4－取代－1h－吲哚－3－乙醛酰胺的制备方法

专利名称：4－取代－1h－吲哚－3－乙醛酰胺的制备方法
技术领域：
本申请要求1997年6月26日提交的美国临时申请号60/050,877和1997年6月26日提交的美国临时申请号60/050891的权益。
本发明涉及某些1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的制备方法，这类化合物可用于抑制有利于诸如浓毒性休克之类症状的由sPLA2传导的脂肪酸的释放。
背景技术：
已经知道，某些1H-吲哚-3-乙醛酰胺是哺乳动物的sPLA2的强效选择性抑制剂，可用于治疗诸如浓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤、支气管性气喘、应变性鼻炎、类风湿性关节炎和sPLA2引起的有关疾病。例如EPO公开No.0675110公开了这类化合物。
许多专利文献和出版物都叙述了吲哚-3-乙醛酰胺的制备方法。
Marc Julia、Jean Igolen和Hanne Igolen的文章“Recherches enserie indolique.VI sur tryptamines substituees”，见Bull.Soc.Chim.France，(法国化学学会通报)1962年第1060-1068页，叙述了某些吲哚-3-乙酰胺及其转变成色胺衍生物的方法。
E.罗蜜欧等人的文章“2-芳基-3-吲哚乙醛酰胺(FGIN-1)线性体DBI受体(MDR)的一类新型强效特殊配体”，见The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，(药理学与实验治疗学杂志)，第262卷，第3期(971-978页)，描述了在哺乳动物中枢神经系统中具有研究应用价值的某些2-芳基-3-吲哚乙醛酰胺化合物。
化学文摘第67卷(1967年)73028h条目“N-苄基吲哚在质谱中的碎裂过程”报导了各种苄基取代的苯酚，包括在吲哚核的3位上有乙醛酰胺基团的那些化合物。
美国专利3,449,363叙述了在吲哚核的3位上有乙醛酰胺基团的三氟甲基吲哚化合物。
美国专利3,351,630叙述了α-取代的3-吲哚基乙酸化合物以及包括乙醛酰胺中间体在内的这类化合物的制备方法。
美国专利2,825,734叙述了用3-吲哚乙醛酰胺中间体如1-苯乙基-2-乙基-6-羧基-N-丙基-3-吲哚乙醛酰胺来制备3-(2-氨基-1-羟基乙基)吲哚的方法(参见实施例30)。
美国专利4,397,850用乙醛酰胺吲哚作为中间体制备了异噁唑基吲哚胺化合物。美国专利3,801,594叙述了用3-吲哚乙醛酰胺中间体制备的止痛药。
A.Alemanhy、E.Fernandez Alvarez、O.Nieto Lopey和M.E.Rubio Herraez的文章“No.565.-酶抑制剂。XII.-(炔丙基氨基-2-乙基)-3-吲哚的制备方法”，参见Bulletin De La SocieteChimigue De France，1974，No.12，pp.2883-2888，(法国化学学会通报)叙述了吲哚核的6元环上被氢取代的各种吲哚-3-乙醛酰胺。
Gert Kollenz和Christa Labes的文章“Indol-Umlagerung von1-Diphenylamino-2，3-dihydro-2，3-pyrrolidonen”(“1-二苯基氨基-2，3-二氢-2，3-吡咯烷酮的吲哚重排)，参见Liebigs Ann.Chem.，1975，第1979-1983页，叙述了苯基取代的3-乙醛酰胺化合物。
已批准的美国申请序列号08/469954(其全文并入本文作为参考)公开了一种制备4-取代-1H-吲哚-3-乙醛酰胺衍生物的方法，包括使适当取代的4-甲氧基吲哚(按克拉克，R.D.等人，Synthesis，1991，871-878页所述方法制备，其公开内容并入本文作为参考)与氢化钠在二甲基甲酰胺中在室温下(20-25℃)进行反应，然后在室温下与芳甲基卤反应得到1-芳甲基吲哚，再用三溴化硼在二氯甲烷中进行O-脱甲基化(Tsung-Ying Shem和Charles A.Winter，Adv.DrugRes.，1977，12，176，其内容并入本文作为参考)，由此得到4-羟基吲哚。用氢化钠作为碱，在二甲基甲酰胺中用α-溴代链烷酸酯进行烷基化。使该α-〔(吲哚-4-基)氧基〕链烷酸酯先与草酰氯反应，再与氨反应，接着在甲醇中用氢氧化钠进行水解，就转变成乙醛酰胺。
上面所引述的制备4-取代-1H-吲哚-3-乙醛酰胺衍生物的方法是有用的。但是，该方法要使用昂贵的试剂和对环境有害的有机溶剂，产生含有呋喃的副产物，并且导致所需产物的收率较低。
本发明提供一种改进的制备4-取代-1H-吲哚-3-乙醛酰胺衍生物的方法。本发明的方法可廉价易得的试剂在水性溶剂体系中进行，总收率较高，同时还可避免呋喃副产物的生成。从随后的说明和所附的权利要求书来看，本发明的其它目的、特点和优点将变得一目了然。
发明概述本发明提供一种制备式I化合物或其药物上可接受的盐或前药衍生物的方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；R4选自-CO2H、-SO3H和-P(O)(OH)2或其盐或前药衍生物；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括下列步骤a)用SO2Cl2将式X的化合物进行卤化
式中R8是(C1-C6)烷基、芳基或HET；生成式IX的化合物
b)使式IX的化合物水解和脱羧
形成式VIII的化合物
c)用式VIII的化合物
将式VII的化合物进行烷基化
生成式VI的化合物
d)在一种能与水形成共沸物的溶剂的存在下，用式R1NH2的胺使式VI的化合物胺化和脱水
生成式V的化合物；e)将式V的化合物
在沸点至少为150℃、介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化生成式IV的化合物
f)用式XCH2R4a的烷基化剂(式中X是离去基团，R4a是-CO2R4b、-SO3R4b、-P(O)(OR4b)2、或-P(O)(OR4b)H，其中R4b是酸保护基)将式IV的化合物进行烷基化
生成式III的化合物
g)使式III的化合物
与草酰氯和氨反应，生成式II的化合物
h)任选地使式II的化合物水解
生成式I的化合物；以及i)任选地使式I的化合物成盐。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供了一种制备式I化合物的方法，该方法包括下列步骤a)将式V的化合物
在沸点至少为150℃、介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化生成式IV的化合物
b)用式XCH2R4a的烷基化剂(式中X是离去基团，R4a是-CO2R4b、-SO3R4b、-P(O)(OR4b)2、或-P(O)(OR4b)H，其中R4b是酸保护基)将式IV的化合物进行烷基化
生成式III的化合物
c)使式III的化合物
与草酰氯和氨反应，生成式II的化合物
和d)任选地使式II的化合物水解
生成式I的化合物；以及e)任选地使式I的化合物成盐。
本发明还提供式IV的新型中间体化合物
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基。
式IV化合物可用作制备式I化合物的中间体。
此外，本发明还提供一种制备式IV化合物的方法，
该方法包括a)用SO2Cl2将式X的化合物进行卤化
式中R8是(C1-C6)烷基、芳基或HET；生成式IX的化合物
b)使式IX的化合物水解和脱羧
形成式VIII的化合物
c)用式VIII的化合物
将式VII的化合物进行烷基化
生成式VI的化合物
d)在一种能与水形成共沸物的溶剂的存在下，用式R1NH2的胺使式VI的化合物胺化和脱水
生成式V的化合物；
e)将式V的化合物
在沸点至少为150℃、介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化。
在另一个具体实施方案中，本发明提供一种制备式IV化合物的方法，包括将式V的化合物
在沸点至少为150℃。介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化。
发明详述本发明的1H-吲哚-3-乙酰胺使用一些如下的定义的术语这里使用的术语“烷基“本身或作为另一个取代基的一部分。除另有规定外，是指直链或支链的一价烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、叔戊基、正戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、辛基、壬基、癸基等。
这里使用的术语“(C1-C10)烷氧基”代表通过氧原子连接到分子中其余部分上的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、庚氧基、己氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
术语“(C3-C4)环烷基”包括环丙基和环丁基。
术语“C3-C4环烯基”包括在1-或2-位上含有双键的环丙烯烯基或环丁烯基的环。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤素(C1-C10)烷基”是指被1-3个卤原子取代了的(C1-C10)烷基，通过烷基连接到分子中的其余部分。术语卤素(C1-C10)烷基包括术语卤素(C2-C6)烷基。
术语“卤素(C1-C6)烷氧基”是指卤素取代的烷氧基，该基团在烷氧基的氧上连接到分子中的其余部分。
术语“芳基”是指具有苯、并环戊二烯、茚、萘、薁(甘菊环)、庚搭烯(并庚间三烯)、菲、蒽等环结构特征的基团。芳基可任选地被1-3个选自(C1-C6)烷基(优选甲基)、(C1-C10)烷氧基或卤素(优选氟或氯)的取代基取代。
术语“芳氧基”是指通过氧连接到分子中其余部分上的芳基基团。
术语“离去基团”是指含有在亲核取代反应中从基体上离开的未共享电子对的取代基。术语“离去基团”包括卤素、磺酸根和乙酸根等。
术语HET包括吡啶、哌嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、咪唑、三唑和四唑。杂环式的环可以通过该杂环式环中任何碳原子连接到分子中的其余部分上。
式I化合物的盐是本发明的又一个方面。在本发明的化合物具有酸官能基团的那些情况下，可以形成比母体化合物水溶性更好、且更适合生理学的各种盐。有代表性的药物上可接受的盐包括，但不限于碱金属或碱土金属的盐，例如锂、钠、钾、钙、镁、铝等的盐。通过用碱在溶液中对该化合物的游离酸进行处理或使该酸与离子交换树脂接触就可方便地从游离酸制得这些盐。
包括在药物上可接受的盐的定义范围内的是本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐，例如铵盐、季铵盐，以及从具有足以能与本发明的化合物形成盐的碱性的氮碱衍生的胺阳离子的胺盐(参见，例如S.M.Berge等人的文章“药物盐类”，J.Phar.Sci.，66卷，1-19页(1977))。
前药是本发明化合物的衍生物。前药含有可化学分解或代谢分解的基团，通过溶剂分解作用或在生理条件下会变成在活体内具有药物活性的本发明的化合物。本发明化合物的衍生物无论是呈酸衍生物形式，还是呈碱衍生物形式都具有活性，但酸衍生物形式通常具有溶解性、组织相容性或在哺乳动物机体中的延迟释放等方面的优点(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，(前药设计)，7-9，21-24页，Elsevier，阿姆斯特丹，1985)。前药包括本技术中的实践者所熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸化合物与适当的醇反应而制得的酯，或通过母体酸化合物适当的胺反应而制得的酰胺。从本发明化合物中酸侧基衍生的简单的脂族或芳族的酯是优选的前药。在某些情况下希望制备双酯型前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧)烷基酯类。
这里所使用的术语“酸保护基”的含义与合成有机化学中通常使用的这一术语的含义相同，是指在对分子中某些其它官能基进行反应时能防止酸基团参与反应的基团，但当需要除去时，又可以将其除去。这类基团在T.W.Green的Protective Groups in Organic Synthesis，一书中的第5章中有详细的描述，该书由纽约的John Wiley andSons出版公司出版，1981年，该章节全文并入本文，作为参考。
酸保护基的例子包括酸基的酯或酰胺衍生物，例如甲基、甲氧基甲基、甲基-硫甲基、四氢吡喃基、甲氧乙氧甲基、苄氧甲基、苯基芳基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-甲基硫乙基、叔丁基、环戊基、三苯基甲基、对溴苄基、三甲基甲硅烷基、N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基或邻硝基N-酰苯胺。优选的酸保护基是甲基。
用本发明方法制得的优选化合物用本发明方法制备的一组优选的式I化合物是按如下定义的那些化合物，其中R1是
R2是卤素、环丙基、甲基、乙基、丙基、O-甲基或S-甲基；R4是-CO2H；以及R5、R6和R7是H。
可用本发明方法制备的化合物包括((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；dl-2-((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)丙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-((1，1′-联苯)-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-((1，1′-联苯)-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-((1，1′-联苯)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-((2，6-二氯苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-甲基-1-((萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-((3-氯苯基)甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-((1，1′-联苯)-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-((1，1′-联苯)-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-1-((1，1′-联苯)-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)丁酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-6-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-6-乙基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2，6-二乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-甲基-6-苯氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-6-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；和((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-6-苯氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸或这些化合物的药物上可接受的盐。
这些化合物中优选的化合物包括((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-6-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-6-乙基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2，6-二乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-甲基-6-苯氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；((3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-6-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸；和((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-6-苯氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸或这些化合物的药物上可接受的盐。
这些化合物中更优选的是((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸和((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸。
可用本发明方法制备的最优选的化合物是((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸或其药物上可接受的盐。
通式IV中R1是
R2是卤素、环丙基、甲基、乙基、丙基、O-甲基或S-甲基，以及R5、R6和R7是H的化合物是制备式I化合物的方法中的优选中间体。
最优选的式IV化合物是2-乙基-1-(苯甲基)-4-羟基-1H-吲哚。
可用于本发明的式IV化合物的更典型的例子包括2-氯-1-(3-甲基苯乙基)-4-羟基-6-甲氧基-1H-吲哚；2-环丙基-1-(4-乙基硫苯甲基)-4-羟基-5-(2-氟丁氧基)-1H-吲哚；2-(环丙-1-烯基)-(5-氯庚基苯乙基)-4-羟基-5，7-二氟-1H-吲哚；2-甲氧基-1-(3-叔丁基苯甲基)-4-羟基-7-苯基-1H-吲哚；2-甲硫基-1-(4-苯乙基苯甲基)-4-羟基-6-碘-1H-吲哚；2-苯基-1-庚基-4-羟基-1H-吲哚；2-萘基-1-辛基-4-羟基-6-己基-1H-吲哚；2-环丁基-1-十二烷基-4-羟基-1H-吲哚；2-(环丁-1-烯基)-1-(2-氯苯甲基)-4-羟基-1H-吲哚；2-环丙基-1-十八烷基-4-羟基-5-(3-氟己氧基)-1H-吲哚；2-(环丙-1-烯基)-1-(3-戊氧基苯乙基)-4-羟基-6-甲基-1H-吲哚；2-甲氧基-1-(2-苯甲基苯甲基)-4-羟基-7-(2-氯乙基)-1H-吲哚；2-乙硫基-1-十四烷基-4-羟基-5，7-二溴-1H-吲哚。
本发明的工艺本发明的工艺提供了-种用廉价易得的试剂来合成式I化合物的改进方法，如下面方案I所示。
方案I
将式V的化合物溶于沸点至少150℃、介电常数至少10的极性烃类溶剂，如二甘醇、溶纤剂(Cellosolve)、卡必醇(Carbitol)、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚中。在本方法中卡必醇是优选的。溶剂的用量应足以确保所有化合物处于溶液状态，直至所需反应完成为止。
沸点为150℃～250℃、介电常数为10～20的溶剂是优选的。沸点为150℃～220℃、介电常数为12～18的溶剂是最优选的。
其它适用的溶剂的例子包括间二氯苯、溴苯、间甲苯胺、邻甲苯胺、反式3-甲基环己醇、1，1，2，2-四氯乙烷、2-庚醇、2-丁氧基乙醇、邻二氯苯、甲酚、1-辛醇、3-甲基环己醇、苄醇、2-甲基环己醇、4-甲基环己醇、辛烷腈、己腈、α-苄基腈、1，1，2，2-四甲基脲和三亚乙基二醇。
将溶液加热，最好加热到所选择的溶剂的回流温度。理想的是在催化剂如Pd/C、Pt/C、PdO、PtO2、V2O5、CuO、NiO、DDQ或MnO2存在下进行反应。载于碳上的钯和氧化钯是优选的。该反应在约30分钟至24小时就能基本上完成。
然后在碱的存在下用通式XCH2R4a的烷基化剂可以容易地使吲哚(IV)烷基化，式中X是适当的离去基团，R4a是受保护的羧基、磺酰基或膦酸基，最好是用酯基保护了的。优选的烷基化剂是溴乙酸甲酯。适用的碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钾。优选的是碳酸钾。但是，烷基化剂的用量并不严格，相对于起始原料而言，使用摩尔过量的烷基化剂就能使反应顺利完成。该反应最好在有机溶剂如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺中进行。其它适用的溶剂包括四氢呋喃、甲乙酮、乙腈或甲基叔丁基醚。该反应在约0～100℃的温度进行，优选在常温下进行，根据所使用的反应物和反应温度等条件的不同，反应在约1～24小时基本完成。
任选地，可以使用相转移剂如溴化四丁铵。
乙醛酰胺II的制备用两步法很容易完成，首先用相对于起始原料而言，约0.2～1.5mmol浓度，优选等摩尔浓度的草酰氯处理中间体III。诸如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、四氯化碳、乙醚或甲苯等溶剂是优选的。合适的温度是约-20℃～常温，优选约-5℃。
在第二步骤中，用氨处理该溶液，既可以用氨气鼓泡，或者也可以优选地用摩尔过量的30％氨水进行处理。该反应典型地在约-25℃～25℃的温度进行，优选地在约-2℃～0℃进行，在10分钟至1小时内基本上完成。
II的水解用碱如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠，优选氢氧化钠，在低级醇溶剂中，如在甲醇、乙醇、异丙醇等，或四氢呋喃、二噁烷和丙酮等溶剂中完成。
可以用标准分析技术，如HPLC，对方案I的反应进行监测，以便确定起始原料和中间体转化成产品的时间。
起始原料V按照下列程序制备。方案II
R8是(C1-C6)烷基或芳基先将适当取代的丙酰基乙酸酯X进行卤化，其方法是用硫酰氯，最好与起始原料等摩尔浓度，在约0℃～25℃，优选低于15℃的温度下进行处理，以制备IX。
IX的水解和脱羧是通过用含水酸如盐酸进行回流约1～24小时而完成的。将含有脱羧产品VIII的溶液中和，将pH调节至约7.0～7.5，然后使其与环己烷二酮VII(优选等摩尔浓度)和碱(优选氢氧化钠)反应，生成三酮一水合物VI沉淀物，如有必要可进行精制和分离。该反应优选在-20℃～常温的温度下进行，在约1～24小时反应基本完成。
上述反应优选以“一锅”法进行，并按上面给出的次序将反应物加入到反应容器中。较可取的作法是让反应进行，而不分离式IX或式VIII的化合物，从而避免暴露于这些挥发性催泪剂中。
V的制备是通过如下方法实现的，即在能与水形成共沸物的高沸点非极性溶剂中，优选在甲苯中将VI与等摩尔量的通式R1NH2所示的胺进行回流，式中R1的定义如上所述。优选的溶剂是沸点至少100℃的溶剂，如甲苯、二甲苯、繖花烃、苯、1，2-二氯乙烷或，这样就可以不用压力反应器。必须使用足够的溶剂以确保所有的化合物处于溶剂中，直到反应在约1～24小时内基本完成为止。
或者，采用一锅法不分离中间体V而从VI制备中间体IV，其方法是将VI与Pd/C和式R1NH2所示的适当取代的胺一起在极性烃类溶剂如卡必醇中进行加热，如上面方案I所述。该反应优选在回流下进行，在1～24小时内基本上完成。
通式IV的中间体化合物的制造方法中间体IV可按上面方案I步骤a，和方案II所述方法进行制备。
中间体羟基吲哚IV可用标准结晶程序进行精制。例如，将反应产物通过硅藻土过滤，接着用甲基叔丁基醚洗涤，有效地除去催化剂。然后用额外的甲基叔丁基醚将滤液稀释，优选用水淋洗。收集有机相、干燥，用传统方法浓缩。浓缩物优选地溶于二氯甲烷/己烷中，通过二氧化硅过滤，并再次进行浓缩。
可以采用标准分析技术如HPLC来监测反应的进程，以确定起始原料和中间体转化成产品的时间。
熟练的技术人员容易知道，上述所有程序的起始原料，要么可以市购，要么可容易地按已知技术从市售原料制备。例如，原料X可容易地按D.W.Brooks等人在Angew，Chem.，Int.Ed.Eng 1979，18，72中所述方法制备。其它的制备可参阅R.J.Cregge，等人，TetrahedronLett.1973，26，2425；M.W.Rathke，等人，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)1971。93，2318；M.Hirama，等人，Tetrahedron Lett.，1986，27，5281；D.F.Taber，等人，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)1987，109，7488；和T.Hanken，Chem Ind.1973，325。
起始原料VII的制备可用，例如，迪克曼环化方法来完成，该方法可参见Gramatiga P.等人的Heterocycles.24(3)，743-750(1986)或Frank R.L.等人的J.Am.Chem Soc，72，p.1645，1950。其它的制备可参见特别是下列文献Venkar Y.D.等人，Tetrahedron Lett，(四面体通讯)28，p.551，1987；H.E.Zimmerman等人，J.Am.Chem.Soc.，(美国化学会志)107(25)，p.7732。1985；Hosangadi B.D.，等人，Indian J.Chem.，20，mp.63，1981；Zenynk A.A.等人，Zn OrgKhim26(10)，2232-2233(1990)；or Berry N.M.等人，Synthesis-Stuttgart(6)，476-480(1986)。
下列实施例进一步说明本发明的方法。这些实施例也说明本发明的中间体化合物的制备。这些实施例只是示例性说明，而无意限制本发明的范围。
下列实施例中使用下面的缩写NCl ＝盐酸NaOH＝氢氧化钠Pd/C＝钯碳催化剂t-BuOMe ＝甲基叔丁基醚MgSO4＝硫酸镁CH2Cl2＝二氯甲烷SiO2＝二氧化硅K2CO3＝碳酸钾i-PrOH ＝异丙醇NH3(g) ＝氨气MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇MTBE＝甲基叔丁基醚2-乙基-(苯甲基)-1H-吲哚-4-酚的制备
在搅拌下往22升的烧瓶中依次加入750g(4.12mol)2-(2-氧代丁基)-1，3-环己烷二酮、75g 10％Pd/C和7.5升卡必醇(产品批号119WC7)。再往该烧瓶中加入462g(4.32mol)苄基胺，然后加热至200℃，保持约1小时。反应混合物在197℃回流1小时。TLC分析表明不再存在起初原料。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤以除去催化剂，所得固体物用6.0升甲苯洗涤，再用2升水洗涤。往滤液中加入12升甲苯和6升水。将混合物搅拌，然后将各层分离。水层用2×4升二氯甲烷回萃。将各有机层合并，浓缩成油，重量为1008g，将该油状物通过硅胶柱过滤，用二氯甲烷将产物从硅胶中洗脱。将含有该产物的各级份合并，然后浓缩成固体物(775g)。将该固体物溶于2升65℃的甲苯中，搅拌15分钟，然后用15升环己烷稀释，在65-70℃搅拌10分钟。冷却至室温后将结晶产物置于冷却器(0℃)中过夜，然后冷态搅拌15-30分钟，过滤后用2升环己烷洗涤。将产物真空干燥至恒重。547.4g，收率＝52.9％。
实施例1((3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸A.2-(2-氧代丁基)-1，3-环己烷二酮的制备将丙酰基乙酸甲酯(130.15g，1.0mol)加入到装有机械搅拌器、氮气入口和热电偶的2升Morton烧瓶中。从外部进行冷却直到内部温度达到10℃为止。以能使温度保持在低于15℃的速度滴加硫酰氯(135g，1.0mol)。滴加完毕后，色谱分析指出转化成所需氯化合物的总转化率。加入1M HCl(205ml)，反应混合物在回流温度下搅拌18小时。冷却至室温后加入4N NaOH，将pH调节至7.0～7.5。加入环己烷二酮(112.13g，1.0mol)，所得混合物在冰浴中冷却。然后滴加5N NaOH(200ml，1.0mol)，反应混合物在室温下搅拌18小时。将所形成的稀薄沉淀物过滤，用水淋洗，然后真空干燥，得到子标题的三酮一水合物，101g，56％。m.p96-98℃.Rf＝0.63(SiO2/9∶1 CH2Cl2i-PrOH).1H NMR(CDCl3)δ1.04(t，3H，J＝7.2Hz)，1.93(m，2H)，2.35(m，2H)，2.50(m，2H)，2.63(q，2H，J＝7.2Hz)，3.51(s，2H)，9.97(s，1H).IR(CHCl3)3018，1707，1613，1380，1189，1127cm-1UV(EtOH)λmax(ε)＝262(14500)。EA理论值C，59.98H，8.05实测值C，59.71H，7.82。MS for C10H14O3m/z＝183(m+1)。
B.2-乙基-1，5，6，7-四氢-1-(苯甲基)-4H-吲哚-4-酮的制备将上面得到的三酮101.14g(0.51mol)加入到装有迪安-斯达克分水器、机械搅拌器和滴液漏斗的2000ml烧瓶中。加入甲苯(600ml)，然后将该混合物加热回流直至馏出液变清且全部水被除去为止。将反应混合物稍稍冷却，同时滴加苄基胺(55g，0.51mol)，造成放热反应，同时生成水。滴加完毕后，将反应混合物进行回流，继续除去共沸的水(3小时)。色谱分析表明三酮完全消耗。然后将所得淡黄色溶液冷却至室温，此时颜色变成棕色。将甲苯溶液浓缩至干，所得棕色油状物(133.8g)直接用于随后的氧化反应中。m.p.59-61℃Rf＝0.37(SiO2/2∶1∶1己烷∶CH2Cl2∶EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ1.91(t，2H，J＝7.4Hz)，2.80-2.12(m，2H)，2.42-2.48(m，4H)，2.60-2.64(m，2H)，5.03(s，2H)，6.38(s，1H)，6.89-6.91(m，2H)，7.28-7.32(m，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ12.9，19.2，21.9，23.9，38.0，46.9，101.7，119.7，126.4，127.7，129.3，137.0，138.0，144.4，192.8.IR(KBr)1640，1453，1175，1137cm-1.UV(EtOH)λmax(ε)＝284(7500)，252(11000)，208(199000).EA理论值C，80.60 H，7.56 N，5.53实测值C，80.80 H，7.67 N，5.56.MS for C17H19NOm/z＝253。
C.2-乙基-(苯甲基)-1H-吲哚-4-酚的制备在1个2000ml的3口Morton烧瓶上装配1个机械搅拌器、回流冷凝器和塞子。往烧瓶中加入10％Pd/C(26.8g)，再加入上述步骤B的化合物(133.8g)在卡必醇(800ml，2-乙氧乙氧基乙醇)中的溶液。将所得混合物进行回流18小时。冷却后通过硅藻土过滤，接着用t-BuOMe淋洗，以有效地除去催化剂。滤液用总共1升的t-BuOMe稀释，用水(3×2升)淋洗。有机相用MgSO4干燥，然后浓缩，得到166g暗棕色油状物。将该油状物溶于CH2Cl2/己烷(3∶1)中，然后用SiO2(325g)过滤，用额外溶剂洗脱直到无色为止。浓缩后得到132.7g子标题的吲哚。m.p.98.5-100℃Rf＝0.74(SiO2/2∶1∶1己烷∶CH2Cl2∶EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H，J＝7.4Hz)，2.67(q，2H，J＝7.4Hz)，4.96(s，1H)，5.29(s，2H)，6.39(s，1H)，6.51(d，1H，J＝7.9Hz)，6.82(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94-6.99(m，3H)，7.23-7.26(m，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ13.1，19.9，46.4，96.2，101.8，104.3，118.0，122.1，126.6，127.5，129.1，139.2，139.5，141.0，150.6.IR(KBr)1586，1467，1351，1250cm-1.UV(EtOH)λmax(ε)＝296(6700)，287(6500)，269(8200)223(35000).EA理论值C，81.24H，6.82N，5.57实测值C，80.98H，6.90N，5.59。MS for C17H17NOm/z＝251。
D.((2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯的制备将上述C部分的化合物(3.0g，12.0mmol)、K2CO3(3.31g，24.0mmol)和丙酮(24ml)加入到装配有磁搅拌器的10ml圆底烧瓶中。该多相反应混合物在室温下搅拌20分钟。通过注射器滴加溴乙酸甲酯(1.7ml，18.0mmol)，再将该反应混合物搅拌15小时。反应混合物用布氏漏斗过滤，固体物用丙酮洗涤，滤液通过槽纹滤纸过滤。经真空浓缩除去丙酮后得到4.1g白色固体。从异丙醇(30ml)结晶得到3.28g(84.5％)无色结晶固体的所需子标题中间体。m.p.95.5-97℃.Rf＝0.74(SiO2/CH2Cl2).1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H，J＝7.4Hz)，2.67(q，2H，J＝7.4Hz)，4.96(s，1H)，5.29(s，2H)，6.39(s，1H)，6.51(d，1H，J＝7.9Hz)，6.82(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94-6.99(m，3H)，7.23-7.26(m，3H).13C NMR(CDCl3)δ12.6，20.0，46.7，52.2，65.9，96.0，101.1，104.0，118.8，121.4，125.9，126.0，127.3，128.8，137.9，139.1，141.9，151.1，169.9.IR(CHCl3)3009，1761，1739，1498，1453，1184，1112cm-1UV(EtOH)λmax(ε)＝221(36500)，271(9600)，283(7800)，293(7700).EA理论值C，74.28H，6.55 N，4.33实测值C，73.32H，6.64 N，4.19。MS for C20H21NO3m/z＝324(m+1)。
E.((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯的制备将上述D部分的化合物(4.0g，0.0124mole)加入到装配有N2入口、磁搅拌器和连接到NH3贮罐的气体分散管的100ml三颈圆底烧瓶中。加入二氯甲烷(28ml)，形成黄色溶液，用冰浴使其冷却。通过注射器往该冷却后的溶液中慢慢加入纯净草酰氯(1.1ml，0,012mol)，形成暗绿色溶液。该反应溶液在冰浴温度下搅拌20分钟后，色谱分析表明不存在起始原料。通过气体分散管通入NH3(气)15分钟，此时该暗绿色溶液变淡黄色沉淀，在冰浴温度下将其再搅拌20分钟。反应混合物用CH2Cl2(56ml)稀释、通过硅藻土过滤、用CH2Cl2(50ml)洗涤，滤液经真空浓缩后得到4.65g黄色固体。用甲醇(15体积)重结晶后得到3.0g(61.3％)浅黄色针状结晶。m.p.179-181℃Rf＝0.16(SiO2/95∶5 CH2Cl2∶MeOH)。1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H，J＝7.5Hz)，2.94(q，2H，J，＝7.54Hz)，3.78(s，3H)，4.74(s，2H)，5.35(s，2H)，5.66(brs，1H)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz)，6.58(br s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.5)，7.02-7.07(m，3H)，7.25-7.29(m，3H).13C NMR(CDCL3)δ14.4，19.1，47.0，52.1，65.9，104.6，104.8，110.0，117.0，123.7，126.1，127.8，129.0，136.3，138.3，150.2，151.9，167.6，169.7，188.1.IR(CHCl3)3399，1761，1700，16461519，1452，1151cm-1.UV(EtOH)λmax(ε)＝218(32300)，258(126000)，333(5500).EA理论值 C，66.99 H，5.62 N，7.10实测值 C，66.06 H，5.64 N，7.61。MS for C22H22N2O5m/z＝395(m+1)。
F.((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸钠盐的制备将上述F部分的化合物加入到装配有机械搅拌器和回流冷凝器的500ml三颈圆底烧瓶中。将该固体物在乙醇(150ml)中制成淤浆。在室温下猛烈搅拌该淤浆，同时加入5N NaOH(9.1ml，45.7mmol)。将反应混合物加热回流，形成厚的白色沉淀物。反应混合物回流20分钟，然后冷却到室温。加入乙醇(150ml)，固体物在布氏漏斗上过滤，然后在60℃高真空干燥4小时，得到13.67g(89.3％)标题化合物。m.p.296℃.1H NMR(D2O)δ1.11(t，3H，J＝7.6Hz)，2.96(q，3H，J＝7.6Hz)，4.51(s，2H)，5.45(s，2H)，6.55(d，1H，J＝8Hz)，6.91-7.25(m，8H).13C NMR(DMSO-d6)δ14.3，18.3，45.9，68.3，103.0，103.8，110.1，115.8，123.1，126.0，127.3，128.6，137.3，137.5，148.1，152.8，169.4，171.8，190.0.IR(CHCl3)3028，1649，1411，1276，722cm-1UV(EtOH)λmax(ε)＝218(34900)，258(14900)，337(5836).EA理论值 C，62.68 H，4.76 N，6.96实测值 C，62.43 H，4.78 N，6.69。MS for C21H19N2O5Nam/z＝381(m-21，Na/+H)。
实施例2((3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-6-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸钠盐A.4-乙氧羰基-5-甲基-1，3-环己烷二酮烯醇化钠的制备将巴豆酸乙酯(32.26g，1.06mol)和乙酰基乙酸乙酯(35.45g，1.02mol)混合于250ml的三颈烧瓶中。加入乙醇钠，同时搅拌2分钟。将该混合物加热到78℃，并在此温度保持1小时45分钟。让反应混合物慢慢冷却，然后在冰/水浴中急冷至14℃。将反应混合物过滤、用乙醇淋洗2次，然后在真空下干燥，得到36.7g(63.7％)子标题化合物。
B.5-甲基环己烷二酮的制备495.9g(2.25mol)上述A部分的化合物和氢氧化钾溶液(311.0g在1250ml水中)在5升的烧瓶中加热至回流。在6.5小时后，用25分钟的时间加入6M HCl(1升)，让混合物回流直到气体停止逸出为止，大约需要1小时。然后再加入100ml 6M HCl，并将反应混合物回流直到不再放出气体为止。最后再加入75ml 6M HCl，颜色从橙色变成黄色。将反应混合物冷却到56℃，将液体蒸发后得到2728g物料。加入乙酸乙酯(2.6升)，将该溶液转移到22升底部有出口管的烧瓶中，依次用500ml乙酸乙酯、500ml MTBE和500ml水冲洗。搅拌后将各层分离。有机层用盐水(1.5升)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤后汽提出有机物，得到浓淤浆(377g)。该淤浆过滤后用戊烷(6.5升)和少量乙酸乙酯冲洗，以除去黄颜色。所得产物在真空烘箱中干燥后得到161.7g(56.9％)子标题化合物。mp 126-128℃。
C.((3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-6-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸的制备按照上面实施例1步骤A-F中所述的程序，用B部分的化合物(160.5g)制备了7.62g(91.2％)标题化合物的钠盐。C22H21N2O5Na的元素分析理论值 C，63.46 H，5.08 N，6.72实测值 C，63.69 H，5.16 N，6.79NMR(CD3OD)1.15(t，3H，J＝7.2Hz)，2.33(s，3H)，2.95(q，2H，J＝7.2Hz)，4.52(s，2H)，5.44(s，2H)，6.43(s，1H)，6.74(s，1H)，7.04(m，2H)，7.28(m，3H).
权利要求
1.式I化合物或其药物上可接受的盐或前药衍生物的制备方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；R4选自-CO2H、-SO3H和-P(O)(OH)2或其盐或前药衍生物，以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氮、氟、碘和芳基；该方法包括下列步骤a)用SO2Cl2将式X的化合物进行卤化
式中R8是(C1-C6)烷基、芳基或HET；生成式IX的化合物
b)使式IX的化合物水解和脱羧
形成式VIII的化合物
c)用式VIII的化合物
将式VII的化合物进行烷基化
生成式VI的化合物
d)在一种能与水形成共沸物的溶剂的存在下，用式R1NH2的胺使式VI的化合物胺化和脱水
生成式V的化合物；e)将式V的化合物
在沸点至少为150℃、介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化生成式IV的化合物
f)用式XCH2R4a的烷基化剂(式中X是离去基团，R4a是-CO2R4b、-SO3R4b、-P(O)(OR4b)2、或-P(O)(OR4b)H，其中R4b是酸保护基)将式IV的化合物进行烷基化
生成式III的化合物
g)使式III的化合物
与草酰氯和氨反应，生成式II的化合物
和h)任选地使式II的化合物水解
生成式I的化合物；以及i)任选地使式I的化合物成盐。
2.式I化合物或其药物上可接受的盐或前药衍生物的制备方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；R4选自-CO2H、-SO3H和-P(O)(OH)2或其盐或前药衍生物；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括下列步骤a)将式V的化合物
在沸点至少为150℃、介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化生成式IV的化合物
b)用式XCH2R4a的烷基化剂(式中X是离去基团，R4a是-CO2R4b、-SO3R4b、-P(O)(OR4b)2、或-P(O)(OR4b)H，其中R4b是酸保护基)将式IV的化合物进行烷基化
生成式III的化合物
c)使式III的化合物
与草酰氯和氨反应，生成式II的化合物
和d)任选地使式II的化合物水解
生成式I的化合物；以及e)任选地使式I的化合物成盐。
3.权利要求1或2的方法，其中该共沸物是甲苯，且极性烃类溶剂的沸点为150～250℃，介电常数为10～20。
4.权利要求1或2的方法，其中该共沸物是甲苯，且极性烃类溶剂的沸点为150～220℃，介电常数为12～18。
5.权利要求1～4中任何一项的方法，该方法制备出((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸。
6.式IV的化合物
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基。
7.权利要求6的化合物，该化合物是2-乙基-1-(苯甲基)-4-羟基-1H-吲哚。
8.式IV化合物的制备方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括下列步骤a)用SO2Cl2将式X的化合物进行卤化
式中R8是(C1-C6)烷基、芳基或HET；生成式IX的化合物
b)使式IX的化合物水解和脱羧
形成式VIII的化合物
c)用式VIII的化合物
将式VII的化合物进行烷基化
生成式VI的化合物
d)在一种能与水形成共沸物的溶剂的存在下，用式R1NH2的胺使式VI的化合物胺化和脱水
生成式V的化合物；
e)将式V的化合物
在沸点至少为150℃、介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化。
9.式IV化合物的制备方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括将式V的化合物
在沸点至少为150℃、介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化。
10.权利要求8或9的方法，其中该共沸物是甲苯，且极性烃类溶剂的沸点为150～250℃，介电常数为10～20。
11.权利要求8或9的方法，其中该共沸物是甲苯，且极性烃类溶剂的沸点为150～220℃，介电常数为12～18。
12.权利要求8～11中任何一项的方法，该方法制备出化合物2-乙基-1-(苯甲基)-4-羟基-1H-吲哚。
13.式I化合物或其药物上可接受的盐或前药衍生物的制备方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；R4选自-CO2H、-SO3H和-P(O)(OH)2或其盐或前药衍生物；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括下列步骤a)用SO2Cl2将式X的化合物进行卤化
式中R8是(C1-C6)烷基、芳基或HET；生成式IX的化合物
b)使式IX的化合物水解和脱羧
形成式VIII的化合物
c)用式VIII的化合物
将式VII的化合物进行烷基化
生成式VI的化合物
d)在一种沸点为至少150℃、介电常数至少10的极性烃类溶剂中，在催化剂和式R1NH2的胺存在下将式VI的化合物
进行回流，使之胺化、脱水和氧化，生成式IV的化合物
e)用式XCH2R4a的烷基化剂(式中X是离去基团，R4a是-CO2R4b、-SO3R4b、-P(O)(OR4b)2、或-P(O)(OR4b)H，其中R4b是酸保护基)将式IV的化合物进行烷基化
生成式III的化合物
f)使式III的化合物
与草酰氯和氨反应，生成式II的化合物
和g)任选地使式II的化合物水解
生成式I的化合物；以及h)任选地使式I的化合物成盐。
14.式I化合物或其药物上可接受的盐或前药衍生物的制备方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；R4选自-CO2H、-SO3H和-P(O)(OH)2或其盐或前药衍生物；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括下列步骤a)在一种沸点为至少150℃、介电常数至少10的极性烃类溶剂中，在催化剂和式R1NH2的胺存在下将式VI的化合物
进行回流，使之胺化、脱水和氧化，生成式IV的化合物
b)用式XCH2R4a的烷基化剂(式中X是离去基团，R4a是-CO2R4b、-SO3R4b、-P(O)(OR4b)2、或-P(O)(OR4b)H，其中R4b是酸保护基)将式IV的化合物进行烷基化
生成式III的化合物
c)使式III的化合物
与草酰氯和氨反应，生成式II的化合物
和d)任选地使式II的化合物水解
生成式I的化合物；以及e)任选地使式I的化合物成盐。
15.权利要求13或14的方法，其中极性烃类溶剂的沸点是150～250℃，介电常数为10～20。
16.权利要求13或14的方法，其中极性烃类溶剂的沸点是150～220℃，介电常数为12～18。
17.权利要求13～16中任何一项的方法，该方法制备出((3-(2-氨基-1，2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸。
18.式IV化合物的制备方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括下列步骤a)用SO2Cl2将式X的化合物进行卤化
式中R8是(C1-C6)烷基、芳基或HET；生成式IX的化合物
b)使式IX的化合物水解和脱羧
形成式VIII的化合物
c)用式VIII的化合物
将式VII的化合物进行烷基化
生成式VI的化合物
d)在一种沸点为至少150℃、介电常数至少10的极性烃类溶剂中，在催化剂和式R1NH2的胺存在下将式VI的化合物
进行回流，使之胺化、脱水和氧化。
19.式IV化合物的制备方法
其中R1选自下列基团C7-C20烷基；
和
式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括在一种沸点为至少150℃、介电常数至少10的极性烃类溶剂中，在催化剂和式R1NH2的胺存在下将式VI的化合物
进行回流，使之胺化、脱水和氧化。
20.权利要求18或19的方法，其中该共沸物是甲苯，且极性烃类溶剂的沸点是150～220℃，介电常数是12～18。
21.权利要求18～20中任何一项的方法，该方法制备出化合物2-乙基-1-(苯甲基)-4-羟基-1H-吲哚。
全文摘要
用于抑制SPLA
文档编号C07D209/12GK1268119SQ98808438
公开日2000年9月27日 申请日期1998年6月22日 优先权日1997年6月26日
发明者V·V·考, M·J·马蒂尼利, J·M·保拉克 申请人:伊莱利利公司