一种多取代吲哚衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工领域，设及一种多取代吗I噪衍生物的其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多取代吗I噪是一类重要的有机物，因为吗I噪骨架化合物广泛存在于天然产物和 具有生物活性的化合物中，是药物研发合成的重要中间体。众多的吗I噪环骨架构筑合成 策略和方法中，基本上采用分步法，即先通过贵金属钮催化的Sonogashira偶联反应合 成2-取代吗I噪，再在吗I噪的3-位进行衍生化。但是由于钮催化剂比较昂贵，且对环境的 污染比较严重，过去几年，使用化为催化剂，通过添加配体来合成2-取代吗I噪的一些比 较溫和的方法得到了 很大的发展。（(a)Miura,M.J.Org.Chem. 1993, 58, 4716-4721 ;化） Gujiadhur,R.K, ；Bates,C.G, ；Venkataraman,D.Org.Lett. 2001, 3, 4315. (c)FengLiu,； DaweiMa.J.Org.Qiem. 2007.)。
【发明内容】
[0003] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种多取代吗I噪衍生物的制备方 法，所述的运种多取代吗I噪衍生物的制备方法解决了现有技术中的制备方法工艺复杂、污 染严重的技术问题。
[0004] 本发明提供了一种多取代吗I噪衍生物的制备方法，采用端基烘控和面代苯胺衍生 物及二硫化物作为起始原料，使用氨基酸作为添加剂，铜盐作为催化剂，在添加碱的条件 下，在有机溶剂中进行偶联-串联一锅法反应获得，所述的催化剂为化X，X为舰或漠，所述 的催化剂用量和面代苯胺衍生物的摩尔比为0.OOl~0. 5 :1，所述的氨基酸与催化剂的摩 尔比为0. 1~3 :1，所述的端基烘控与面代苯胺衍生物的摩尔比为1~1. 5 :1，反应进行的 溫度为30~150°C;
[0006] 式中X是舰或漠； 阳007] R选自Ci-Ce烷基、CI-Ce烷氧基、CI-Ce烧酷基、面素、硝基、或者簇基； W〇8]Ri为NHCOCF3,
[0009] R2选自CI-Ce烷基、CI-Ce的醋基、芳基或取代芳基；
[0010] R3选自芳基或取代芳基。
[0011] 进一步的，所述的氨基酸是氮上一取代或二取代的a-氨基酸，所述的取代基是 Ci-Ce烷基、芳基、取代芳基、或者吗I噪基。
[0012] 进一步的，所述的氨基酸选自脯氨酸、径脯氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨 酸、邻氯苯甘氨酸、邻氣苯甘氨酸、或者色氨酸。
[001引进一步的，所述的碱（所述的碱与端基烘控的摩尔比为I~2.2:1)选自K2CO3、NazCOs、CS2CO3、NaOH'K3PO4、DBU、或者DMAP;所述的有机溶剂选自DMS0、DMF、NMP、甲苯、乙 腊、乙醇、化晚或2、4-二氧六环。
[0014] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明在铜催化2-取代吗I噪合成 的基础上，发展了一锅法合成多取代吗I噪的方法。本发明没有采用昂贵的容易污染环境的 钮催化剂。本发明的方法使端基烘控和面代苯胺衍生物及二硫化物在比较溫和的条件下进 行偶联-串联的一锅法反应，工艺简单，操作性强，具有工业应用的前景。
【具体实施方式】
[0015] 通过下述的实施例子将有助于理解本发明，但并不限制本发明。
[0016] 实施例16-甲基-2-苯基-3-(苯硫基）-IH-日引噪
阳0化]在一个25血S口瓶内，加入B-2 (282mg，ImmoU，然后加入CS2CO3化52mg，2mm〇U， 二苯基二硫酸（109mg，0. 5mmol)，脯氨酸（34. 5mg，0. 3mmol)，舰化亚铜（19mg，0.lmmol)， 苯乙烘（102mg，lmmol)，5血DMF，在氮气的保护下，于100°C的油浴中反应2地，冷却后加入 SmL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干 燥，过滤后液体减压蒸馈，蒸馈物过硅胶柱分离（淋洗液为石油酸：乙酸乙醋=10:1)，得 到淡黄色固体274. 4mg，收率为87%。
[0019]iHMlR(500MHz，CDCl3) 5 8.48 (s，lH)，7.78(d，J= 7.4Hz，2H)，7.57(d，J= 8.OHz, 1H), 7. 46 (t,J= 7. 4Hz, 2H), 7. 41 (t,J= 7.IHz,IH), 7. 27 (s,IH), 7. 22 (t,J =7. 6Hz, 2H),7. 17 (d,J= 7. 4Hz, 2H),7. 11 (t,J= 7. 2Hz,IH),7. 06 (d,J= 8.IHz,IH), 2. 54(s, 3H). W20] 实施例26-硝基-2-苯基-3-(苯硫基）-IH-日引噪
[0022]在一个 25血S口瓶内，加入B-3CBUmg，lmmol)，然后加入CS2CO3化52mg，anmol)， 二苯基二硫酸（109mg，0. 5mmol)，脯氨酸（34. 5mg，0. 3mmol)，舰化亚铜（19mg，0.lmmol)， 苯乙烘（102mg，lmmol)，5血DMF，在氮气的保护下，于100°C的油浴中反应2地，冷却后加入 SmL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干 燥，过滤后液体减压蒸馈，蒸馈物过硅胶柱分离（淋洗液为石油酸：乙酸乙醋=10:1)，得到 黄色固体294. 4mg，收率为85%。
[0023]电NMR巧OOMHz,CDCls)58. 54 (s,IH)，7. 80 (dd,J= 7. 1，I. 2Hz, 2H)，7. 62 (dd,J= 7. 7, 5.OHz,IH)，7. 51-7. 39 (m, 4H)，7. 26-7. 19 (m, 4H)，7. 17-7. 07 (m, 2H).
[0024] 实施例3 2- ((2-苯基-IH-吗I噪-3-基）硫代）苯并[d]嚷挫
[00%]在一个25血S口瓶内，加入B-I(26Smg,Immol)，然后加入CS2CO3化52mg，2mmol)， 二硫化苯并嚷挫（166mg，0. 5mmol)，k脯氨酸（34. 5mg，0. 3mmol)，舰化亚铜（19mg， 0.Immol)，苯乙烘（102mg，lmmol)，5血DMF，在氮气的保护下，于100°C的油浴中反应24h， 冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涂，无 水硫酸钢干燥，过滤后液体减压蒸馈，蒸馈物过硅胶柱分离（淋洗液为石油酸：乙酸乙醋= 10 :1)，得到淡黄色固体272. 4mg，收率为76%。
[0027]咱NMR巧OOMHz,CDCls)5 10. 63 (S, 1H)，7. 81 (S, 1H)，7. 55 (S, 1H)，7. 4^s, 3H)，7. 3 9(s, 2H),7. 30(s,6H). 阳0測实施例4 3-(苯硫基）-IH-日引噪
[0030]在一个 25血S口瓶内，加入B-I(268mg，Immol)，然后加入CS2CO3化52mg，anmol)， 二苯基二硫酸（109mg，0. 5mmol)，脯氨酸（34. 5mg，0. 3mmol)，舰化亚铜（19mg，0.lmmol)， S甲基娃乙烘巧8mg，lmmol)，5血DMF，在氮气的保护下，于100°C的油浴中反应2地，冷却 后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙醋萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涂，无水硫酸 钢干燥，过滤后液体减压蒸馈，蒸馈物过硅胶柱分离（淋洗液为石油酸：乙酸乙醋=15 :1)， 得到淡黄色固体219. 5mg，收率为75%。 阳的1] IhNMR巧OOMHz,CDCI3) 5 10. 69(s, 1H),8. 40(d,J=8. 3Hz, 1H),8. 13(d,J =8.OHz,IH), 7.88(d,J= 7.6Hz, 2H), 7. 65 (dq,J= 14.I, 7.IHz, 2H), 7. 56 (t,J= 7. 7Hz, 2H)，7. 41 (t,J= 7. 7Hz,IH)，7. 12 (tt,J= 14. 3, 7.6Hz,IH). 柳巧实施例5 2-(4-甲氧基苯基）-6-甲基-3-(苯硫基）-IH-日引噪
[0034]在一个 25血S口瓶内，加入B-2(282mg，lmmol)，然后加入CS2CO3化52mg，2mmol)， 二苯基二硫酸（109mg，0