苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一系列苯并咪唑类的衍生物及其可药用盐和药学上可 接受的前药的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在 制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。
【背景技术】
[0002] 痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱，血中尿酸过多，致使尿酸盐在关节、肾及结缔组织 中析出，从而引起痛风性关节炎、痛风性肾病及结石症等，医学上统称为痛风。本病以关节 液和痛风石中可找到有双折光性的单水尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为:高尿酸血症 及尿酸盐结晶，沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及 功能障碍，常伴尿酸性尿路结石，多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。
[0003] 痛风用药按其作用特点一般可分为3类：
[0004] -是抗痛风发作药。这类药有吲哚美辛(消炎痛)和秋水仙碱片。
[0005] 吲哚美辛具有轻度的排尿酸作用，能消除痛风发作时引起的疼痛。常用于痛风发 作所引起的骨关节症。患者在服用本品时要整片吞服，伴有胃溃疡、癫痫、精神病的患者禁 止服用此药，此类药品不宜长期服用。
[0006] 秋水仙碱片的毒副作用较大，目前只限于急性痛风发作期，部分患者在服用本品 时还会出现呕吐、腹泻等反应，秋水仙碱抗痛风的最佳剂量还有待进一步研究。
[0007] 二是尿酸排泄剂。丙磺舒就属于这类药，它主要是抑制肾小管对尿酸盐的重吸收， 增加尿酸盐的排泄，降低血中尿酸盐的浓度，防止尿酸盐结晶的生成，养活关节的操作，亦 可促进已形成的尿酸盐溶解。本品无抗炎镇痛作用，一般用于慢性痛风的治疗，或痛风恢 复。
[0008] 三是尿酸合成阻断剂。别嘌醇属于这类药，它主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻止体 内次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，可用于原发性、继发性和慢性痛风 病的治疗，本品不能控制痛风发作时的急性炎症，且必须在痛风的急性期消失后两周左右 方可使用。
[0009] 尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、 痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱一萘二氏 综合征、凯一赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、 结节病等尿酸代谢异常相关疾病。
[0010] 来司诺雷(Lesinurad)是一种口服有效的URAT1抑制剂。在I期和II期临床研究结 果表明，来司诺雷(Lesinurad)与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效调节尿酸水平，且具有 较高安全性，其分子结构如下：
[0011]
[0012] Lesinurad存在药效活性较弱，剂量大，带来肾毒性高等问题，临床上需要开发药 效更高的URAT1抑制剂。我们在研究过惊奇的发现一系列苯并咪唑及其衍生物具有良好的 URAT1抑制作用，体外筛选及药理研究均优于来司诺雷，因此本发明开发出一种治疗效果更 好的抗痛风药物。
【发明内容】
[0013] 本发明的第一个目的在于提供式I所代表的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受 的盐、溶剂化物、水合物、光学异构体及药学上可接受的前药，其化学结构如下：
[0014]
[0015] 兵干
[0016] RjPR2选自氢原子、烷基、苯基或有取代基的苯基（取代基包括但不限于卤素、氰 基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物）；
[0017] R3选自氢原子、卤素、氰基、&-6直链或支链烷基或烷氧基；
[0018] R4为烷基、苯基、有取代基的苯基、萘基或有取代基的萘基（取代基包括但不限于 卤素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物）；
[0019 ] Μ为氢原子、烷基、氨基、酯基或药学上可以接受的阳离子。
[0020] 优选的，本发明所述的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合 物及药学上可接受的前药，选自：
[0021] 2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（I 1)；
[0022] 2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（12);
[0023] 2-甲基_2-[ [5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（13);
[0024] 2-甲基-2-[[l-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（14);
[0025] 2-甲基-2-[[l-(4-环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（15);
[0026] 2-(4-氯苯基)-2-[[l-(4-环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸（I 6)；
[0027] 2-甲基-2-[[ 1-(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（17);
[0028] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸（18);
[0029] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸（19);
[0030] 2-甲基-2-[[l-(4-乙酰氨基-2-氟苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（I 10);
[0031] 2-甲基-2-[[l-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（111);
[0032] 2-甲基-2-[[l_(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（112);
[0033] 2-甲基-2-[[l-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（113);
[0034] 2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠 (114)；
[0035] 2-甲基-2-[[l-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠 （I 15)；
[0036] 2-甲基-2-[ [1-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠（116); [0037] 2-甲基-2-[ [1-(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠（117); [0038] 2-甲基-2-[[l-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠（118);
[0039] 2-甲基-2-[ [1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠（119); [0040] 2-甲基-2-[[l-(4-环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠（120);
[0041] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钠（121);
[0042] 2-甲基-2-[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠（122);
[0043] 2-甲基-2-[[ 1-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠（123); [0044] 2-甲基-2-[[5_溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钠 （I 24)；
[0045] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钠（125);
[0046] 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸钠 (126)〇
[0047] 2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾 (127);
[0048] 2-甲基_2-[ [ 1_(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（I 28);
[0049] 2-甲基-2-[[ 1-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（129); [0050] 2-甲基-2-[[ 1-(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（130); [0051 ] 2-甲基-2-[[ 1-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（131);
[0052] 2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（132); [0053] 2-甲基-2-[[l-(4-环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（133); [0054] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钾（134);
[0055] 2-甲基-2-[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（135);
[0056] 2-甲基-2-[[l-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（136);
[0057] 2-甲基-2_[ [5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸钾（I 37);
[0058] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸钾（138);
[0059] 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸钾 (139)〇
[0060] 2-甲基-2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲 酯（140);
[0061] 2-甲基-2-[ [1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯 (141)；
[0062] 2-甲基-2-[[ 1-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯（142);
[0063] 2-甲基-2-[[l-(4-硝基-2-氟苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯（I 43);
[0064] 2-甲基-2-[[ 1-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯（144);
[0065] 2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯（145);
[0066] 2-甲基环丙基萘-1-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯（I 46);
[0067] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸甲酯（147);
[0068] 2-甲基-2-[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯（148);
[0069] 2-甲基-2-[[l-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯（149);
[0070] 2-甲基-2-[[5_溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸甲酯（I 50)；
[0071] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸甲酯（151);
[0072] 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸甲 酯(152)。
[0073] 2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙 酯(153);
[0074] 2-甲基-2-[[ 1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯 (154)；
[0075] 2-甲基-2-[[ 1-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（155);
[0076] 2-甲基-2-[[l-(4-硝基-2-氟苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（I 56);
[0077] 2-甲基-2-[[卜(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（157);
[0078] 2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（158);
[0079] 2-甲基-2-[[l-(4-环丙基萘-1-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（I 59);
[0080] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸乙酯（160);
[0081 ] 2-甲基-2-[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（161);
[0082] 2-甲基-2-[[ 1-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（162);
[0083] 2-甲基-2-[[5_溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（I 63);
[0084] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸乙酯（164);
[0085] 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸乙 酯（165)。
[0086] (5-甲基-2-氧代-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰 基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（166);
[0087] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[ 1-(4-乙酰氨基-2- 氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（I67);
[0088] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[ 1-(4-溴-2-氟苯 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（168);
[0089] (5-甲基-2-氧代-丨，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[ 1-(4-硝基-2-氟苯 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（169);
[0090] (5-甲基-2-氧代-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[l-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（170);
[0091] (5-甲基-2-氧代-u-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（I71);
[0092] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[ 1-(4-环丙基萘-1- 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（172);
[0093] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ (1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)巯基]丙酸酯（I73);
[0094] (5-甲基-2-氧代-!，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ [ 1_( 2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（I74);
[0095] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[l-(4-氯-2-氟苯 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（175);
[0096] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[5_溴-1-(4-氰基萘- 1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（176);
[0097] (5-甲基-2-氧代-13-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)巯基]丙酸酯（I77);
[0098] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_环丙基 萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸酯（178)。
[0099]本发明所述的苯并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药 学上可接受的前药，其所对应的结构式如下：
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
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