氨基酸衍生物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氨基酸衍生物及其应用。
【背景技术】
[0002] 20世纪后期近30年以来癌症发病一直呈上升的趋势，据世界卫生组织（WHO)报 告，1990年全球癌症新发病例数约807万，比1975年的517万增加了 37. 4%。而1997年全 球的癌症死亡数约620万，并且按目前的趋势预测，至2020年随着世界人口达80亿，将有 2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达1200万，且其中绝大部分将发生在发展中国家。
[0003] 肿瘤严重危害人们的健康，给患者和社会带来巨大的经济负担。有效地对肿瘤进 行诊断和治疗具有非常实际的意义，肿瘤的诊断和治疗是现有医学研究的热点。
[0004] 肿瘤的种类繁多，特性不一，对药物的反应也不一，这导致肿瘤的治疗是极为困难 的。现阶段，肿瘤的治疗主要有手术法和药物治疗。手术治疗主要应用于适用于未发生转 移的肿瘤，手术效果依肿瘤的不同而有所不同，受限较多，对正常人体的损害较大。药物治 疗以化疗为主，而周知的，化疗药物对正常细胞也具有较强的杀伤作用，副作用大，其使用 也受到限制。
[0005] 不管是手术治疗还是药物治疗，对于发生转移的恶性肿瘤都是无能为力的。开发 出对各种肿瘤，特别是对发生了转移的肿瘤都具有较好杀伤作用的抗肿瘤药物具有非常实 际的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的在于提供一类氨基酸衍生物。
[0007] 本发明的另一个目的在于提供上述氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008] 本发明的另一个目的在于提供一种抗肿瘤药物。
[0009] 本发明所采取的技术方案是：
[0010] 氨基酸衍生物，其结构通式如式I~VI所示，
[0011] LUU1；3」 XV T :
[0014] X选自草酰基及其简单修饰物，或含有草酰基的化合物与氨基酸偶联反应后的残 基及其简单修饰物；
[0015] R或R'独立选自组成人体蛋白质的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的侧链取代基及 其简单修饰物，或构成各种人体内天然氨基酸代谢的中间体的侧链取代基；
[0016] Y、Y!、Y2独立为多肽；
[0017] 所述氨基酸衍生物还包括其药用盐、酯或醚；
[0018] 所述氨基酸衍生物不包_Η及其他已经 公开的符合上述通式的化合物。
[0019] 作为上述氨基酸衍生物的进一步改进，R、R'独立选自谷氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸、 鸟氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、苏氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、半胱氨 酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、赖 氨酸、组氨酸的侧链取代基及其简单修饰物。
[0020] 作为上述氨基酸衍生物的进一步改进，氨基酸衍生物的结构式为
及其简单修饰物。
[0021] 作为上述氨基酸衍生物的进一步改进，Υ、Υ2独立为2~12肽。特别的，Υ、Υ ρ Υ2独立为2~12的肿瘤靶向肽。
[0022] 作为上述氨基酸衍生物的进一步改进，氨基酸衍生物的药用盐选自其钠、钾、钙、 锌、锂、铁、镁盐、磺酸盐；氨基酸衍生物的药用酯选自其C2~C4之间的酯；氨基酸衍生物 的药用醚选自其C2~C4之间的醚。
[0023] 氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，氨基酸衍生物的结构通式如式I~VI 所示，
[0024]
[0025」 式中：
[0026] X选自草酰基及其简单修饰物，或含有草酰基的化合物与氨基酸偶联反应后的残 基及其简单修饰物；
[0027] R或R'独立选自组成人体蛋白质的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的侧链取代基及 其简单修饰物，或构成各种人体内天然氨基酸代谢的中间体的侧链取代基；
[0028] Y、Yp Y2独立为多肽；
[0029] 所述氨基酸衍生物还包括其药用盐、酯或醚；
[0030] 或如上所述的氨基酸衍生物。
[0031] 肿瘤选自肺癌、肝癌、结肠癌、食管癌、胃癌、胆囊癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌癌、皮肤 癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮肤癌、粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、骨肉瘤、淋巴肉 瘤。
[0032] -种抗肿瘤药物，其活性成分为如上所示的氨基酸衍生物中的至少一种。
[0033] 优选的，肿瘤选自肺癌、肝癌、结肠癌、食管癌、胃癌、胆囊癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌 癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮肤癌、粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、骨肉瘤、 淋巴肉瘤。
[0034] 氨基酸衍生物的合成工艺，包括如下合成路线：
[0035]
[0036]
[0037] 在合成的过程中，根据需要对-OH、_順2或R基团进行保护和脱保护；
[0038] 式中：X选自草酰基及其简单修饰物，或含有草酰基的化合物与氨基酸偶联反应 后的残基及其简单修饰物。
[0039] 本发明的有益效果是：
[0040] 本发明的氨基酸衍生物，可以靶向性抑制肺癌、肝癌、结肠癌、食管癌、胃癌、胆囊 癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮肤癌、粒细胞白血病、淋 巴细胞白血病、骨肉瘤、淋巴肉瘤等恶性肿瘤组织的乳酸脱氢酶、柠檬酸合成酶、α -酮戊二 酸脱氢酶复合体蛋白活性，特异性干扰肿瘤细胞产生ΑΤΡ，破坏其能量代谢，从而诱导肿瘤 细胞死亡和凋亡，增强对癌细胞增殖、生长、转移等的抑制作用，具有高效低毒的抗肿瘤药 效学活性，对上述高耗能高消耗等各种恶性肿瘤均具有较好的杀伤或抑制作用。
[0041] 本发明的氨基酸衍生物，具有较好的水溶性，易于制成注射制剂。
[0042] 同时部分氨基酸衍生物口服依然具有较好，甚至更好的抗肿瘤活性，是现有抗肿 瘤药物所不具备的，大大方便了患者的使用，克服了现有抗肿瘤药物依赖于注射，安全性低 等缺陷。
[0043] 本发明的氨基酸衍生物，合成工艺简单，成本低廉，易于纯化和工业化生产。
【附图说明】
[0044] 图1是化合物2的1H NMR谱图；
[0045] 图2是化合物2的13C NMR谱图；
[0046] 图3是化合物3的1H NMR谱图；
[0047] 图4是化合物3的13C NMR谱图；
[0048] 图5是化合物4的1H NMR谱图；
[0049] 图6是化合物4的13C NMR谱图；
[0050] 图7是化合物6的1H NMR谱图；
[0051] 图8是化合物6的13C NMR谱图；
[0052] 图9是化合物7的1H NMR谱图；
[0053] 图10是化合物7的13C NMR谱图；
[0054] 图11是化合物8的1H NMR谱图；
[0055] 图12是化合物8的13C NMR谱图；
[0056] 图13~18分别是不同化合物的体外抗瘤谱；
[0057] 图19是不同化合物对动物静息代谢能量的影响；
[0058] 图20是不同化合物对动物移植瘤组织中ATP含量的影响；
[0059] 图21~31不同化合物对动物体内不同肿瘤模型的抑瘤率。
【具体实施方式】
[0060] 氨基酸衍生物，其结构通式如式I~VI所示，
[0061] LUUW」 九屮：
[0063] X选自草酰基及其简单修饰物，或含有草酰基的化合物与氨基酸偶联反应后的残 基及其简单修饰物；
[0064] R或R'独立选自组成人体蛋白质的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的侧链取代基及 其简单修饰物，或构成各种人体内天然氨基酸代谢的中间体的侧链取代基；
[0065] Y、Yp Y2独立为多肽；
[0066] 所述氨基酸衍生物还包括其药用盐、酯或醚；
[0067] 所述氨基酸衍生物不包彳
i及其他已经 公开的符合上述通式的化合物。
[0068] 在本发明中，基团的简单修饰物指在不改变基团主体结构的情况下，对基团进行 简单的取代、加成，如使用羟基替换其中的一个或多个Η ;或卤代、或与C2~C4的小分子酯 化、醚化；当基团具有羧基或胺基时，羧基或胺基酰胺化。
[0069] 本发明的氨基酸衍生物，可以是L型的，也可以是D型的。其中L型的结构与天然 氨基酸的结构更为接近，但是在体内其同样容易被代谢，半衰期较短，起效时间较短；D型 氨基酸衍生物也可以被识别并较好的结合，在体内更难以被代谢，半衰期较长，起效时间更 长。可以根据需要选择不同的氨基酸衍生物作为抗肿瘤活性成分。
[0070] 作为上述氨基酸衍生物的进一步改进，氨基酸衍生物的结构式为
及其简单修饰物。特别的，当氨基酸衍生物为
2或其药用盐、酯、醚或酰胺时，氨基酸衍生物可以制成口服制 剂，并具有很好抗肿瘤活性。
[0071] 肿瘤细胞靶向多肽（2~10肽）具有靶向性分布于肿瘤组织，可以更好的定位于 肿瘤细胞并被肿瘤细胞所摄取，更易于发生药学活性
[0072] 优选的，上述结构通式中的Υ、Υ2独立为2~12肽，进一步的，Υ、Υ ρ Υ2独立为 2~10肽、2~8肽、2~7肽、2~4肽。更佳的，Υ、Υρ Υ2独立为2~12的肿瘤靶向肽。 进一步的，Υ、ΥρΥ2独立为2~10、2~8、2~7、2~4的肿瘤靶向肽，特别是那些已经被证 实更易于被肿瘤细胞摄取并应用于蛋白合成的多肽。
[0073] 作为上述氨基酸衍生物的进一步改进，氨基酸衍生物的药用盐选自其钠、钾、钙、 锌、锂、铁、镁盐、磺酸盐；氨基酸衍生物的药用酯选自其C2~C4之间的酯；氨基酸衍生物 的药用醚选自其C2~C4之间的醚。
[0074] 氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，氨基酸衍生物的结构通式如式I~VI 所示，
[0075]
[0076] 式中：
[0077] X选自草酰基及其简单修饰物，或含有草酰基的化合物与氨基酸偶联反应后的残 基及其简单修饰物；
[0078] R或R'独立选自组成人体蛋白质的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的侧链取代基及 其简单修饰物，或构成各种人体内天然氨基酸代谢的中间体的侧链取代基；
[0079] Y、Y!、Y2独立为多肽；