一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方 法。
【背景技术】
[0002] CDC25B属于磷酸蛋白酶家族，贯穿细胞周期的各阶段，在细胞周期各期转换中起 关键作用，在细胞有丝分裂过程中发挥重要作用。过量CDC25B可促进肿瘤生长和细胞恶性 转化，在多种肿瘤中如结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤等均有过 度表达，已被认为是一种新的癌基因。目前研究表明CDC25B基因己成为恶性肿瘤治疗的新 靶点，近年来已有研究并合成了CDC25B抑制剂，有望成为防治恶性肿瘤的可行途径之一。
[0003] 因此，研究出更多活性良好的潜在抗肿瘤药物，是科学研究人员的永恒追求。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种吡唑并异喹啉化合物及其合成方法。
[0005] 本发明的吡唑并异喹啉化合物，具有一定的抗菌活性，可以做为潜在的抗肿瘤药 物或是做为胰岛素增敏剂的候选药物，如式I所示：
[0006]
[0007] 其中，R1为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或 氨基。
[0008] 上述的吡唑并异喹啉化合物的合成方法，包括如下步骤：
[0009] (1)中间体化合物3的制备：
[0011] 取化合物1、化合物2、〇11、？(1肿113)2(：12和三乙胺溶于四氢呋喃中，所述化合物1、 化合物2、Cul、Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺的物质的量之比为1 :1 :0. 1-0. 3 :0. 01-0. 1 :2,氮气 保护下，加热回流，TLC监测反应进程，待反应完全，将反应物冷却到室温，加水，然后分液萃 取，干燥，再进行柱层析，得到化合物3 ;
[0012] (2)中间体化合物4的制备：
[0013]
[0014] 将化合物3和对甲苯磺酰肼溶于无水乙醇中，所述化合物3和对甲苯磺酰肼的物 质的量之比为1 :1，加入浓盐酸，室温下搅拌，反应完毕后待固体析出，抽滤，将固体用乙 醇重结晶，得到中间体4 ;
[0015] (3)中间体化合物5的制备：
[0016]
[0017] 将化合物4溶于1，2_二氯乙烷或二氯甲烷或甲苯中，在搅拌作用下加入硝酸银， 所述化合物4和硝酸银的物质的量之比为1 :0.2,50~80°C下搅拌反应，跟踪检测反应至 结束，除去溶剂，将残留物柱层析分离，得中间体产物5;
[0018] (4)目标化合物的制备：
[0019]
[0020] 取中间体5、乙酰乙酸乙酯和碱或碱性盐，溶于有机溶剂中，所述中间体5、乙酰乙 酸乙酯、碱或碱性盐的物质的量之比为1 :1-5 :l-5,60-100°C下反应，TLC检测反应进程，反 应完全，停止反应，将反应物冷却至室温，过滤后留滤液，并减压旋蒸除去溶剂，残留物进行 柱层析，得到式I所示的目标产物；
[0021] 以上各化合物均以反应式中各化合物下面序号加以区分，其中，R1为氢、卤素原 子、烷基、烷氧基或氨基，R2为氢、卤素原子、烷基、烷氧基或氨基。
[0022] 进一步地，R1优选为H、C1或Me。
[0023] 进一步地，R2优选为H、Cl或Me。
[0024] 进一步地，步骤（4)中，所述的碱或碱性盐优选K2C03。
[0025] 进一步地，步骤（4)中，所述的有机溶剂优选乙腈。
[0026] 进一步地，步骤（4)中，反应温度优选80 °C。
[0027] 本发明的有益效果在于：
[0028] (1)本发明提供了一种具有一定的抗菌活性，可以做为潜在的抗肿瘤药物或是做 为胰岛素增敏剂的候选药物的新型吡唑并异喹啉化合物。
[0029] (2)本发明的合成方法简洁、快速，各步骤反应条件温和，且条件易于控制，目标 化合物的收率较高，为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。同时本发明 所采用的中间体，制备简单，条件易于控制，为目标化合物的制备提供了便利。
【具体实施方式】
[0030] 以下通过具体实施例对本发明做进一步地详细说明，但不应将此理解为本发明上 述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的 范围。
[0031] 本发明所用仪器与试剂：
[0032]核磁共振仪：BrukerAV-II500MHzNMR，TMS为内标，CDC13为溶剂；
[0033] 红外光谱仪：TFS-40型，KBr压片；熔点仪：XT-4型熔点测定仪。
[0034] 所用试剂均为市售化学纯或分析纯。
[0035]实施例1
[0036] 本发明化合物的合成
[0037] 本发明化合物制备途径如下：
[0039] (1)中间体化合物3a_3i的合成：
[0040]取lmmol的化合物la_lc、lmmol的化合物2a_2c、0. lmmol的Cul、0. 03mmol的 Pd(PPh3)2CljP 2mmol的三乙胺溶于5mL的四氢呋喃中，氮气保护下，加热回流，TLC监测反 应进程，待反应完全，将反应物冷却到室温，加入适量的水，然后分液萃取，干燥，再进行柱 层析，得到化合物3a-3i(由于1为2-溴苯甲醛或2-溴-5-甲基苯甲醛或2-溴-5-氯苯 甲醛，2为苯乙炔或对甲基苯乙炔或对氯苯乙炔，因而la-lc与2a_2c反应得到的中间体化 合物有9种）.
[0041] (2)中间体化合物4a_4i的合成：
[0042] 将5mmol化合物3a_3i和5mmol对甲苯磺酰肼溶于40无水乙醇中，滴加一滴浓 盐酸，室温下搅拌，反应完毕后析出大量固体后，抽滤，将固体用乙醇重结晶，可以高产 率地得到中间体4a-4i。
[0043] (3)中间体化合物5a_5i的合成：
[0044] 取lmmol的化合物4a-4i溶于5-10mL的1，2-二氯乙烷中，在搅拌作用下加入 0.2_〇1的硝酸银，60°C下搅拌反应，跟踪检测反应至结束，除去溶剂，将残留物柱层析分 离，得中间体产物5a-5i。
[0045] (4)目标化合物6a_6i的合成与表征：
[0046] 取lmmo 1的中间体5, 2mmo 1的乙酰乙酸乙酯，2mmo 1的K2C03，溶于5mL的乙腈中， 加热至80°C，TLC检测反应进程，待反应完全，停止反应，反应物冷却至室温，过滤掉固体物 质，溶剂减压旋蒸除去，残留物进行柱层析，得到目标产物。
[0047] 6a，2-(5_苯基吡唑并[5，l_a]异喹啉）基-乙酸乙酯，浅黄色液体，产率 52%，4匪1?(5001抱，0)(：13)5 8.09 - 8.04(111，1!1，八也），7.94 - 7.85(111，2!1，八也），7.72- 7. 66(m, ΙΗ,ΑγΗ), 7. 57 - 7. 43 (m, 5H,ArH), 7. 09(s, lH,pyridine-CH), 6. 99 (s, 1H, pyrazole-CH), 4. 21 (q, J = 7. 0Hz, 2H, -C02CH2-), 3. 92 (s, 2H, -CH2C02Et), L 29 ( t, J = 7. 0Hz, 3H, -CH3). 13C NMR(125MHz, CDC13) δ 170. 9, 147. 2, 140. 4, 138. 2, 133. 8, 129. 5 ,129. 34, 129. 2, 128. 3, 127. 9, 127. 3, 127. 1, 123. 8, 123. 6, 112. 3, 97. 9, 61. 0, 35. 0, 14. 3. I R(KBr) v 2979, 2927, 1735, 1549, 1466, 1323, 1251, 1159, 1031, 760, 695cm
[0048] 6b, 2-(9-甲基-5-苯基吡唑并[5, 1-a]异喹啉）基-乙酸乙酯，浅黄色液体， 产率55 %，4 NMR (500MHz, CDC13) δ 7. 92 - 7. 88 (m, 2H, ArH)，7. 85 (m, 1H, ArH)，7. 57 (d, J = 8. 0Hz, 1H, ArH), 7. 51 - 7. 42 (m, 3H, ArH), 7. 31 (m, 1H, ArH), 7. 05 (s, 1H, pyridine-CH), 6. 94 (s, 1H, pyrazole-CH), 4. 21 (q, J = 7. 0Hz, 2H, -C02CH2-), 3. 91 (s, 2H, -CH2C02Et), 2. 51 (s, 3H ，Ar-CH3), 1. 28(t, J = 7. 0Hz, 3H, -CH3). 13C NMR(125MHz, CDC13) δ 171. 0, 147. 0, 140. 3, 137 .4, 137. 3, 133. 9, 129. 6, 129. 5, 129. 2, 128. 3, 127. 0, 123. 8, 123. 3, 112. 3, 97. 6, 61. 0, 50. 2 ,35. 0, 21. 8, 14. 3. IR(KBr) v 2978, 2922, 1735, 1547, 1468, 1321, 1252, 1158, 1032, 793, 694 cm 1
[0049] 6c, 2- (9-氯-5-苯基吡唑并[5, 1-a]异喹啉）基-乙酸乙酯，浅黄色液体， 产率49 %，4 NMR(500MHz, CDC13) δ 8. 02 (m, 1H, ArH)，7. 92 - 7. 86 (m, 2H, ArH)，7. 61 (d，J =8. 5Hz, 1H, ArH), 7. 52 - 7. 42 (m, 4H, ArH), 7. 06 (s, 1H, pyridine-CH), 6. 94 (s, 1H, p yrazole_CH)，4.21(q，J = 7.0Hz，2H，H：02CH2-)，3.91(s，2H，-ay：02Et)，1.29(t，J = 7.0Hz，3H，-CH3).13CNMR(125MHz，CDC13)S170.7，147.4，139.3，138.5，133.4，132.9，129. 5, 129. 4, 128. 5, 128. 4, 128. 3, 127. 5, 124. 8, 123. 0, 111. 5, 98. 4, 61. 1, 34. 9, 14. 3. IR(KBr) v 2979,2925,1736,1549,1466, 1324, 1250, 1161, 1030, 764, 694cm 1
[0050] 6d, 2-(9-甲基-5-对甲苯基吡唑并[5, 1-a]异喹啉）基-乙酸乙酯， 浅黄色液体，产率51 %/H NMR(500MHz，CDCl3)S7.87(m，lH，ArH)，7.81(d，J = 8. 0Hz, 2H, ArH), 7. 59 (d, J = 8. 0Hz, 1H, ArH), 7. 35 - 7. 29 (m, 3H, ArH), 7. 05 (s, 1H, pyr idine-CH)，6· 95 (s，1H，pyrazole-CH)，4· 21(q，J = 7· OHz，2H，H：02CH2_)，3· 91 (s，2H,