一种西格列汀杂质的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明是药物化学领域，更具体的说是一种西格列汀杂质的合成方法。
【背景技术】
[0002] 西格列汀由默克公司开发和上市，其磷酸盐（商品名Januvia)作为首个DPP-4抑 制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药于2006年10月16日在美国上 市，2007年3月30日，该药被美国FDA批准与二甲双胍联合治疗2型糖尿病，该药已经在欧 洲多个国家上市。2009年8月，该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009 年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治疗2型糖尿病，2011年5月，日本批准该 药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药，2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。
[0003] 西格列汀的化学名称为（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四 氢-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-1-酮，其结构如 式I所示：
[0004]
[0005] 在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质，其结构如化合物1所示，PCT 申请公开W02010122578有该杂质的报道，但并未披露该杂质的合成方法，中国专利申请公 开CN201410612167报道该杂质的合成方法，但该方法路线合成出来的杂质是混合物，需要 制备色谱柱分离提纯，成本较高，中间体的制备用到二氯亚砜和磺酰氯，毒性大，具有强腐 蚀性，且收率低；本发明方法避免了以上缺点，且不需经制备色谱柱分离纯化即得西格列汀 杂质。
【发明内容】
[0006] 为了提高西格列汀的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种西格列汀杂 质的合成方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，对采用外标法来严格控制西格列汀的 质量做出贡献。
[0007] -种西格列汀杂质（化合物1)的合成方法，，以2, 4, 5-三氟苯乙醛为原料， Knoevenagel缩合反应、缩合反应得到西格列汀杂质，合成路线如下：
[0008]
[0009] 并且该方法包括以下步骤：
[0010] 步骤1) :2, 4, 5-三氟苯乙醛和丙二酸与溶剂中，在催化剂作用下，经Knoevenagel 缩合反应，以制得化合物2 ;
[0011] 步骤2):化合物2和3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡 嗪盐酸盐与溶剂中，经缩合反应，以制得化合物1。
[0012] 进一步地，步骤1)中的溶剂选自甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲 醇、无水乙醇、DMF、DMS0、无溶剂，优选一种或多种；催化剂选自哌啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧 化钠、三乙胺、氟化钾、磷酸钾、碘化镉、氯化锌、分子筛、二氧化硅，优选一种或多种。
[0013] 进一步地，步骤2)中化合物2和3-(三氟甲基）-5, 6, 7,8_四氢[1，2, 4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1. 5,优选1:1-1.2 ;反应温度在0-100°C，优选 20-40°C。所用的溶剂选自二氯甲烧、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMS0， 优选一种或多种；所用的缩合试剂选自：DCC、⑶I、EDC、EDCI、DIC，优选一种或多种。
[0014] 具体实施方法
[0015] 实施例1
[0016] 化合物2的合成
[0017] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 2g哌啶，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应（展 开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10%氢氧化钠水溶液10g，搅 拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2,用乙酸乙酯 20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液 减压浓缩，得到固体2. 04g，收率94. 3%。
[0018] 化合物1的合成
[0019] 取2. 16g化合物2加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入⑶II. 94g，室温搅 拌30min，加入3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氢[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2. 29g 和三乙胺1. 〇lg，保持室温搅拌反应过夜，分别用lmol/ml盐酸10ml洗涤，lmol/1氢氧化钠 溶液l〇g洗涤，饱和食盐水l〇ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到 固体3. 34g，收率85. 3%。
[0020] 实施例2 [0021] 化合物2的合成
[0022] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 2g三乙胺，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应 (展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10 %氢氧化钠水溶液 l〇g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2,用乙酸 乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩，得到固体2. 02g，收率93. 2%。
[0023] 化合物1的合成
[0024] 取2. 16g化合物2加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入⑶II. 70g，室温搅 拌30min，加入3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氢[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2. 29g 和三乙胺1. 〇lg，保持室温搅拌反应过夜，分别用lmol/ml盐酸10ml洗涤，lmol/1氢氧化钠 溶液l〇g洗涤，饱和食盐水l〇ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到 固体3. 24g，收率83. 1%。
[0025] 实施例3
[0026] 化合物2的合成
[0027] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 2g碳酸钾，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应 (展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10 %氢氧化钠水溶液 l〇g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2,用乙酸 乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩，得到固体1. 97g，收率91. 2%。
[0028] 化合物1的合成
[0029] 取2. 16g化合物2加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1. 94g，室温搅 拌30min，加入3-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氢[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2. 51g 和三乙胺1.llg，保持室温搅拌反应过夜，分别用lmol/ml盐酸10ml洗涤，lmol/1氢氧化钠 溶液l〇g洗涤，饱和食盐水l〇ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到 固体3.4(^，收率87.2%。
[0030] 实施例4 [0031] 化合物2的合成
[0032] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸 1. 14g，0.lgHY分子筛，搅拌均匀，升温至60°C搅拌反应，保持此温度搅拌反应，用TLC监控 反应（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到 固体1.95 8，收率90.2%。
[0033] 化合物1的合成，参照实施例3。
[0034] 实施例5
[0035] 化合物2的合成
[0036] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 3gHY分子筛，搅拌均匀，升温至60°C搅拌反应，保持此温度搅拌反应，用TLC监控 反应（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到 固体2.01g，收率93. 1%。
[0037] 化合物1的合成，参照实施例3。
[0038] 实施例6
[0039] 化合物2的合成
[0040] 取1.74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，用20ml氯仿溶解，加入丙二酸 1. 14g，0. 5gHY分子筛，搅拌均匀，升温至60°C搅拌反应，保持此温度搅拌反应，用TLC监控 反应（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:5)，反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到 固体2.038，收率93.6%。
[0041 ] 化合物1的合成，参照实施例3。
[0042] 实施例7
[0043] 化合物2的合成
[0044] 取1. 74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，加入丙二酸1. 14g，0.lg二氧化硅， 混合均匀，放入微波反应器中，以2min/°C升温至200°C，反应5min，停止反应，冷却至室温， 加入50ml乙酸乙酯提取，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1. 88g，收率86. 5%。
[0045] 化合物1的合成，参照实施例3。
[0046] 实施例8
[0047] 化合物2的合成
[0048] 取1. 74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，加入丙二酸1. 14g，0. 3g二氧化硅， 混合均匀，放入微波反应器中，以2min/°C升温至200°C，反应lOmin，停止反应，冷却至室 温，加入50ml乙酸乙酯提取，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1. 90g，收率87. 3%。
[0049] 化合物1的合成，参照实施例3。
[0050] 实施例9
[0051] 化合物2的合成
[0052] 取1. 74g2, 4, 5-三氟苯乙醛加入到反应瓶中，加入丙二酸1. 14g，0. 5g二氧化硅， 混合均匀，放入微波反应器中，以2min/°C升温至200°C，反应5min，停止反应，冷却至室温， 加入50ml乙酸乙酯提取，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1. 91g，收率87. 5%。
[0053] 化合物1的合成，参照实施例3。
[0054] 对上述实施例得到的西格列汀杂质（化合物1)的结构进行核磁和质谱数据分 析结果为"H-NMRGOOMHzJMSO-df；):δ7.8(m, 1H),7.5(m, 1H),6.5(t, J=5. 8Hz, 2H), 5. 0 (s, 1H),4. 9 (s, 1H),4. 3 (t, J=5. 4Hz, 1H),4. 2 (t, J=5. 5Hz, 1H),4. 0 (m, 2H),3. 5 (d, J= 5. 8Hz, 2H)；ESI-MS(m/z) : C16H12F6N40, 391. 100 2[M+H]+, 413. 1002[M+Na] +〇
【主权项】
1. 一种西格列汀杂质（化合物1)的合成方法，其特征在于，以2, 4, 5-三氟苯乙醛为原 料，Knoevenagel缩合反应、缩合反应得到西格列汀杂质，合成路线如下：并且该方法包括以下步骤： 步骤1) :2, 4, 5-三氟苯乙醛和丙二酸与溶剂中，在催化剂作用下，经Knoevenagel缩合 反应，以制得化合物2 ; 步骤2):化合物2和3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氢[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪盐 酸盐与溶剂中，经缩合反应，以制得化合物1。2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1)中的溶剂选自甲苯、氯仿、二氧六环、 乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、无水乙醇、DMF、DMS0、无溶剂，优选一种或多种；催化剂选自哌 啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、氟化钾、磷酸钾、碘化镉、氯化锌、分子筛、二氧化硅， 优选一种或多种。3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2)中化合物2和3-(三氟甲 基）-5, 6, 7, 8-四氢[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1. 5,优选 1:1-1.2 ;反应温度在0-KKTC，优选20-40°C。所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧 六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMS0,优选一种或多种；所用的缩合试剂选自：DCC、⑶I、 EDC、EDCI、DIC，优选一种或多种。
【专利摘要】本发明公开了一种西格列汀杂质的合成方法，具体包括：以2,4,5-三氟苯乙醛为原料，Knoevenagel缩合反应、缩合反应得到西格列汀杂质。本发明具有合成操作简便，收率高，纯度高，可应用于西格列汀杂质对照品研究等特点。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105330664
【申请号】CN201510681241
【发明人】高永好, 何勇, 彭扶云, 封保龙, 吴宗好
【申请人】合肥华方医药科技有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年10月15日