四取代的吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物用于治疗糖尿病肾病的用图
【专利说明】四取代的吡唑并[4, 3-d]嘧啶化合物用于治疗糖尿病肾病 的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及利用四取代的吡唑并[4, 3-d]嘧啶化合物或者包含所述四取代的吡 唑并[4, 3-d]嘧啶化合物的药物组合物来治疗和/或预防糖尿病肾病和/或慢性肾病的进 展的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 糖尿病肾病（DN)是糖尿病引起的进行性肾病，其影响多达40%的I型或II型糖 尿病患者。DN的特征在于蛋白尿（尿中的蛋白）、引起终末期肾病（ESRD)的肾功能的进行 性下降、高血压以及升高的心血管发病率及死亡率。ESRD是一种威胁生命的疾病状况，其存 在完全或几乎完全的肾功能丧失，从而需要透析或肾脏移植。
[0004] 目前患有糖尿病肾病的患者的标准护理疗法通过利用血管紧张素转化酶（ACE) 抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂（ARB)来靶向肾素血管紧张素系统（RAS)，但是这 些药物的最佳剂量的使用受到高钾血症（高血清钾水平）的风险的限制，所述高钾血症是 一种严重的副作用。高钾血症可以导致心率异常，并且在某些极端情况下引起死亡。鉴于 目前可用的延缓糖尿病肾病进展的治疗的效力一般，医药上亟需单独或与目前的护理疗法 标准联合使用的化合物，其延缓患者向终末期肾病的进展。
[0005] 本发明涉及一种用于治疗DN和CKD的新疗法，其靶向NO信号传导途径，与RAS方 法不同，其使用5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制剂1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨 基）-7_ ((4-甲基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲 酰胺。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及延缓患者的CKD特别是糖尿病肾病的进展和/或预防患者的ESRD的 方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨 基）-7_ ((4-甲基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲 酰胺（实施例1化合物）或其药学可接受的盐的步骤。
[0007] 在另一实施方案中，本发明涉及延缓患者的CKD特别是糖尿病肾病的进展和/ 或预防患者的ESRD的方法，其包括向有此需要的患者给药药物组合物的步骤，所述药物 组合物包含：治疗有效量的1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨基）-7-((4-甲基吡 啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲酰胺或其药学可接受 的盐以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
【附图说明】
[0008] 图1示出在II型糖尿病男性患者中，用柠檬酸西地那非以每日50mg给药30天进 行治疗后（n= 20)，相对于基线或安慰剂（n= 20)，微量蛋白尿明显减少。
[0009] 发明详沐
[0010] 一氧化氮（NO)有助于维持正常的肾功能。NO产生和/或可用性在患有晚期DN的 患者中降低。降低的NO信号传导促成人中的蛋白尿的产生和DN的进展。尿中的白蛋白越 多，则向ESRD的进展越快。微量蛋白尿被定义为人中的尿白蛋白与肌酐的比例（UACR)为 30mg/g-300mg/g，而巨白蛋白尿则被定义为UACR>300mg/g。糖尿病肾病中巨白蛋白尿的存 在与肾病的进展密切相关。
[0011] 慢性肾病又称为慢性肾疾病，是数月或数年内伴随着降低的肾小球滤过率（GFR) 的进行性肾功能丧失，其表现出降低的肾功能和CDK的进展。以毫升/分钟（mL/min)表示 的GFR定义CKD的 5 个阶段：>90mL/min为 1 期；60-89mL/min为 2 期；30-59mL/min为 3 期； 15-29mL/min为4期；并且<15mL/min为5期。受损的NO信号传导与CKD有关。这由以下 的组合导致：NO产生的减少、NO被活性氧物质耗尽/失活以及可溶性鸟苷酸环化酶（sGC) 功能失调。相关的NO缺陷和功能失调的sGC促成高血压并且加速肾病的进展。
[0012] 抑制TOE5可以恢复NO信号传导途径的完整性，从而获得许多有益效果，包括降低 蛋白尿和降低血压。NO通过剪应力和诸如缓激肽的局部血管活性物质的作用从神经末端和 心血管系统中的血管内皮细胞释放。NO通过活化鸟苷酸环化酶引起平滑肌舒张，从而引起 环状5'-单磷酸鸟苷（cGMP)增加。TOE5特异性降解cGMP，因此人TOE5的抑制剂可以使得 cGMP水平升高。升高的cGMP降低细胞内钙水平，从而使得平滑肌细胞舒张，并最终导致动 脉压降低、血管阻力降低和血流增加。
[0013] 1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨基）-7-((4-甲基吡啶-2-基）氨 基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲酰胺（实施例1化合物）是人TOE5 的选择性和竞争性抑制剂（IC5tl= 0. 71nM)。实施例1化合物对大鼠TOE5表现出相当的酶 抑制效力（IC5tl= 0. 93nM)，并且在大鼠的分离主动脉研宄中功能性地增强NO的血管舒张作 用（EC5tl= 3.InM)。实施例1化合物在犬和大鼠中表现出低清除，从而实现长半衰期值，并 且在犬和大鼠中都表现出高口服生物利用度。实施例1化合物对主要的人细胞色素P450酶 没有表现出明显的抑制，因此不大可能显著改变作为这些酶的底物的共给药药物的代谢。
[0014] 在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者的糖尿病肾病的进展的方法，其 包括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨 基）-7_ ((4-甲基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲 酰胺或其药学可接受的盐的步骤。
[0015] 在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者的糖尿病肾病的进展的方法，其 包括向需要此类治疗的患者给药药物组合物的步骤，所述药物组合物包含治疗有效量的 1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨基）-7-((4-甲基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺 酰基）-lH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲酰胺或其药学可接受的盐以及至少一种载体、稀释 剂或赋形剂。
[0016] 在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者的慢性肾病的进展的方法，其包 括向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨 基）-7_ ((4-甲基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲 酰胺或其药学可接受的盐的步骤。特别地，本发明的方法可以用于治疗或预防3期或4期 CKD0
[0017] 在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者的慢性肾病的进展的方法，其 包括向需要此类治疗的患者给药药物组合物的步骤，所述药物组合物包含治疗有效量的 1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨基）-7-((4-甲基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺 酰基）-lH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲酰胺或其药学可接受的盐以及至少一种载体、稀释 剂或赋形剂。特别地，本发明的方法可以用于治疗或预防3期或4期CKD。
[0018] 在另一实施方案中，本发明涉及降低患者的尿中的白蛋白的方法，其包括向需要 此类治疗的患者给药治疗有效量的1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨基）-7-((4-甲 基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲酰胺或其药学可 接受的盐的步骤。
[0019] 在另一实施方案中，本发明涉及降低患者的尿中的白蛋白的方法，其包括向需要 此类治疗的患者给药药物组合物的步骤，所述药物组合物包含治疗有效量的1-(2-乙氧基 乙基）-5-(乙基（甲基）氨基）-7-((4-甲基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡 唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲酰胺或其药学可接受的盐以及至少一种载体、稀释剂或赋形剂。
[0020] 在另一实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者的巨白蛋白尿的方法，其包括 向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的1-(2-乙氧基乙基）-5-(乙基（甲基）氨 基）-7_ ((4-甲基吡啶-2-基）氨基）-N-(甲基磺酰基）-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-3-甲 酰胺或其药学可接受的盐的步骤。
[0021] 在另一实施方案中，