(s,1h),4.58(m,1h),3.70(brs,2h),2.03-2.05(m,2h),1.18-1.23(m,14h)
(c)n-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺(16.0mg，0.06mmol)作为原料，得到n-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(9.0mg，28％)，为白色固体。
lc/msesi(+):563(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.53(s,1h),8.28(s,1h),8.16(s,1h),8.03(d,1h,j＝8.8hz),7.68(dd,1h,j＝8.8,2.0hz),7.41(s,1h),7.33(s,1h),6.73(s,1h),4.66-4.71(m,1h),1.88(dd,2h,j＝12.4,4.0hz),1.79(s,6h),1.14(s,6h),1.07-1.10(m,2h),1.02(s,6h)
实施例93)(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
(a)1-(4-氯苯氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯的合成
重复实施例40-a的合成步骤，不同之处在于使用1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(500.0mg1.71mmol)作为原料，得到1-(4-氯苯氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯(400.0mg，66％)。
lc/msesi(+):280(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(t,1h,j＝2.2hz),7.37(t,1h,j＝2.1hz),7.36(d,2h,j＝8.8hz),7.00(d,2h,j＝8.9hz),6.83(t,1h,j＝2.1hz),3.87(s,3h)
(b)3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯酚的合成
重复实施例1-e的合成步骤，不同之处在于使用1-(4-氯苯氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯(396.0mg，1.42mmol)作为原料，得到3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯酚(307.0mg，82％)。
lc/msesi(+):266(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.39(t,1h,j＝2.2hz),7.35(d,2h,j＝8.9hz),7.33(t,1h,j＝2.1hz),6.98(d,2h,j＝8.9hz),6.74(t,1h,j＝2.2hz)
(c)(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯酚(297.0mg，1.11mmol)溶于无水dmf(10.0ml)中，加入k2co3(231.0mg，1.68mmol)，在室温下搅拌10分钟，加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝6:1)纯化，得到(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(435.0mg，95％)。
lc/msesi(+):409(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.44(t,1h,j＝2.1hz),7.37(t,1h,j＝2.1hz),7.36(d,2h,j＝8.9hz),6.98(d,2h,j＝8.9hz),6.79(t,1h,j＝2.2hz),4.90(brs,1h),4.04(t,2h,j＝5.1hz),3.51-3.55(m,2h),1.43(s,9h)
(d)(2-(3-氨基-5-(4-氯苯氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
重复实施例1-g的合成方法，不同之处在于使用(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(425.0mg，1.04mmol)作为原料，得到(2-(3-氨基-5-(4-氯苯氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(360.0mg，92％)。
lc/msesi(+):379(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.28(d,2h,j＝8.9hz),6.96(d,2h,j＝8.9hz),5.98(t,1h,j＝2.0hz),5.91-5.94(m,2h),3.92(t,2h,j＝5.0hz),3.73(brs,2h),3.46-3.50(m,2h),1.44(s,9h)
(e)(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用(2-(3-氨基-5-(4-氯苯氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(211.0mg，0.56mmol)作为原料，得到(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(360.0mg，98％)，为白色固体。
lc/msesi(+):682(m+na)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.53(brs,1h),8.33(s,1h),8.19(s,1h),8.08(d,1h,j＝8.7hz),7.73(d,1h,j＝8.7hz),7.47(d,2h,j＝8.7hz),7.29(s,1h),7.12(d,2h,j＝8.9hz),7.02-7.04(m,2h),6.44(s,1h),3.94-3.97(m,2h),3.28-3.32(m,2h),2.73(s,3h),1.85(s,6h),1.38(s,9h)
实施例94)n-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
将(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(187mg，0.28mmol)溶于无水ch2cl2(3.0ml)中，并在0℃下加入tfa(220.0μl，2.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，加入饱和nahco3，并用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，得到n-(3-(2-氨基乙氧基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(81.0mg，51％)，为白色固体。
lc/msesi(+):559(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.54(brs,1h),8.35(s,1h),8.20(s,1h),8.09(d,1h,j＝8.7hz),7.74(d,1h,j＝8.7hz),7.50(d,2h,j＝8.7hz),7.32(s,1h),7.12(d,2h,j＝8.9hz),7.04(s,1h),6.42(s,1h),3.90-3.94(t,2h,j＝5.6hz),2.87-2.90(t,2h,j＝5.6hz),2.51(s,3h),2.00(brs,2h),1.85(s,6h)
实施例95)n-(5-氯-2'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)3'-氯-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-联苯的合成
将1-溴-3-氯-5-硝基苯(1.0g，4.23mmol)，(2,4-二氟苯基)硼酸(0.7g，4.23mmol)，pd(pph3)4(490.0mg，0.42mmol)和na2co3(1.4g，12.70mmol)加入到dme/h2o(42.0ml，4/1v/v)的混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌3小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到3'-氯-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-联苯(1.1g，96％)，为白色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(s,1h),8.23(s,1h),7.83(s,1h),7.26-7.46(m,1h),6.98-7.03(m,2h)
(b)5-氯-2'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用3'-氯-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-联苯(1.1g，4.08mmol)作为原料，得到5-氯-2'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(830.0mg，85％)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.33-7.37(m,1h),6.85-6.93(m,3h),6.68(m,2h),3.81(brs,2h)
(c)n-(5-氯-2'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用5-氯-2'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(40.0mg，0.17mmol)作为原料，得到n-(5-氯-2'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(30.8mg，41％)。
lc/msesi(+):492(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.76(s,1h),8.40(s,1h),8.11(d,1h,j＝8.4hz),8.06(s,1h),8.00(m,1h),7.91(m,1h),7.66(m,1h),7.54(d,1h,j＝8.4hz),7.43(m,1h),7.37(m,1h),7.25(m,1h),4.65(s,2h),2.94(s,3h)
实施例96)(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮的合成
(a)6-溴-8-氯-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪的合成
将2-氨基-4-溴-6-氯苯酚(100.0mg，0.45mmol)，二溴乙烷(0.1ml，1.12mmol)以及k2co3(186.0mg，1.35mmol)溶于无水dmf(1.5ml)中。将反应混合物在125℃下搅拌15小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝3:1)纯化，得到6-溴-8-氯-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪(70.0mg，63％)，为白色固体。
lc/msesi(+):248(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ6.84(s,1h),6.61(s,1h),4.31-4.33(m,2h),3.42-3.45(m,2h),3.97(brs,1h)
(b)8-氯-6-(4-氯苯氧基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪的合成
将6-溴-8-氯-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪(60.0mg，0.24mmol)，4-氯苯酚(62mg，0.48mmol)，cui(23.0mg，0.12mmol)，n，n-二甲基甘氨酸(24.9mg，0.24mmol)和cs2co3(236.0mg，0.72mmol)加入到无水1,4-二恶烷(2.4ml)中。将反应混合物在120℃下搅拌15小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到8-氯-6-(4-氯苯氧基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪(42.0mg，42％)。
lc/msesi(+):296(m+1)、
(c)(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用8-氯-6-(4-氯苯氧基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪(20.0mg，0.07mmol)作为原料，得到(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)(5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮(13.0mg，33％)，为白色固体。
lc/msesi(+):576(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.20(s,1h),8.07(d,1h,j＝8.6hz),7.88(s,1h),7.75(d,1h,j＝8.7hz),7.02-7.09(m,4h),6.79(d,2h,j＝8.3hz),4.46-4.51(m,2h),4.10-4.16(m,2h),2.74(s,3h),1.84(s,6h)
实施例97)n-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)(3-氯-5-硝基苯基)(4-氯苯基)甲酮的合成
将3-氯-5-硝基苯甲酸(2.0g，9.92mmol)和dmf(0.1ml，0.99mmol)溶于socl2(3.6ml，49.60mmol)中。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，减压浓缩，得到3-氯-5-硝基苯甲酰氯。将残余物溶于氯苯(20.0ml)中，在0℃下加入alcl3(4.0g，29.80mmol)，并在50℃下搅拌5小时。在0℃下加入h2o，反应混合物用etoac萃取。有机萃取液用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：dcm＝4:1)纯化，得到3-氯-5-硝基苯基)(4-氯苯基)甲酮(2.8g，96％)，为黄色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.46(m,1h),8.44(m,1h),8.08(m,1h),7.75(d,2h,j＝8.5hz),7.54(d,2h,j＝8.5hz)
(b)1-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-5-硝基苯的合成
将溴(甲基)三苯基正膦(5.3g，19.10mmol)溶于thf(25.0ml)中，在0℃下滴加1.6m的n-buli的正己基(12.0ml，19.10mmol)溶液，并搅拌30分钟。将反应混合物在0℃下缓慢加入到(3-氯-5-硝基苯基)(4-氯苯基)甲酮(2.8g，9.56mmol)的thf(8.0ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：dcm＝4:1)纯化，得到1-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-5-硝基苯(1.8g，65％)，为具颜色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(m,1h),8.07(m,1h),7.61(m,1h),7.36(d,2h,j＝8.4hz),7.22(d,2h,j＝8.4hz),5.63(s,1h),5.60(s,1h)
(c)1-氯-3-(2,2-二溴-1-(4-氯苯基)环丙基)-5-硝基苯的合成
将1-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-5-硝基苯(1.8g，6.19mmol)，chbr3(735.0μl，8.42mmol)和苄基三乙基氯化铵(254.0mg，1.11mmol)溶于1,2-二氯乙烷(6.2ml)中，并加入naoh(9.4g，235.0mmol)的h2o(9.4ml)溶液。将反应混合物在40℃下搅拌16小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：dcm＝4:1)纯化，得到1-氯-3-(2,2-二溴-1-(4-氯苯基)环丙基)-5-硝基苯(2.2g，75％)，为黄色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.22(s,1h),8.11(s,1h),7.79(s,1h),7.44(d,2h,j＝8.4hz),7.35(d,2h,j＝8.4hz),2.50-2.55(m,2h)
(d)3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯胺的合成
重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用1-氯-3-(2,2-二溴-1-(4-氯苯基)环丙基)-5-硝基苯(2.2g，4.61mmol)作为原料，得到3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯胺(1.2g，95％)，为黄色油状物。
lc/msesi(+):278(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.24(d,2h,j＝8.4hz),7.15(d,2h,j＝8.4hz),6.56(s,1h),6.50(s,1h),6.35(s,1h),3.66(brs,2h),1.20-1.28(m,4h)
(e)n-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯胺(46.7mg，0.17mmol)作为原料，得到n-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(44.1mg，47％)。
lc/msesi(+):558(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.64(s,1h),8.34(s,1h),8.20(s,1h),8.10(d,1h,j＝8.7hz),7.84(m,1h),7.74(dd,1h,j＝8.7,1.8hz),7.54(m,1h),7.38(d,2h,j＝8.6hz),7.29(d,2h,j＝8.6hz),7.02(m,1h),2.73(s,3h),1.85(s,6h),1.30-1.32(m,4h)
实施例98)n-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)n-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺的合成
将1-溴-3-氯-5-硝基苯(100.0mg，0.42mmol)，2,4-二氟苯胺(35.6μl，0.35mmol)，pd2(dba)3·chcl3(18.3mg，0.02mmol)，binap(21.9mg，0.04mmol)以及naot-bu(47.5mg，0.49mmol)加入到无水甲苯(3.5ml)中。使反应混合物在150w的微波炉中以110℃反应30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到n-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺(76.6mg，76％)，为黄色固体。
lc/msesi(+):285(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.68(s,1h),7.58(s,1h),7.31(m,1h),7.11(s,1h),6.91-7.00(m,2h),5.79(s,1h)
(b)n-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟-n-甲基苯胺的合成
将n-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺(167.1mg，0.59mmol)溶于dmf(6.0ml)中，在0℃下加入60wt％的nah(35.2mg，0.88mmol)和ch3i(73.1μl，1.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入h2o，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝9:1)纯化，得到n-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟-n-甲基苯胺(172.4mg，98％)，为黄色固体。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(s,1h),7.34(s,1h),7.27(m,1h),6.97-7.02(m,2h),6.82(s,1h),3.31(s,3h)
(c)5-氯-n1-(2,4-二氟苯基)-n1-甲基苯-1,3-二胺的合成
重复实施例1-g的合成步骤，不同之处在于使用n-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟-n-甲基苯胺(172.4mg，0.58mmol)作为原料，得到5-氯-n1-(2,4-二氟苯基)-n1-甲基苯-1,3-二胺(148.4mg，96％)，为红色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.22(m,1h),6.87-6.94(m,2h),6.14(s,1h),6.06(s,1h),5.79(s,1h),3.60(brs,2h),3.18(s,3h)
(d)n-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例1-h的合成步骤，不同的是用5-氯-n1-(2,4-二氟苯基)-n1-甲基苯-1,3-二胺(35.6mg，0.13mmol)作为原料，得到n-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(57.2mg，79％)，为白色固体。
lc/msesi(+):549(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.45(s,1h),8.31(s,1h),8.19(s,1h),8.08(d,1h,j＝8.7hz),7.73(m,1h),7.41-7.53(m,3h),7.21(m,1h),6.93(s,1h),6.48(s,1h),3.23(s,3h),2.72(s,3h),1.84(s,6h)
通过实施例98的合成路线合成实施例99和实施例100的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表6
实施例101)n-(2-氯-6-((4-氯环己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)4-氨基-6-氯吡啶-2-醇的合成
将2,6-二氯吡啶-4-胺(1.0g，6.13mmol)溶于叔丁醇(30.7ml)中，并加入koh(516.0mg，9.20mmol)。将反应混合物在150℃下搅拌15小时，加入h2o，并用etoac萃取。水层用1nhcl水溶液酸化，然后用etoac萃取。将有机萃取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，meoh:etoac＝1:10)纯化，得到4-氨基-6-氯吡啶-2-醇(120.0mg，14％)，为灰白色固体。
lc/msesi(+):145(m+1)
(b)4-氯环己-3-烯-1-基苯甲酸酯的合成
将4-氧代环己基苯甲酸酯(1.1g，4.76mmol)溶于甲苯(55.0ml)中，并在-40℃下加入pcl5(1.3g，6.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入h2o，并用etoac萃取。将有机萃取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝1:4)纯化，得到4-氯环己-3-烯-1-基苯甲酸酯(850.0mg，65％)，为白色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,2h,j＝8.0hz),7.57(t,1h,j＝7.6hz),7.44(t,2h,j＝7.6hz),5.76(m,1h),5.31(m,1h),2.34-2.61(m,4h),2.05-2.10(m,2h)
(c)4-氯环己-3-烯-1-醇的合成
将4-氯环己-3-烯-1-基苯甲酸酯(400.0mg，1.69mmol)溶于meoh(8.4ml)中，在0℃下加入0.5m的naome的meoh溶液(3.8ml，1.86mmol)。将反应混合物搅拌2小时，加入nahso4和nah2po4缓冲溶液，用ch2cl2萃取。将有机萃取物用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝1:1)纯化，得到4-氯环己-3-烯-1-醇(90.0mg，40％)，为灰白色油状物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ5.69(m,1h),4.01(m,1h),2.41-2.45(m,3h),2.14(m,1h),1.82-1.92(m,2h)
(d)2-氯-6-((4-氯环己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-胺的合成
将4-氨基-6-氯吡啶-2-醇(80.0mg，0.55mmol)溶于thf(2.0ml)中，加入2-4-氯代环己-3-烯-1-醇(81.0mg，0.61mmol)，2.2m的dead的甲苯溶液(377.0μl，0.83mmol)和pph3(189.0mg，0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:etoac＝1:2)纯化，得到2-氯-6-((4-氯环己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-胺(51.0mg，36％)，为黄色油状物。
lc/msesi(+):259(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ6.21(s,1h),5.82(s,1h),5.72(m,1h),5.27(m,1h),4.14(s,2h),2.43-2.51(m,4h),1.98-2.02(m,2h)
(e)n-(2-氯-6-((4-氯环己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例67-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-((4-氯环己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-胺(40.0mg，0.15mmol)作为原料，得到n-(2-氯-6-((4-氯环己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(35.0mg，42％)。
lc/msesi(+):539(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.96(s,1h),8.40(s,1h),8.26(s,1h),8.13(d,1h,j＝8.8hz),7.78(d,1h,j＝8.8hz),7.46(s,1h),7.24(s,1h),5.81(m,1h),5.21(m,1h),2.75(s,3h),2.43-2.68(m,4h),2.01-2.03(m,2h)
实施例102)n-(2-氯-6-((八氢吲哚啉-7-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)八氢吲哚啉-7-醇的合成
将六氢吲哚嗪-7(1h)-酮(220.0mg，1.58mmol)溶于thf(12.5ml)中，在室温下向其中加入1.0m的lialh4的thf(3.95ml，3.95mmol)溶液。将混合物在80℃下搅拌30分钟，并在0℃下加入水。将所得反应混合物通过硅藻土过滤并用ch2cl2萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并蒸发，得到八氢吲哚啉-7-醇(220.0mg，99％)，为无色液体。
lc/msesi(+):142(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ4.63-4.64(m,1h),2.86-2.93(m,2h),1.86-1.97(m,3h),1.56-1.79(m,5h),1.25-1.40(m,2h),0.98-1.07(m,1h)
(b)2-氯-6-((八氢吲哚啉-7-基)氧基)吡啶-4-胺的合成
将八氢吲哚啉-7-醇(200.0mg，1.42mmol)和2,6-二氯吡啶-4-胺(462.0mg，2.83mmol)溶于环丁砜(7.0ml)中，在室温下加入60wt％的nah(113.0mg，2.83mmol)。将混合物在160℃下搅拌1小时，用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(c18-硅胶，0.1％甲酸的ch3cn溶液：0.1％甲酸的h2o溶液)，得到2-氯-6-((八氢吲哚啉-7-基)氧基)吡啶-4-胺(200.0mg，52％)，为无色液体。
lc/msesi(+):268(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ6.28(s,2h),6.18(d,1h,j＝1.6hz),5.74-5.76(m,1h),4.72-4.80(m,1h),2.89-3.01(m,2h),2.12-2.16(m,1h),1.86-2.06(m,4h),1.62-1.83(m,3h),1.47-1.56(m,1h),1.27-1.37(m,1h),1.15-1.27(m,1h)
(c)n-(2-氯-6-((八氢吲哚啉-7-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例62-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-((八氢吲哚啉-7-基)氧基)吡啶-4-胺(50.0mg，0.19mmol)作为原料，得到n-(2-氯-6-((八氢吲哚啉-7-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(11.1mg，10％)。
lc/msesi(+):548(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.95(s,1h),8.40(s,1h),8.26(d,1h,j＝1.6hz),8.12-8.16(m,1h),7.78(dd,1h,j＝8.8,1.6hz),7.45(d,1h,j＝1.6hz),7.20(d,1h,j＝1.2hz),4.88-4.94(m,1h),2.94-3.08(m,2h),2.75(s,3h),2.22-2.26(m,1h),1.95-1.96(m,4h),1.79-1.90(m,6h),1.60-1.76(m,3h),1.23-1.42(m,3h)
实施例103)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲脒-2,2,2-三氟乙酸盐的合成
(a)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
将5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(111.0mg，0.37mmol)溶于ch2cl2(3.6ml)中，滴加(cocl)2(50.8mg，0.40mmol)和dmf(cat.)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-碳酰氯。将残余物溶于1,4-二恶烷(3.7ml)中，并滴加2n的nh3的meoh(1.8ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，减压浓缩。残余物通过反相色谱(c18-硅胶，ch3cn：h2o)纯化，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(110.0mg，定量)。
lc/msesi(+):298(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.26(brs,1h),8.11(d,1h,j＝1.7hz),8.08(s,1h),8.04(d,1h,j＝8.7hz),7.70(dd,1h,j＝8.7,2.0hz),7.66(brs,1h),2.71(s,3h),1.83(s,6h)
(b)5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-碳亚氨酸乙酯的合成
将5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(85.0mg，0.29mmol)溶于ch2cl2(6.0ml)中，滴加1.0m的三乙氧基四氟硼酸盐的ch2cl2溶液(109.0ml，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用ch2cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，ch2cl2:meoh＝9:1)纯化，得到5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-碳亚氨酸乙酯(63.9mg，69％)。
lc/msesi(+):326(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.15(s,1h),8.17(s,1h),8.12(d,1h,j＝1.5hz),8.03(d,1h,j＝8.7hz),7.70(dd,1h,j＝8.9,1.8hz),4.27(q,2h,j＝7.1hz),2.72(s,3h),1.83(s,6h),1.33(t,3h,j＝7.1hz)
(c)n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲脒-2,2,2-三氟乙酸盐的合成
将5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-碳亚氨酸乙酯(63.9mg，0.20mmol)和3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯胺(59.9mg，0.24mmol)溶于dmf(0.4ml)中，滴加三乙胺(19.9mg，0.20mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时，然后在100℃下搅拌16小时。反应混合物通过反相柱色谱(c18-硅胶，0.1％甲酸的ch3cn溶液：0.1％甲酸的h2o溶液)纯化，得到n-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲脒-2,2,2-三氟乙酸盐(2.4mg，2％)为白色固体。
lc/msesi(+):533(m+1),freeform
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.79(brs,2h),8.31(s,1h),8.26(s,1h),8.18(d,1h,j＝7.3hz),7.80(d,1h,j＝8.6hz),7.49(d,2h,j＝7.7hz),7.26(brs,1h),7.18(d,2h,j＝8.4hz),7.14(brs,1h),6.96(brs,1h),2.75(s,3h),1.86(s,6h)
实施例104)n-(2-氯-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)2-氯-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)吡啶-4-胺的合成
将2,6-二氯吡啶-4-胺(50.0mg，0.31mmol)和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(77.6mg，0.61mmol)溶于环丁砜(0.5ml)中，然后在150℃下加热过夜。再次加入八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(100.0mg，0.80mmol)。将反应混合物在150℃下再搅拌1天，然后冷却至室温，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，ch2cl2:meoh＝7:1)纯化，得到2-氯-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)吡啶-4-胺(66.0mg，85％)，为浅黄色无定形物。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ6.00(s,1h),5.71(s,1h)4.31(d,1h,j＝11.9hz),4.07(d,1h,j＝12.2hz),4.02(s,2h),3.11-3.15(m,2h),2.94-3.01(m,1h),2.57-2.63(m,1h),2.28-2.31(m,1h),2.15-2.19(m,1h),2.03-2.08(m,2h),1.77-1.83(m,2h),1.47-1.50(m,1h)
(b)n-(2-氯-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例62-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)吡啶-4-胺(62.0mg，0.25mmol)，得到n-(2-氯-6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(28.4mg，22％)。
lc/msesi(+):533(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.73(s,1h),8.39(s,1h),8.22(m,1h),8.12(d,1h,j＝8.7hz),7.76(dd,1h,j＝8.7,1.8hz),7.22(s,1h),7.13(s,1h),4.23(d,1h,j＝11.1hz),4.08(d,1h,j＝12.4hz),3.00-3.09(m,2h),2.87-2.94(m,1h),2.74(s,3h),2.55-2.60(m,1h),2.03-2.16(m,2h),1.86-1.97(m,8h),1.66-1.76(m,2h),1.33-1.43(m,1h)
通过实施例104的合成路线合成实施例105和实施例108的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表7
实施例109)n-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
(a)4-溴-2,6-二氯吡啶1-氧化物的合成
将4-溴-2,6-二氯吡啶(5.0g，22.04mmol)溶于tfa(23.8ml，309.00mmol)中，并在室温下加入h2o2(4.8ml，55.10mmol)。将混合物在100℃搅拌下回流14小时，然后冷却至室温并过滤。滤液用etoac萃取。有机萃取液用1n的naoh洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并蒸发，得到4-溴-2,6-二氯吡啶1-氧化物(2.7g，49％)，为黄色固体。
lc/msesi(+):244(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.61(s,2h)
(b)4-溴-2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-1-氧化物的合成
将4-溴-2,6-二氯吡啶1-氧化物(112.0mg，0.46mmol)溶于dmf(4.0ml)中，在室温下加入5-甲基噻唑-2-醇(53.0mg，0.46mmol)和cs2co3(300.0mg，0.92mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。反应混合物通过反相柱色谱(c18-硅胶，0.1％甲酸的ch3cn溶液：0.1％甲酸的h2o溶液)纯化，得到4-溴-2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-1-氧化物(50.0mg，33％)，为黄色固体。
lc/msesi(+):321(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.72(d,1h,j＝2.8hz),7.67(d,1h,j＝2.8hz),6.77-6.78(m,1h),2.02(d,3h,j＝1.6hz)
(c)2-((4-溴-6-氯吡啶-2-基)氧基)-5-甲基噻唑的合成
将4-溴-2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-1-氧化物(40.0mg，0.12mmol)溶于chcl3(1.2ml)中，在0℃下加入pcl3(33.0ul，0.37mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时，并用etoac萃取。有机萃取液用1n的naoh和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并蒸发，得到2-((4-溴-6-氯吡啶-2-基)氧基)-5-甲基噻唑(35.0mg，92％)，为乳白色固体。
lc/msesi(+):305(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.48(s,1h),7.40(s,1h),7.37(s,1h),2.21(s,3h)
(d)2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-胺的合成
将2-((4-溴-6-氯吡啶-2-基)氧基)-5-甲基噻唑(30.0mg，0.10mmol)溶于dmso(1.0ml)中，在室温下加入cu2o(16.9mg，0.12mmol)和叠氮化钠(12.8mg，0.20mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时，并用etoac萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(c18-硅胶，0.1％甲酸的ch3cn溶液：0.1％甲酸的h2o溶液)，得到2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-胺(4.0mg，16％)，为灰白色固体。
lc/msesi(+):242(m+1)
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(d,1h,j＝1.6hz),7.38(d,1h,j＝1.2hz),6.42(d,1h,j＝1.6hz),6.44(brs,2h),2.18(d,3h,j＝1.2hz)
(e)n-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
重复实施例62-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-胺(4.0mg，0.02mmol)，得到n-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(1.1mg，13％)，为白色固体。
lc/msesi(+):522(m+1)
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.33(brs,1h),8.49(s,2h),8.24(s,1h),8.12(d,1h,j＝8.8hz),8.00(d,1h,j＝1.2hz),7.77(dd,1h,j＝8.8,1.6hz),7.48(d,1h,j＝1.2hz),2.74(s,3h),2.22(d,3h,j＝0.8hz),1.86(s,6h)
通过实施例109的合成路线合成实施例110和实施例121的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表8
实验实施例
对于上述实施例中制备的化合物，进行如下所示的实验。
实验实施例1)对stat3和stat1活性的抑制实验-通过报道基因测定
1-1)抑制stat3活性的实验
将含有稳定操作的stat3启动子的人前列腺癌细胞系(lncap稳定细胞系；质粒pstat3-ta-luc)在含有10％胎牛血清(fbs)(目录号sh30396，thermoscientific)和150μg/mlg-418溶液(目录号04727894001，roche)的rpmi1640培养基(目录号1875，lifetechnologies)中培养。使用lncap稳定细胞系的报告基因测定是在含有3％dcc-fbs，不含g-418溶液的rpmi1640培养基中进行的。将lncap稳定细胞接种在两(2)个白色96孔板中，每个孔中具有30,000个细胞/50μl。将细胞在37℃，5％co2下培养24小时，然后用实施例中列出的化合物处理，所述化合物以不同浓度稀释。随后，将il-6加入到每个孔中，终浓度为10ng/ml。用化合物和il-6处理完成后，细胞在37℃，5％co2下培养24小时。在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。
分别用两个板中的一个进行荧光素酶测定和细胞存活测定。对于荧光素酶测定，除去96孔板中的液体培养基，然后向每个孔中加入20μl被动细胞裂解缓冲液。摇动板30分钟后，使用荧光素酶测定系统(目录号e1501，promega)，在pherastartm酶标仪(bmglabtech)中测量各孔的荧光素酶活性。对于细胞存活测定，将96孔板置于室温下30分钟，加入20μl/孔的celltiter-glo溶液(目录号g7573，promega)，摇动10分钟以测定实施例中列出的化合物导致的细胞毒性，使用pherastartm酶标仪(bmglabtech)。不经0.1％dmso和刺激的孔被用作阴性对照，经受0.1％dmso和刺激的孔作为阳性对照。
1-2)抑制stat1活性的实验
将含有稳定操作的stat1启动子的人骨肉瘤细胞系(u2os稳定细胞系；pgl4-stat1-ta-luc)在含有10％fbs(目录号sh30396，thermoscientific)和1000μg/mlg418溶液(目录号04727894001，roche)的mccoy5'a培养基(目录号16600，lifetechnologies)中培养。使用u2os稳定细胞系的报告基因测定在含有10％fbs，不含g-418溶液的mccoy5'a培养基中进行。将u2os稳定细胞接种在两(2)个白色96孔板中，每个孔中具有25,000个细胞/50μl。将细胞在37℃，5％co2下培养24小时，然后用实施例中列出的化合物处理，所述化合物以不同浓度稀释。随后，将ifn-γ加入每个孔中，终浓度为50ng/ml。用化合物和ifn-γ处理完成后，细胞在37℃，5％co2下培养8小时。在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。
分别用两个板中的一个进行荧光素酶测定和细胞存活测定。对于荧光素酶测定，除去96孔板中的液体培养基，然后向每个孔中加入20μl被动细胞裂解缓冲液。摇动板30分钟后，使用荧光素酶测定系统(目录号e1501，promega)，在pherastartm酶标仪(bmglabtech)中测量各孔的荧光素酶活性。对于细胞存活测定，将96孔板置于室温下30分钟，加入20μl/孔的celltiter-glo溶液(目录号g7573，promega)，摇动10分钟以测定实施例中列出的化合物导致的细胞毒性，使用pherastartm酶标仪(bmglabtech)。不经0.1％dmso和刺激的孔被用作阴性对照，经受0.1％dmso和刺激的孔作为阳性对照。
对实施例中列出的化合物对stat3和stat1的二聚化的抑制作用的评价结果示于如下表9中，其是通过stat3和stat1报告基因测定法得到的。
表9
如表9所示，本发明的化合物对stat3蛋白的活性表现出优异的抑制作用，但对stat1蛋白的活性几乎没有抑制作用。
实验实施例2)细胞生长抑制试验
本发明化合物对癌细胞生长的抑制作用的评价如下所示。包括前列腺癌细胞系(lncap，du-145)，胃癌细胞系(nci-n87)和乳腺癌细胞系(mda-mb-468)的癌细胞系在各供应商提供的方案下培养。当用药物处理时，前列腺癌细胞系lncap使用补充有10ng/mlil-6的培养基。实验中使用的每种类型的细胞通过talitmimage-basedcytometer(lifetechnologies)准确计数，在96孔板中进行亚细胞培养。在96孔板中，du-145为3000细胞/孔；nci-n87为5000细胞/孔；lncap和mda-mb-468为10,000细胞/孔，细胞用不同浓度稀释的实施例中列出的化合物处理。化合物处理完成后，lncap、du-145、nci-n87细胞在37℃，5％co2下培养96小时，mda-mb-468细胞在37℃，空气中培养96小时。随后，在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。然后，将96孔板放置在室温下30分钟，加入20μl/孔的celltiter-glo溶液(目录号g7573，promega)，摇动10分钟，然后使用pherastartm酶标仪(bmglabtech)根据供应商的通用光度计方案进行测量。仅加入培养液不含细胞的孔用作阴性对照，含有0.1％dmso代替实施例中列出的化合物的培养液的孔作为阳性对照。
实施例中制备的化合物对癌细胞生长的抑制作用的结果示于下表10～13中。
表10
表11
表12
表13
如表10～13所示，本发明的化合物对各种癌细胞的生长表现出优异的抑制作用。