一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体涉及一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生 物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及 其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。该类化合物 或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂可用于 预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤激酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾 病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤生长或转移等 疾病药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 渐变性淋巴瘤酶（ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早 在渐变性大细胞淋巴瘤（ALCL)中发现了 ALK，约60% -85%的ALCL中有ALK的表达，而正 常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑 的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，其表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造 血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达， 这表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄。
[0003] ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的 mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基 因通常处于休眠状态，并由于其与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然 而，能和ALK基因发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC)中主要是ALK基因与EML4基因（棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物 微管相关蛋白样4 一间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK)融合基因在NSCLC的发生率为2%~7%。
[0004] 随着非小细胞肺癌（NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体 化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。 在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患 者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨 酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂，包括围绕ALK的多靶点小分 子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
[0005] 目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂克唑替尼（Crizotinib)已经被美国FDA于 2011年8月26日批准上市，这也是首个上市的ALK小分子抑制剂。但是，随后的临床研究 表明，病人对克唑替尼已经出现了耐药性。2014年4月，FDA又批准了第二个针对NSCLC的 药物色瑞替尼（Zykadia，Ceritinib，又名LDK378)，对克唑替尼耐药的Aik阳性的NSCLC病 人有效。色瑞替尼是具有嘧啶母核的靶向ALK的选择性抑制剂。
[0006] 另一个处于预注册阶段ALK选择性抑制剂alectinib (又名CH5424802) (Bioorganic&Medicinal Chemistry 20(2012) 1271 - 1280 ；J.Med.Chem. 2011, 54, 6286 - 6294)，其独特的四环结构引起广泛关注。为了提高alectinib在体内的生物利用度及代谢 稳定性，并开发新的ALK抑制剂。本发明的发明人设计在保留其主体骨架的基础上，针对 alectinib的水溶性区域进行改造，通过在侧链部分插入碳原子或氮原子提高分子柔韧性， 获得了一类具结构新颖的ALK抑制剂，作为潜在的抗肿瘤药物。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是提供一种通式（I)所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、及 其异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。
[0008] 本发明的另一个目的是提供制备通式（I)所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物 的制备方法。
[0009] 本发明的又一个目的是提供通式（I)所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、及其 异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为ALK选择性抑制剂的用途，以及在制 备与预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关疾病的药物中的用途。
[0010] 本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含通式（I)所示的杂环取代的 吲哚并萘酮衍生物、及其异构体、药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种； 以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0011] 根据本发明的一个方面，提供了一种如下通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍 生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
[0012]
[0013] 其中，
[0014] 环A为未取代或被C1~C3直链或支链烷基取代的4-10元饱和或不饱和杂环， 所述杂环包含选自氧、氮和硫原子中的1-3个杂原子，所述杂环可以为单环或双环，其中， 单环杂环可以为例如吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、1，2, 3, 6-四氢吡啶环、四氢吡喃 环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环，双环杂环可以为例如8-氧-3-氮杂双环[3.2. 1]辛烷 环、（lS，4S)-2,5-二氮双环[2.2. 1]庚烷环、顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯环、1-氧 杂-8-氮杂-螺[4. 5]癸烷环、2, 6-二氮杂螺[3, 3]庚烷环或1，4-二氧杂-8-氮杂-螺 [4.5]癸烷环；优选为，吡咯环、哌嗪环、1，2,3,6_四氢吡啶环、（lS，4S)-2,5-二氮双环 [2. 2. 1]庚烷环、2, 6-二氮杂螺[3, 3]庚烷环；更优选为，吡咯环、1，2, 3, 6-四氢吡啶环、 (IS, 4S) -2, 5-二氮双环[2. 2. 1]庚烷环；
[0015] 环B为含取代基的4-10元饱和或不饱和杂环，所述取代基为羟基、C1~C3的烷氧 基、羟基取代的C1~C3的烷基或氨 1基取代的C1~C3的烷基，所述杂环包含选自氧、氣和硫 原子中的1-3个杂原子，所述杂环可以为单环或双环，其中，单环杂环可以为如吡咯环、哌 啶环、哌嗪环、吗啉环、1，2, 3, 6-四氢吡啶环、四氢吡喃环、四氢呋喃环、氮杂环丁烷环、氧杂 环丁烷环，双环杂环如8-氧-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷环、（IS, 4S)-2, 5-二氮双环[2. 2. 1] 庚烷环、顺式-六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯环、1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环、2, 6-二氮 杂螺[3, 3]庚烷环或1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷环；优选为，取代基为羟基取代 的C1~C3的烷基的氧杂环丁烷环、羟基取代的四氢吡喃环、氧杂环丁烷环。
[0016] L为-CH2-、-N(CH3) -、-NR2-或-NH-，其中所述取代基R2为C1~C3的烷基；L更 优选为 _CH2-或-N (CH3)-;
[0017] Ri为氢原子、Cl~C6直链或支链烷基或者卤素；所述卤素为氟、氯、溴或碘；Ri优 选为H、乙基或Br。
[0018] 所述通式（I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的药学上可接受的盐非限制 性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸 盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基 磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
[0019] 所述通式（I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的药学上可接受的溶剂合物 非限制性地包括通式（I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、 丙酮等的溶剂合物。
[0020] 在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式（I)的杂环取代的吲哚并萘酮衍生 物优选为如下具体化合物：
[0021]
[0022]
._^_U_j_I_
[0023] 本发明提供了两种制备通式（I)表示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物的方法， [0024] 方法一的合成路线如下：
[0025] IV -
[0026] 方法一具体包括如下步骤：
[0027] (a)化合物i与N-Boc保护的环A发生取代反应，生成化合物ii ;所述取代反应优 选在N-甲基吡咯烷酮（NMP)中进行，所述取代反应的反应温度优选为110~140°C，更优选 为 120°C ;
[0028] (b)化合物ii在三氟乙酸（TFA)下脱去Boc保护基，得到化合物iii ;
[0029] (c)化合物iii与卤代烷 窆生 取代反应生成化合物iv ;
[0030] (d)化合物iv经Suzuki偶联反应得到化合物V ;所述Suzuki偶联反应的催化剂 优选为钯类催化剂，更优选为Pd2(PPh3) 4 ;所述Suzuki偶联反应优选在碱存在下进行，所述 碱优选为Na2C03等。
[0031] 方法二的合成路线如下：
[0032] X-D
[0033] 方法二具体包括如下步骤：
[0034] (a)化合物vii-a与N-Boc保护的杂环发生碳-氮或碳-碳偶联反应，生成化合 物viii-a ;所述偶联反应可以是在催化剂例如四三苯基膦钯作用下发生的Suzuki偶联反 应或在催化剂例如三（二亚苄基丙酮）二钯作用下发生的碳氮偶联反应；
[0035] (b)化合物viii-a在三氟乙酸（TFA)下脱去Boc保护基，得到化合物ix-a ;