曲格列汀杂质及其组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种包含曲格列汀杂质化合物以及含有 该杂质的组合物。 技术背景
[0002] 曲格列汀（Trelagliptin)化学结构式为：
[0003] 曲格列汀是一种二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂。一日本武田公司于2014年3月 7日已向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型 糖尿病的治疗。
[0004] 药物的质量控制主要是控制活性成分的含量和有关物质的含量，特别是有关物 质的含量需要满足药用要求，其杂质主要来源于合成过程中以及药物降解产生的。本发明 的人在对曲格列汀的质量研究中，发现曲格列汀中主要有四种杂质，控制这四种杂质的含 量就可以获得高纯度的曲格列汀。本发明为此完成。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了曲格列汀的杂质，选自下列化合物中的一种或多种：式I所示的化 合物FBUP、式II所示的化合物DBAP、式III所示的化合物PPAA和式IV所示的化合物PPAC，
本发明的目的还提供了一种曲格列汀组合物，包含曲格列汀，其含量不低于99. 0%，和 选自下列化合物中一种或多：式I化合物FBUP、式II化合物DBAP、式III化合物PPAA和式 IV化合物PPAC，各化合物的含量均不高于0. 15%。
[0006] 上述本发明的曲格列汀组合物，式I化合物FBUP的含量不高于0. 1%、式II化合 物DBAP的含量不高于0. 1%、式III化合物PPAA的含量不高于0. 1%、式IV化合物PPAC的 含量不高于0. 1%。
[0007] 式I化合物的化学名为（R)-4-氟-2- (3-甲基-2, 4-二酮-6-(哌啶-3-氨 基）-3, 4-二氢嘧啶-2氢-甲基）苯腈，本文简称"FBUP"。
[0008] 式II化合物的化学名为（R)_2((6_( 1-(3-(2-氛基_5_氣苯基)_1_甲基_2, 6_二 酮-1，2, 3,6-四氢嘧啶-)哌啶-3氨基）-3-甲基-2, 4-二酮-3, 4-二氢嘧啶-二氢）-甲 基）-4氟苯甲腈，本文中简称"DBAP"。
[0009] 式III化合物的化学名为4- ((R)-3-氨基哌啶）-2- ((4- ((R)-3-氨基哌 啶）-1-甲基-2,6-二酮-1，2, 3,6-四氢吡啶）甲基）苯甲腈，本文简称"PPAA"。
[0010] 和式IV化合物的化学名为（R)-2-((6-(3-氨基哌啶)-3甲基-2, 4二酮-3, 4-二 嘧啶-1 (2H)-甲基-4-F苯甲酸，本文简称"PPAC"。
[0011] 本发明的目的还提供了一种本发明的杂质化合物在控制曲格列汀质量中的用途， 所述杂质化合物选自下列化合物中的一种或多种：FBUP、DBAP、PPAA和PPAC。
[0012] 本文本中，所述的曲格列汀组合物也可是指曲格列汀原料药。
[0013] 上述本发明所述的用途，包括采用HPLC测定曲格列汀原料药或药物组合物，其 中，曲格列汀含量不低于99. 0%，FBUP、DBAP、PPAA或PPAC的含量不高于0. 15%，优选不高 于 0· 1%〇
[0014] 本发明同时提供了 FBUP、DBAP、PPAA和PPAC四种化合物的制备方法。
[0015] -种制备（DBAP)的方法，包括式V的2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二酮-3, 4-二氢嘧 啶-二氢-1-甲基）-4-F-苯甲腈与曲格列汀有机溶剂中在碱溶液的存地下缩合反应，经 分离，柱层析得产品，其中，所述碱溶液为碳酸钾水溶液，浓度为〇. 5~5. Omol/L，优选浓度 为0.5~lmol/L;其中有机溶剂选自DMF，四氢呋喃，乙腈，丙酮，甲醇或乙醇，优选乙腈。
[0016] -种制备FBUP的方法，包括：将式V的化合物在有机溶剂与水的混合溶剂中，在碱 性条件下与1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶反应制得式VI化合物；将式VI化合物在盐酸乙醇 中脱去叔丁氧羰基保护基团，制得FBUP，其中，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，四氢 呋喃，乙腈，丙酮，甲醇或乙醇，优选乙腈。
[0017] -种制备PPAA的方法，包括将曲格列汀在碱性条件下与（R) -3-氨基哌啶二盐酸 盐反应，反应产物经过柱层析制得PPAA，其中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳 酸氢钠，优选碳酸氢钠。反应式如下：
[0018] -种制备PPAC的方法，包括以下步骤： (1) 将5-F-苯并呋喃-1( 3H)酮与二氯亚砜在乙醇溶剂中反应制得2-氯甲基-4-F-苯 甲酸乙酯； (2) 将2-氯甲基-4-F-苯甲酸乙酯与6-氯-3-甲基嘧啶-2, 4-二酮在DIPEA(N，N-二 异丙基乙胺）的存在下反应得2- ((6-氯-3-甲基-2, 4二酮-3, 4二氢嘧啶-1 (2H)甲 基)）-4-F苯甲酸乙酯； (3) 将上步的产物加入（R)-3-氨基哌啶双盐酸盐反应制得R-2- ((6- (3-氨基哌啶)-3 甲基-2, 4二酮-3, 4-二嘧啶-1 (2H)-甲基-4-F苯甲酸乙酯，再用氢氧化锂水解制得产品 PPAC〇
[0019] 本发明的曲格列汀及其杂质的含量是用高效液相色谱法（HPLC，检测波长210nm) 测定，用面积归一化法计算得到。PPAA、DBAP、FBUP、PPAC的纯度也是通过高效液相色谱 (HPLC，检测波长约210nm)面积归一化法计算得到。 具体实施例
[0020] 下述实施例用于进一步理解本发明的实质，但不应当理解为是对本发明的范围的 限制。
[0021] 实施例1 DBAP的制备 250ml三口瓶中，加入水60ml，乙腈60ml，碳酸钾4. 5g，I号物3. 4g，曲格列汀4. 0g回 流反应完毕后，降温至30°C，用乙酸乙酯萃取水层2次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩 至干得粗品。粗品经柱层析纯化得DBAP，纯度99. 2% 实施例2 FBUP的制备 100ml三口瓶，加入乙腈30ml，碳酸氢钠1. 6g，I号物3. Og，l-Boc-3-氨基哌陡1. 93g， 回流反应20h。浓缩反应液，加入50ml乙酸乙酯，50ml水萃取，分出有机相。加入无水硫酸 钠至乙酸乙酯层干燥后，过滤，减压浓缩至干。
[0022] 将上述浓缩剩余物加入10ml盐酸乙醇溶液室温搅拌30min。反应液减压浓缩干， 加入水10ml、乙酸乙酯15ml，调节水相至PH=10. 0左右，水相用乙酸乙酯萃取。有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化得FBUP，纯度99. 3%。
[0023] 实施例3 PPAA的制备 在100ml反应瓶中加入曲格列汀5g，乙腈50ml，R-3-氨基哌啶二盐酸盐2. 6g，碳 酸氢钠4. lg，回流12h，浓缩至干，加入二氯甲烷100ml溶解，水洗涤后，干燥，浓缩，经过 柱层析得PPAA，纯度99. 5% 实施例4 PPAC的制备 250ml单口瓶中加入5-F-苯并呋喃-1 (3H)酮2g，无水乙醇120ml，滴加二氯亚砜 4. 8ml，滴毕，回流14h，减压蒸干。
[0024] 将上述处理后的反应液加入NMP30ml，DIPEA5. 09g，6-氯-3-甲基嘧啶-2, 4-二酮 2. 12g加热至110°C回流2h，将至室温，加入冰水至反应液，过滤，滤饼加入二氯甲烷和水萃 取分液，二氯甲烷层浓缩后经柱层析得固体。
[0025] 反应瓶中加入上述所得固体乙腈30ml，R-3-氨基哌啶双盐酸盐0. 57g，，加入碳酸 氢钠回流反应，反应结束后加入60ml水，用二氯甲烧，萃取后浓缩得油状物。
[0026] 50ml单口瓶中加入10ml四氢呋喃，10ml水，加入氢氧化锂一水合物0. 31g,降温 至〇°C，将上述所得油状物溶于10ml四氢呋喃滴加至碱液，反应3h，稀盐酸调节PH至6,浓 缩后加入二氯甲烷萃取，所得水相经高效制备柱分离得PPAC，纯度99. 5%。
[0027] 实施例5高纯度曲格列汀或度曲格列汀组合物的制备 1、 曲格列汀粗品的制备 1L三口瓶中加入I号物93.0g，RAPD 60.3g，乙腈372mL，降温至10°C以下，滴加 DBU 159. lg。加毕升温至30-40°C，保温反应2小时。反应液与冰水1. 5kg混合，再加入乙酸乙 酯500mL，用4M盐酸调pH=l-4,分液，水相用乙酸乙酯500mL洗涤；合并水相，加入二氯甲烷 500mL，饱和碳酸钠溶液调pH=8-10,分液，水相用二氯甲烷500mL萃取，合并有机相，干燥， 过滤，浓缩得Π 号物粗品，HPLC纯度97. 5% 2. 1、高纯度曲格列汀(或称组合物）的制备 在500ml反应瓶中加入曲格列汀粗品（HPLC: 97. 5%，下同）50g，THF300ml。加热回流 溶解，静置析晶，有白色晶体析出，过滤。滤饼经减压干燥（80~85°C、_0. 080~-0. 090MPa) 8h，得白色晶体42g。
[0028] 所得白色用高效液相色谱（HPLC)面积归一化法测定，检测波长为210nm，其检测 限不低于0. 02%，定量限不低于0. 05%。检测结果：HPLC纯度：曲格列汀：99. 5 %，FBUP : 0. 09%, PPAA ：0. 08%, DBAP ：0. 05%, PPAC ：0. 06%〇
[0029] 2. 2、高纯度曲格列汀(或称组合物）的制备 在500ml反应瓶中加入曲格列汀粗品（HPLC :97. 5%，下同）50g、异丙醇 250ml。加热回流溶解，静置析晶，有白色晶体析出，过滤。滤饼经减压干燥（80~ 85°C、-0. 080~-0. 090MPa) 8h，得白色晶体（高纯度曲格列汀）43g。所得白色晶体用高效 液相色谱（HPLC)面积归一化法测定，检测波长为210nm，其检测限不低于0.02%，定量限不 低于 〇· 05%。检测结果：HPLC 纯度：HPLC :99· 8%，FBUP :0· 04%，PPAA :0· 05%，DBAP :0· 03%， PPAC ：0.04%〇
【主权项】
1. 一种曲格列汀的杂质化合物，选自下列化合物中的一种或多种： 式I所示的FBUP、式II所示的DBAP、式III所示的PPAA和式IV所示的PPAC，2. -种曲格列汀组合物，包含曲格列汀，其含量不低于99. 0%，和权利要求1的杂质 化合物，其中，FBUP的含量不高于0. 15 %，DBAP的含量不高于0. 15%，PPAA的含量不高于 0. 15%，PPAC的含量不高于0. 15%。3. 如权利要求2所述组合物，FBUP的含量不高于0. 1%，DBAP的含量不高于0. 1%，PPAA 的含量不高于〇. 1%，或PPAC的含量不高于0. 1%。4. 权利要求1的杂质化合物在控制曲格列汀质量中的用途。5. 权利要求4所述的用途，包括采用HPLC测定曲格列汀原料药或药物组合物， 曲格列汀，其含量不低于99. 0%， FBUP的含量不高于0. 1 %， DBAP的含量不高于0. 1%， PPAA的含量不高于0. 1%， PPAC的含量不高于0. 1%。
【专利摘要】<b>本发明公开了一种曲格列汀的杂质化合物，以及含有该杂质化合物的组合物即曲格列汀原料药，以及该杂质化合物在控制曲格列汀质量中的用途。</b>
【IPC分类】C07D401/04, C07D401/12, C07D401/14, G01N30/02
【公开号】CN105524044
【申请号】CN201410564414
【发明人】但春燕, 蔡鹏飞, 左小勇, 罗斌, 谢守全, 刘才平, 杨巧宾, 邓杰
【申请人】重庆医药工业研究院有限责任公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2014年10月22日