一种糖基吲哚衍生物及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种糖基吲哚衍生物及其制备方法和应用，尤其是在制备抗肺肿瘤药 物中的应用。 (二）
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤已经成为威胁人类身体健康的主要杀手之一，寻找具有较好抗肿瘤活性 的药物一直是研究的热点。吲哚类化合物因其广泛的生理活性，尤其是在抗肿瘤活性方面 表现出很好的应用前景而受到越来越多研究者的关注。研究发现一些经过修饰的吲哚类化 合物可以表现出更好的抗肿瘤活性。糖氧苷类化合物在先导化合物研究中具有明显优势， 近年来在抗肿瘤药物的开发和研究中得到广泛应用。研究表明，经过糖基修饰后的化合物， 不但水溶性增强，生理活性也有所提高。因此糖基吲哚类化合物的合成及抗肿瘤活性研究 具有重要意义。
[0003] 本发明就是在此背景下，合成了糖苷前体-吡喃糖基苯酰肼，进而与吲哚醛衍生 物发生取代反应，合成一系列具有抗肺肿瘤活性的糖基吲哚类新化合物。 (三）
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种具有较好抗肺肿瘤活性的糖基吲哚衍生物及其制备方 法和应用。
[0005] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0006] 本发明提供了一种糖基吲哚衍生物，其结构如式（I)所示：
[0007]
[0008] 式（I)中，
[0009] R1选自下列之一：氢、甲基、乙基；
[0010] R2选自下列之一：氢、C1~C4的烷基、卤素；
[0011] R3~R6各自独立选自下列之一：氢、C1~C6的烷基、卤素。
[0012] 进一步，R2选自下列之一：氢、C1~C4的烷基；R 4选自H或卤素；R5、R6均为H。
[0013] 更进一步，所述的糖基吲哚衍生物为下列之一：
[0014]
[0015] 本发明还提供了 一种式（I)所示的糖基吲哚衍生物的制备方法，所述制备方法包 括：
[0016] (1)式（II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酸甲酯和98%的水合肼在甲醇中回流反应， 生成式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼；
[0017] (2)式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼和式（IV)所示的吲哚-3-甲醛衍生 物在乙醇中在醋酸的催化下进行反应，生成式（I)所示的糖基吲哚衍生物；
[0019] 式（IV)中，R1-R6的定义同式（I)。
[0020] 本发明所述的糖基吲哚衍生物具有较好的抗肺肿瘤(尤其是肺癌）活性，可用于制 备抗肺肿瘤药物。
[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供了一种具有较好的抗肺肿 瘤活性的糖基吲哚衍生物。 (四）【具体实施方式】
[0022] 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限 于此：
[0023] 实施例1 :
[0024]
[0025] 1.式（II)所示的4-批喃葡萄糖苯甲酸甲酯2. Og,甲醇15mL，98%水合肼ImL,加 热回流12小时。过滤得到式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼1.8g，产率90%。将 式（III)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg，5-溴-3-吲哚甲醛223mg，乙醇15mL，醋酸 ImL加入到反应容器中，回流3小时。旋干反应液，粗产品用硅胶柱层析法分离，展开剂为 乙酸乙酯：石油醚(体积比）=3:1，得到白色固体338mg，为式（I-I)所示的4-吡喃葡萄糖吲 哚-3-甲醛类衍生物，产率为 65%。Solid;M.p. 166-168°C :11^0^5 01^^^,3355,2922, 16 08, 1568, 1504, 1447, 1361，1290, 1238, 1180, 1073;MS (ESI) :m/z(% )520. 0689[Μ+Η]ΥΗ NM R (500MHz, DMSO) : δ =11. 76 (s, 1H, NH), 11. 50 (s, 1H, NH-Indole), 8. 60 (s, 1H, CH=N), 8. 48 (s ,1H, ArH), 7. 90 (m, 3H, ArH), 7. 43 (d, J=8. 6Hz, 1H, Η-Indole), 7. 34 (d, J=8. 6Hz, 1H, ArH), 7. 15 (d, J=8. 6Hz, 2H, ArH), 5. 37 (d, J=4. 2Hz, 1H, GH), 5. 12 (d, J=3. 1Hz, 1H, GH), 5. 05 (d, J=5. 0 Hz, 1H, GH), 5. 01 (d, J=7. 2Hz, 1H, GH), 4. 59 (t, J=5. 3Hz, 1H, GH), 3. 74-3. 71 (m, 1H, GH), 3. 50 -3. 46 (m, 1H, GH). 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =162. 39, 160. 24, 144. 50, 136. 25, 131. 95, 129. 62, 127. 56, 126. 72, 125. 59, 124. 66, 116. 24, 114. 33, 113. 53, 111. 94, 100. 41, 77. 60, 77. 11 ,73. 68, 70. 18, 61. 15.
[0026] 2.抑制率数据测定
[0027] 铺板为非小细胞肺癌细胞株A-549,共96孔板，8000个/孔，加药，稀释药物浓度 为10 4mol/L。孵育24h后MTT法测定490nm处吸光度。肿瘤细胞抑制率按下式进行计算： 抑制率％ =1-各给药组/空白对照。实验组OD值为0. 2153,空白组OD值为0. 2995,对非 小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为28. 1%。
[0028] 3. IC50 值测定
[0029] 铺板为非小细胞肺癌细胞株A-549,96孔板，8000个/孔，加药，分别将给药浓度稀 释至 10 5mol/L、10 6mol/L、10 7mol/L、10 smol/L。各类药物孵育 24h 后 MTT 法测定 490nm 处 吸光度，计算出肿瘤细胞抑制率，并运用Bliss法计算化合物对非小细胞肺癌细胞株A-549 的 IC5。值为 5. 72 μ M。
[0030] 实施例2 :
[0031]
[0032] 1.把5-溴-3-吲哚甲醛223mg换成6-甲基-3-吲哚甲醛159mg，其他条件与实 施例1相同。粗产品用柱层析法分类得到白色固359mg，为式（1-2)所示的4-吡喃葡萄糖 吲哚-3-甲醛类衍生物，产率为 79%。Solid;M.p. 167-169°C :11^1^5 01^^^,3384,2921, 1608, 1574, 1504, 1447, 1364, 1290, 1241, 1180, 1074;MS(ESI) :m/z( % )456. 1741^+? + ;? NMR (500MHz, DMSO) : δ =11. 41 (s, 2H, NH), 8. 58 (s, 1H, CH=N), 8. 17 (d, J=8. 0Hz, 1H, ArH), 7 .91(d, J=8. 7Hz,2H, ArH), 7. 71 (t, J=I I. 3Hz, 1H, ArH), 7. 29-7. 19 (m, 1H, ArH), 7. 15 (d, J =8. 8Hz, 2H, ArH), 6. 99 (d, J=8. 0Hz, 1H, Η-Indole), 5. 37 (t, J=6. 6Hz, 1H, GH), 5. 12 (t, J= 6. 9Hz, 1H, GH), 5. 08-5. 03 (m, 1H, GH), 5. 01 (d, J=7. 2Hz, 1H, GH), 4. 66 - 4. 55 (m, 1H, GH),- 3. 78-3. 71(m, 1H，GH), 3. 57 - 3. 44(m, 1H, GH), 2. 43(s, 3H, CH3) ;13C 匪R(126MHz，DMS0)ppm δ 162. 35, 160. 16, 145. 11, 137. 96, 132. 24, 130. 08, 129. 59, 127. 76, 122. 74, 122. 49, 122. 2 2, 116. 22, 112. 24, 112. 05, 100. 43, 77. 60, 77. 11, 73. 70, 70. 18, 61. 16, 21. 87.
[0033] 2.抑制率数据测定
[0034] 把I-I换成1-2,其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0. 2254,空白组OD值 为0. 2995,对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为24. 7%。
[0035] 3. IC50 值测定
[0036] 把I-I换成1-2,其他数据与实施例1相同，对非小细胞肺癌细胞株A-549的IC5。 值为 5. 52 μ Μ。
[0037] 实施例3 :
[0038]
[0039] 1.把5-溴-3-吲哚甲醛223mg换成6-溴-3-吲哚甲醛223mg，其他条件与实施 例1相同。粗产品用柱层析法分类得到白色固体327mg，为式（1-3)所示的4-吡喃葡萄糖 吲哚-3-甲醛类衍生物，产率为 63%。Solid;M.p. 178-180°C :11^0^5 01^^^,3299,2923 ,1608, 1568, 1504, 1450, 1417, 1363, 1244,