一种n-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体设及一种N-径基杂环并喀 晚二酬类衍生物及其制备方法与作为抗病毒抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 痘病毒是最大的一类DNA病毒，结构复杂。根据抗原性和形态学上的差异，痘病毒 科分成6个属。其中，引起人类感染的几种痘病毒属主要包括:天花、传染性软痛、牛痘、挤奶 人工结节及接触传染性脈瘤皮炎(脈瘤皮炎)病毒。其中，天花曾经是人类最大的疫病之一。 尽管1979年世界卫生组织宣布天花病毒已经在全球范围内被消灭，但是抗天花的疫苗接种 间断，致使全球对天花易感的人群逐渐增加。目前，西多福韦是目前临床上用于天花爆发的 唯一应急治疗药物，其口服吸收率极低，且伴有严重的副作用，如引起局部纤维化和肾功能 不全等。长期使用该药物也使痘病毒对其产生了耐药性。因此，各国药物化学家仍在积极寻 找能够有效对抗天花病毒W及其他痘病毒的新一代药物。
[0003] 人腺病毒最早是从手术切除的扁桃体组织分离培养得到的一种DNA病毒，主要在 细胞核内繁殖，常引起人上呼吸道和眼部上皮细胞感染。腺病毒作为普通的机会性病原体 长期存在于人群中并稳定传播，在居住密集的人群，腺病毒可引起急性发热性呼吸道疾病 的暴发流行。对于免疫功能低下的病人，感染腺病毒的机率增大，极易导致一些传播性疾病 和多器官功能衰竭。迄今为止尚无被批准用于治疗腺病毒感染的药物上市。西多福韦是目 前治疗腺病毒感染的最理想的药物，但是对于接受造血干细胞移植的病人其治疗效果十分 不好。因此，开发新型非核巧类的抗腺病毒药物也是药物研发领域的迫切任务。
[0004]
【发明内容】
[0005] 本发明针对现有技术的不足，提供了一种N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物及其制 备方法;本发明还提供了N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物作为抗病毒抑制剂的应用，尤其 是作为痘病毒与腺病毒抑制剂在制备抗痘病毒及抗腺病毒药物中的应用。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] 1. N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物
[000引本发明的N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物或其药学上可接受的盐、醋或前药，是 具有如下通式I所示的结构：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] n = 0，l，2或 3;
[001^ X为：N 或 C(U);
[OOU] Y 为：N 或 C(V);
[0014] Z 为:N 或 C(W);
[0015] 并且X，Y和Z有且只有一个为N;
[0016] 其中的U，V和W各自独立的选自：H、F、Cl、化、&-C6烷基、OC广Cs烷基、C2-C6締基、C3-Cs环烷基、0C3-C6环烷基、苄基或S氣甲基；
[0017] R为：H、0H、C广Cs烷基、OC广Cs烷基、C2-C6締基、C3-C6环烷基、0C3-C6环烷基、取代苯 环、取代苄基、=氣甲基、取代糞环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环；
[001引 Ri为：打-Cs烷基、OCrCs烷基、C2-C6締基、C3-C跡烷基、0C3-C6环烷基、取代苯环、取 代糞环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取 代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代 的苯并六元杂环。
[0019] 根据本发明优选的，
[0020] R为甲基、乙基、环丙基、异丙基或环下基；
[0021] X、Y、Z均为C;
[0022] n = l，Ri为具有a通式的取代苯环；
[0023]
[0024] 其中，r2 为F、C1、化、Me、OMe、CN、N〇2、畑2、2,6-diF、2,5-diF、3,4-diF、2,4-diF、 CONH2、SO2NH2、SO2C 出、NHMe、畑 COMe、畑 S〇2Me 或畑 SO2C 的。
[0025] 根据本发明优选的，所述化合物的药学上可接受的盐是钢盐、盐酸盐、硫酸盐、酒 石酸盐或巧樣酸盐。
[0026] 根据本发明进一步优选的，通式I所示的N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物是如下 化合物之一：
[0027]
[002引2.N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物的制备方法
[0029] N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物的制备方法，步骤如下：W化合物A为起始原料， 首先在质量分数为70 %的浓硫酸作用下与甲醇发生醋化反应生成中间体化合物B，然后化 合物B与幾基二咪挫、邻苄基径胺作用环合生成中间体化合物C，中间体化合物C在碳酸钢的 作用下发生N-I位上的控化反应生成中间体化合物D;中间体化合物D在舰化亚铜和双(=苯 基麟)二氯化钮做催化剂，=乙胺做碱的条件下发生菌头禪合反应得到关键中间体化合物 E;然后中间体化合物E在抗坏血酸钢与五水硫酸铜反应生成的Cu(I)作用下发生叠氮-烘基 化Sigen-Click环加成反应生成中间体化合物F，中间体化合物F在氨漠酸和冰醋酸体系中 回流脱去苄基保护生成目标产物I;或者是对中间体化合物F用钮碳加氨的方法进行脱苄基 保护生成目标产物I。
[0030] 合成路线如下：
[0031]
123 试剂及条件：i:甲醇，质量分数70%浓硫酸；ii:a)幾基二咪挫，四氨巧喃，l-3h;b) 0-苄基径胺，回流，l-3h;c)氨氧化钢，乙醇，回流，l-3h;d)醋酸；iii:二甲基甲酯胺，舰代烧 控或舰代芳香控，20-60°C;iv:四氨巧喃，舰化亚铜，双(S苯基麟)二氯化钮，S乙胺，S甲 基娃乙烘，室溫;V:抗坏血酸钢，五水硫酸铜，水，叔下醇，叠氮化物，30-65°C ; Vi : a)氨漠酸， 醋酸，回流;b)钮碳，氨气，甲醇，室溫. 2 3、1?1^、￥、2、11同上述通式1所示。 3 所述的叠氮化物为取代苯环叠氮化物、取代糞环叠氮化物、各种取代的六元杂环 叠氮化物、各种取代的五元杂环叠氮化物、各种取代的六元并五元杂环叠氮化物、各种取代 的六元并六元杂环叠氮化物、各种取代的五元并五元杂环叠氮化物、各种取代的苯并五元 杂环叠氮化物或各种取代的苯并六元杂环叠氮化物。
[0035] 根据本发明优选的，N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物的制备方法，具体步骤如下：
[0036] (1)将起始原料化合物A加入到无水甲醇溶液中，然后向此溶液中加入质量分数为 70%的浓硫酸;加热回流，然后室溫揽拌;反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加 入饱和碳酸氨钢溶液，乙酸乙醋萃取;分取有机层，加饱和食盐水洗涂，分层取有机相用无 水硫酸钢干燥;过滤，减压蒸干溶剂得到中间体化合物B的粗品；
[0037] (2)将上步得到的粗品化合物B加入到无水四氨巧喃中，然后向此溶液中加入幾基 二咪挫，室溫条件下揽拌1-化;然后加入0-苄基径胺盐酸盐和S乙胺，加热回流1-化;蒸干 溶剂，再向残余物中加入乙醇溶解，加入氨氧化钢水溶液继续回流1-化;冷却至室溫，加冰 醋酸酸化产生大量白色沉淀;过滤，依次用冰水与冰乙酸洗涂沉淀；甲醇中重结晶得到中间 体化合物C;
[0038] (3)将中间体化合物C加入到的二甲基甲酯胺中，然后向此溶液中加入碳酸钟，室 溫揽拌0.2-化；向此溶液中加入舰代烧控，继续在20-60°C条件下揽拌1-化;然后向混合溶 液中加入冰水，产生大量白色沉淀，过滤，水洗，得到中间体化合物D的粗品；甲醇中重结晶， 得纯品；
[0039] (4)向溶有中间体化合物D的无水四氨巧喃溶液中依次加入双(=苯基麟)二氯化 钮，舰化亚铜和=乙胺，然后加氮气保护;然后向此混合溶液中加入=甲基娃乙烘，室溫揽 拌12-24h;通过娃藻±垫过滤反应液，滤液浓缩，经过柱色谱层析得到化合物E的中间体;将 得到的中间体化合物溶解到甲醇溶液中，加入碳酸钟，室溫条件下揽拌1-化;向反应液中加 入饱和碳酸氨钢水溶液，产生大量沉淀，过滤、水洗、甲醇中重结晶得到关键中间体化合物 E；
[0040] (5)将关键中间体化合物E和叠氮化物加入到叔下醇和水的混合溶剂中；然后向此 溶液中加入IM新鲜配置的抗坏血酸钢水溶液与质量分数为7.5%的五水硫酸铜的水溶液； 加热此混合溶液到30-65°C并剧烈揽拌4-12h;反应完成并生成大量沉淀，过滤、水洗涂滤 饼，然后在甲醇中重结晶得到目标产物的中间体化合物F;
[0041] (6)向上一步制备的中间体化合物F里加入冰醋酸和质量分数48%氨漠酸，加热回 流0.5-2小时;冷却至室溫，减压浓缩得到目标产物粗品；然后在甲醇中重结晶得到目标产 物I;或者将上一步制备的中间体F溶解到四氨巧喃溶液中，然后向其中加入钮含量为10% 的钮碳催化剂;抽真空，然后向溶液中通入氨气，室溫揽拌过夜;通过娃藻±过滤反应液，滤 液浓缩，然后在甲醇中重结晶得到目标产物I。
[0042] 本发明所述的室溫是指20-30°C。
[0043] 3. N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物的应用
[0044] 本发明公开了 N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物抗痘病毒W及抗腺病毒活性筛选 结果及其作为抗痘病毒W及抗腺病毒抑制剂的首次应用。通过实验证明本发明的N-径基杂 环并喀晚二酬类衍生物可作为抗痘病毒及抗腺病毒抑制剂用于制备抗痘病毒及抗腺病毒 药物。本发明还提供上述化合物在制备痘病毒W及抗腺病毒药物中的应用。
[0045] 目标化合物的抗痘病毒W及抗腺病毒活性和毒性实验
[0046] 对按照上述方法合成的N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物进行了抗痘病毒W及抗 腺病毒的活性筛选，它们的抗病毒活性和毒性数据列于表1中，W漠巧晚(Brivudin)、西多 福韦（CidofOVir)、扎西他滨(Zalci1:abine)、阿洛夫定(Alovudine)为阳性对照。
[0047] 由表1可W看出部分新合成的N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物呈现出显著的抗痘 病毒W及抗腺病毒活性。其中化合物E-Il的抗痘病毒活性尤为突出，远远高于阳性对照药 物漠巧晚、西多福韦、扎西他滨、阿洛夫定。抑制痘病毒的ECso值为1.4咖，是西多福韦化Cso = 25iiM)活性的14.7倍，且细胞毒性很低(MCOlOOiiM) dE-13是抗腺病毒活性最好的化合物， 其ECso值为6.2咖，明显优于西多福韦化Cso=IOiiM),且细胞毒性也很低(MCOlOOiiM),具有 进一步的研发价值。
[0048] 本发明的N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物是一系列结构新颖的抗痘病毒及抗腺 病毒抑制剂，可作为抗痘病毒及抗腺病毒先导化合物加 W利用。
[0049] 本发明的N-径基杂环并喀晚二酬类衍生物可作为抗痘病毒及抗腺病毒抑制剂应 用。具体地说，作为抗痘病毒及抗腺病毒抑制剂用于制备抗痘病毒与抗腺病毒药物。
[0050] -种抗痘病毒及抗腺病毒药物组合物，包括本发明的N-径基杂环并喀晚二酬类衍 生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
【具体实施方式】
[0051] 通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所 有目标化合物的编号与表1相同。
[0化2]合成路线：
[0化3]
[0054] 实施例1.关键中间体3-节氧基-6-乙烘基-1-烷基哇挫嘟-2,4aH，3H)-二酬(5a、 5b)的合成
[0055] 将起始原料2-氨基-5-舰苯甲酸（1)(ISmmol，4.Og)加入到15mL的无水甲醇溶液 中，然后向此溶液中加入3M的质量分数为70 %浓硫酸。加热回流化，然后室溫揽拌12h。反应 完毕W后，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入IOOmL饱和碳酸氨钢溶液，乙酸乙醋（3 X 30mL)萃取。分取有机层，加饱和食盐水(3 X 20mL)洗涂，分层取有机相用无水硫酸钢干 燥。过滤，减压蒸干溶剂得到2-氨基-5-舰苯甲酸甲醋（2)的粗品3.96g，产率:94.5%，mp: 70-73°C</H NMR(400MHz，DMS0-d6,卵m)S:8.13(lH，d，J = 2.16Hz) ,7.47(lH，dd，J = 8.68， 2.1細z)，6.45(lH，d，J = 8.72Hz)，5.42(2H，s，NH2)，3.86(3H，s，0-CH