本发明涉及一种制备吲哚及其衍生物的方法，属于有机合成工艺应用技术领域。
背景技术：
吲哚及其衍生物广泛存在于自然界中，具有特定的生物活性和独特的化学结构，因此它是一类非常重要的含氮杂环化合物。因吲哚类杂环化合物独特的生物活性和药理活性，所以其在食品、农药、染料、医药、饲料和中间体合成方面有着巨大的应用。在杂环类化工原料合成方面，含吲哚结构的天然化合物因其独特的环境友好性而受到广泛关注，其应用前景十分广阔。
尽管吲哚及其衍生物的合成方法在文献中已经有相关的报道，传统的方法包括Bartoli吲哚合成方法、Fischer吲哚合成方法、Fukuyama吲哚合成方法、Gassman吲哚合成方法、L-B吲哚合成方法、Reissert吲哚合成方法等，但这些文献报道的合成方法仍然有一些缺陷和不足之处，如反应条件苛刻、底物范围狭窄、选择性差、原料不易获得或成本较高等。另外，传统的吲哚及其衍生物的合成工艺提取过程通常都比较复杂，为了克服现有技术中存在的这些缺点，发展一种新的吲哚合成方法具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种制备吲哚及其衍生物的方法，该制备方法成本低、产率高、工艺简单、污染少。
按照本发明提供的技术方案，所述制备吲哚及其衍生物的方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将催化剂、配体和碱加入反应管中，在氮气保护下，β-羟基酮或酯与邻硝基卤代芳烃的混合溶液于90～120℃油浴锅中反应3～8h；反应后冷却至室温，经萃取、洗涤、干燥和层析，得到产物邻硝基α-芳基化酮或酯；
(2)将步骤(1)得到的邻硝基α-芳基化酮或酯、还原剂体系和溶剂加入反应管，于60～100℃反应3～8小时；反应后经萃取、洗涤、干燥和层析，得到目标产物吲哚及其衍生物。
进一步的，所述β-羟基酮或酯结构式为其中，R′为甲基、苯基或乙氧基；所述邻硝基卤代芳烃的结构式为其中，X为氯、溴、碘或三氟甲磺酸负离子，R为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素离子或苯基。
进一步的，所述β-羟基酮或酯与邻硝基卤代芳烃的摩尔比为2:1～6:1，催化剂与邻硝基卤代芳烃的摩尔比为0.01:1～0.20:1，配体与催化剂的摩尔比为2:1～6:1，碱与邻硝基卤代芳烃的摩尔比为1:1～4:1，还原体系与步骤(1)得到的产物邻硝基α-芳基化酮或酯的摩尔比为6:1～20:1。
进一步的，所述催化剂为Pd(OAc)2、Pd(TFA)2、PdCl2或Pd(dba)2；所述配体为PPh3、PCy3、XantPhos、Xphos、DPPE、BINAP或P(p-tolyl)3；所述碱为Cs2CO3、K3PO4、NaOtBu或Na2CO3；所述步骤(1)中的溶剂为甲苯、二甲苯、DMA、DMF或DMSO；所述还原剂体系是锌粉和醋酸，锌粉和醋酸的摩尔比为1:1～1:6；所述步骤(2)中的溶剂为乙醇。
进一步的，所述步骤(1)中，当邻硝基卤代芳烃为固态时，将催化剂、配体、碱和邻硝基卤代芳烃加入反应管中，抽真空，充氮气，在氮气保护下用注射器注入β-羟基酮或酯、和溶剂。
进一步的，所述步骤(1)中，当邻硝基卤代芳烃为液态时，将催化剂、配体和碱加入反应管中，抽真空，充氮气，在氮气保护下用注射器注入β-羟基酮或酯、邻硝基卤代芳烃和溶剂。
进一步的，所述步骤(1)经油浴反应后的反应体系冷却至室温，加入水稀释后再用乙酸乙酯萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，最后加入硅胶旋干柱层析，得到产物邻硝基α-芳基化酮或酯。
进一步的，所述步骤(2)中冷却至室温后的反应体系中加入水稀释后，用乙酸乙酯萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，最后加入硅胶旋干柱层析，得到产物吲哚或衍生物。
进一步的，所述步骤(1)中，加入水稀释时水的加入量为反应体系体积的5～10倍，乙酸乙酯加入量与水等体积。
进一步的，所述步骤(2)中，加入水稀释时水的加入量为反应体系体积的5～10倍，乙酸乙酯加入量与水等体积。
本发明具有以下优点：本发明所使用的各反应原料、催化剂、配体、碱和溶剂均为工业化商品，简单易得，来源广泛，价格便宜，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明具有成本低、产率高、工艺简单、污染少等特点，非常有望进行大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明所述吲哚及其衍生物的制备方法，核心策略是利用钯催化的逆羟醛缩合类型的取代反应制得一系列的邻硝基邻硝基α-芳基化酮或酯，再利用锌和醋酸还原体系还原硝基，脱水缩合制备吲哚及其衍生物。反应过程如式(1)所示：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：吲哚的制备，采用以下工艺步骤：
(1)将醋酸钯(0.025mmol，6mg)、三苯基膦(0.10mmol，26mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和邻溴硝基苯(0.5mmol，101mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入双丙酮醇(3.0mmol，348mg)和甲苯3mL。在120℃的油浴锅中搅拌5h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将邻硝基α-芳基化酮(0.5mmol，90mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，70℃条件下搅拌4h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体(66％)。
上述步骤的反应过程如下式所示：
其中，1a为邻溴硝基苯，2a为双丙酮醇，3a为邻硝基α-芳基化酮，4a为产物。
产物的核磁和元素分析数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(s,1H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),6.27(s,1H),2.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ136.1,135.1,129.1,120.9,119.7,110.2,100.4,13.7.Anal.Calcd for C9H9N:C,82.41；H,6.92；N,10.68.Found:C,82.56；H,6.94；N,10.50。
实施例2：吲哚的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将醋酸钯(0.025mmol，6mg)、三苯基膦(0.10mmol，26mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1b(0.5mmol，108mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2a双丙酮醇(3.0mmol，348mg)、甲苯3mL。在110℃的油浴锅中搅拌7h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3b(0.5mmol，97mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，70℃条件下搅拌5h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体4b(61％)。
实施例2产物4b的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.21(s,1H),2.50(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.6,134.4,130.6,126.8,121.3,119.3,110.3,100.1,21.7,13.7.Anal.Calcd for C10H11N:C,82.72；H,7.64；N,9.65.Found:C,82.85；H,7.67；N,9.48。
实施例3：一吲哚的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将醋酸钯(0.05mmol，12mg)、三苯基膦(0.20mmol，52mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1c(0.5mmol,116mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2a双丙酮醇(3.0mmol,348mg)、甲苯3mL。在120℃的油浴锅中搅拌6h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3c(0.5mmol,105mg)、锌粉(3.0mmol,196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，60℃条件下搅拌6h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体4c(65％)。
实施例3产物4c的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),6.87–6.73(m,2H),6.17(s,1H),3.86(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.7,136.8,133.9,123.3,120.1,109.0,100.0,94.5,55.8,13.7.Anal.Calcd for C10H11NO:C,74.51；H,6.88；N,8.69.Found:C,74.35；H,6.95；N,8.77.8。
实施例4：吲哚的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将醋酸钯(0.05mmol，12mg)、三苯基膦(0.10mmol，26mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1d(0.5mmol，135mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2a双丙酮醇(3.0mmol，348mg)、甲苯3mL。在120℃的油浴锅中搅拌8h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3d(0.5mmol，124mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，80℃条件下搅拌6h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得绿色固体4d(34％)。
实施例4产物4d的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(br s,1H),7.64–7.54(m,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),6.31(s,1H),2.50(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.1,134.9,131.5,125.3(q,J＝272.3Hz),123.0(q,J＝31.5Hz),119.8,116.4(q,J＝3.5Hz),107.6(q,J＝4,8Hz),100.9,13.8.Anal.Calcd for C10H8F3N:C,60.30；H,4.05；N,7.03.Found:C,60.39；H,4.02；N,7.01。
实施例5：吲哚的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将醋酸钯(0.025mmol，6mg)、三苯基膦(0.10mmol，26mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1e(0.5mmol，110mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2a双丙酮醇(3.0mmol，348mg)、甲苯3mL。在120℃的油浴锅中搅拌4h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3e(0.5mmol，99mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，80℃条件下搅拌4h。温度冷却到室温后向反应体系加入25mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体4e(71％)。
实施例5产物4e的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.43(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),6.98(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),6.87(ddd,J＝9.8,8.6,2.3Hz,1H),6.22(s,1H),2.44(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.3(d,J＝235.9Hz),135.9(d,J＝12.3Hz),135.4(d,J＝2.5Hz),125.5(s),120.1(d,J＝9.9Hz),108.0(d,J＝24.1Hz),100.3(s),96.8(d,J＝26.2Hz),13.7(s).Anal.Calcd for C9H8FN:C,72.47；H,5.41；N,9.39.Found:C,72.35；H,5.46；N,9.45。
实施例6：吲哚的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将醋酸钯(0.025mmol，6mg)、三苯基膦(0.10mmol，26mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1f(0.5mmol，86mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2a双丙酮醇(3.0mmol，348mg)、甲苯3mL。在110℃的油浴锅中搅拌8h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3f(0.5mmol，97mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，90℃条件下搅拌3h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体4f(59％)。
实施例6产物4f的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.34(s,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(s,1H),2.50–2.43(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ134.4,129.4,128.8,122.4,119.4,109.9,100.0,21.5,13.8.Anal.Calcd for C10H11N:C,82.72；H,7.64；N,9.65.Found:C,82.87；H,7.56；N,9.57。
实施例7：吲哚的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将醋酸钯(0.025mmol，6mg)、三苯基膦(0.10mmol，26mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1g(0.5mmol，110mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2a双丙酮醇(3.0mmol，348mg)、甲苯3mL。在120℃的油浴锅中搅拌7h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3g(0.5mmol，99mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，90℃条件下搅拌3h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体4g(68％)。
实施例7产物4g的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.24–7.14(m,2H),6.88(td,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.22(s,1H),2.46(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.0(d,J＝233.4Hz),137.03(s),132.53(s),129.5(d,J＝10.2Hz),110.6(d,J＝9.8Hz),109.0(d,J＝26.2Hz),104.6(d,J＝23.6Hz),100.7(s),13.8(s).Anal.Calcd for C9H8FN:C,72.47；H,5.41；N,9.39.Found:C,72.38；H,5.45；N,9.43。
实施例8：吲哚酮的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将三氟乙酸钯(0.025mmol，8mg)、三环己基膦(0.05mmol，14mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1a(0.5mmol，101mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2b(1.5mmol，219mg)、二甲苯3mL。在120℃的油浴锅中搅拌15h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3i(0.5mmol，105mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，70℃条件下搅拌4h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体5a(66％)。
实施例8产物5a的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.0,142.6,127.9,125.3,124.6,122.3,109.8,36.3.Anal.Calcd for C8H7NO:C,72.17；H,5.30；N,10.52.Found:C,72.05；H,5.36；N,10.55。
实施例9：吲哚酮的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将三氟乙酸钯(0.025mmol，8mg)、三环己基膦(0.05mmol，14mg、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1b(0.5mmol，108mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2b(1.5mmol，219mg)、二甲苯3mL。在110℃的油浴锅中搅拌15h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3j(0.5mmol，112mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，90℃条件下搅拌4h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体5b(54％)。
实施例9产物5b的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(s,1H),3.53(s,2H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.4,142.7,138.0,124.3,122.9,122.2,110.7,36.1,21.6.Anal.Calcd for C9H9NO:C,73.45；H,6.16；N,9.52.Found:C,73.51；H,6.27；N,9.32。
实施例10：吲哚酮的制备
反应过程如下式所示：
采用以下工艺步骤：
(1)将三氟乙酸钯(0.025mmol，8mg)、三环己基膦(0.05mmol，14mg)、碳酸铯(0.75mmol，244mg)和1f(0.5mmol，86mg)放入25mL反应管中，充真空，充氮气(三次)。在氮气保护下用注射器注入2b(1.5mmol，219mg)、二甲苯3mL。在120℃的油浴锅中搅拌15h，温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入25mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析。
(2)将3k(0.5mmol，112mg)、锌粉(3.0mmol，196mg)、醋酸(6.0mmol，360mg)放入25mL反应管中，加入乙醇2mL，70℃条件下搅拌5h。温度冷却到室温后向反应体系加入20mL水，再加入20mL乙酸乙酯萃取，取有基层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，再加入少量硅胶旋干柱层析，得白色固体5c(46％)。
实施例10产物5c的核磁和元素分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),7.09–7.00(m,2H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),3.53(s,2H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.1,140.2,131.8,128.2,125.4,109.5,36.4,21.1.Anal.Calcd for C9H9NO:C,73.45；H,6.16；N,9.52.Found:C,73.56；H,6.21；N,9.45。