曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机化学和药物化学领域，具体设及曲格列汀和班巧酸曲格列汀的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 班巧酸曲格列汀中文名称为2-[6-(3-氨基-赃晚-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3， 4-二氨-2H-喀晚-1-基甲基]-4-氣-节腊的班巧酸盐，英文名称为2-({6-[(3(10-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methy1-2,4-di0X0-3,4-dihydr〇-pyrimidin-l(2H)-yl}me thy I )-4-fluo;robenzonit;rile monosuccinate)，化学文摘（CAS)号为 1029877-94-8，是日 本武田制药株式会社开发用于治疗II型糖尿病的新药，结构如式I'所示：
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[0004] 班巧酸曲格列汀基于在日本开展的多项III期临床试验的疗效和安全性数据，于 2015年3月26日在日本批准上市。该药的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的 安全性和耐受性，是一种每周给药一次的新型二肤基肤酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、 持续性抑制DPP-4。通过抑制DP P-4，能够增加血糖水平依赖性膜岛素分泌，从而控制血糖 水平。据了解，D PP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿 病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不 引起体重增加，W及副作用小等独特优势，引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。
[0005] 班巧酸曲格列汀是一个具有一个手性中屯、的化合物，现有技术条件下的已经公开 报道的班巧酸曲格列汀合成方法有专利文献US2009/0275750、CN101573351AW及中国新药 杂志2015年第24卷第9期1061-1064页等报道。W上方法，最关键的步骤是由曲格列汀中间 体II和曲格列汀中间体HI所进行的亲核取代反应。
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[0007] 曲格列汀中间体II和曲格列汀中间体III进行的亲核取代反应，现有技术为专利 文献US2009/0275750、CN101573351A所描述的方法，在碳酸氨钢存在下于甲醇中，在高压蓋 中高溫(约IO(TC)反应，反应溫度高，会产生大量二取代杂质IV和伯胺取代异构体杂质V，运 两个杂质在后续精制中较难去除，也是曲格列汀IW及班巧酸曲格列汀I'中存在的主要杂 质。另外，因对设备需求高、危险性大，在一般的原料药厂较难实现，所W迫切需要更改现有 技术条件。现有技术的另一种方法（中国新药杂志2015年第24卷第9期1061-1064页)是将伯 胺进行保护后再对接和脱除保护基，相比多两个步骤，并且在脱除保护基时，曲格列汀会降 解产生新的杂质。因此我们需要寻找一个操作简单，方便的方法来进行班巧酸曲格列汀的 制备，降低二取代杂质IV和伯胺取代异构体杂质V的含量，并且适应工业化生产的需要。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中班巧酸曲格列汀的制备方法 操作复杂、生产设备要求高、收率不高、后处理过程繁琐、制得的产品杂质含量高、不容易提 纯、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种曲格列汀及其班巧酸盐的制备 方法。本发明的制备方法操作简单安全、收率高、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本 低、适合于工业化生产。
[0009] 本发明提供了一种曲格列汀I的制备方法，其包括W下步骤:在有机溶剂中，憐酸 盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取 代反应得到曲格列汀I即可；
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[0011] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂可W为本领域中该类亲核取 代反应的常规的有机溶剂，本发明中特别优选脂肪族醇溶剂;所述的脂肪族醇溶剂优选Cl ~C4的醇溶剂;所述的Cl~C4的醇溶剂优选乙醇和/或异丙醇。
[0012] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II 的质量比值优选4~50，进一步优选5~20，例如7.9或15.8。
[0013] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体m与所述的曲格列汀 中间体II的摩尔比值优选1~2,进一步优选1.1~1.9,例如1.3或1.6。
[0014] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的憐酸盐可W为憐酸根离子与碱金属阳 离子形成的盐。所述的碱金属阳离子可W为本领域中常规的碱金属阳离子，优选钢离子或 钟离子。所述的憐酸盐优选憐酸钟和/或憐酸钢。
[0015] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的憐酸盐与所述的曲格列汀中间体II的 摩尔比值优选2~6，进一步优选2.5~6.0，例如4.0或5.5。
[0016] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂可W为本领域中该类亲 核取代反应的常规相转移催化剂，本发明中特别优选四正丙基硫酸氨锭和/或四正下基硫 酸氨锭。
[0017] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间 体II的摩尔比值优选0.002~0.Ol，进一步优选0.0025~0.Ol，例如0.0052。
[0018] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的溫度优选30°C~60°C， 例如 30 °C ~40 °C、40 °C ~50 °C 或 50 °C ~60 °C。
[0019] 在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可W采用本领域 中的常规监测方法（例如化C或HPLC)进行监测，一般W所述的曲格列汀中间体II消失时为 反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时~10小时，进一步优选2小时~9小时， 例如2小时~3小时、4小时~5小时或7小时~9小时。
[0020] 所述的曲格列汀I的制备方法优选采用W下反应步骤：向曲格列汀中间体II和有 机溶剂形成的混合物中加入曲格列汀中间体III、憐酸盐和相转移催化剂，进行亲核取代反 应得到所述的曲格列汀I。
[0021] 所述的曲格列汀I的制备方法优选采用W下后处理步骤:反应结束后，除去溶剂、 萃取、洗涂、干燥、再除去溶剂得到曲格列汀I粗品。所述的除去溶剂、萃取、洗涂和干燥可W 采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式。所述的萃 取采用的溶剂优选面代控类溶剂和水的混合溶剂。所述的面代控类溶剂优选氯代控类溶 剂;所述的氯代控类溶剂优选二氯甲烧。所述的萃取的次数优选1次~3次，例如2次。所述的 洗涂采用的溶剂优选水。所述的洗涂的次数优选I次~3次，例如2次。所述的干燥优选采用 干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钢和/或无水硫酸儀。
[0022] 所述的曲格列汀I粗品优选进行重结晶得到曲格列汀I精制品。
[0023] 所述的重结晶采用的溶剂优选脂肪族醇溶剂;所述的脂肪族醇溶剂优选Cl~C4的 醇溶剂;所述的Cl~C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。
[0024] 所述的重结晶优选采用W下步骤:将所述的曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂形成 的溶液，冷却，析晶，过滤、洗涂、干燥得到曲格列汀I精制品即可。所述的"曲格列汀地品与 脂肪族醇溶剂形成的溶液"的溫度优选60°C~65°C。所述的冷却的溫度优选20°C~25°C。所 述的析晶优选揽拌析晶，所述的揽拌析晶的时间优选1小时~2小时;所述的揽拌析晶的揽 拌速度优选30转/分钟~60转/分钟。所述的过滤、洗涂和干燥可W采用本领域中该类操作 的常规方法。所述的洗涂优选采用脂肪族醇溶剂进行洗涂。所述的脂肪族醇溶剂优选Cl~C4 的醇溶剂;所述的Cl~C4的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。所述的洗涂的溫度优选5°C~15°C (例如5°C~10°C或10°C~15°C)。所述的洗涂的次数优选1次~3次。所述的干燥优选采用真 空干燥，所述的真空干燥的溫度优选45°C~55°C;所述的真空干燥的时间优选5小时~24小 时（例如6小时~8小时或者8小时~12小时）；所述的真空干燥的压强优选-0.01M化~-0.IMPao
[0025] 本发明还提供了班巧酸曲格列汀I'的制备方法，其包括W下步骤:按照上述制备 方法制得曲格列汀I之后，再在有机溶剂中与班巧酸进行中和反应，得到班巧酸曲格列汀I' 即可；
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