专利名称：：制备取代吡唑的方法制备取代吡唑的方法
技术领域：
：本发明涉及一种替代的制备取代的5-卩比唑的方法。具有结构式I，如其中W为环丙基112为氢且113为甲基的化^/例如是可用于制备吖丁啶的合成单元，如WOA-2003/077907和WO-A-2005/026113戶/feL吖丁啶适用作治疗炎症和过敏性疾病的CCR-3受体拮抗剂。利用US-A-3894005中所引用的H6hn，H.Z.Chem.l970,10，386-388的已知方法，可以由式CH^K^CN的丙烯腈出发，使其首先与肼、醛或酮反应生劍宗，着可通过用丁醇钠处理环化而制得5-氨基吡唑。Ryckmans等的Tetrahedron,1997，53，1729-1734中公开了一禾中方法，该方法中使活化的可烯醇化的酮与肼反应生成l-氰基-2-乙烯基腙，然后使，加热^[牛下或者在碱雜斜牛下反应式I的4-取代的5-錢吡唑。吡唑环的4号位上的活化基团R2保留。优选的活化基团R2是酰基。R2-苯基则并非那么有禾lj。节基甲基酮(R2-苯基)的N-氰基-N-甲基腙的5:lE/Z-腙混^fl的环化会生成66%得率的1,3-二甲基-4-苯基-5-錢吡唑。1,2-二甲基-3-苯基-5-氨基吡唑的生成则并无随。若无活化基团，也即当R2,或C^烷基B寸，则根据Ryckman的方法不会得到5-縫吡唑。其他用于制备5-氨基-l，3-二甲基吡唑的方法公开于WOA-94/13661和WOA-95/34563中。本发明的任务在于樹共一种制备取代的5-錢吡唑的劍戈方法。为了提高方法的经济性，还能在环构造时即已使取4堪R1至R3弓l入到好中去以避免后续的取代过程。该任务可根据权利要求1得以解决。式中^选自由氢，Cw-烷基，C^-烷氧基，C^-环烷基，芳基和杂芳基乡贼的一组，其中除了氢之外每个取代基R1还可以任选地带有一个或多个选自由Cw-烷基，Cw-烷錢，卤素，硝基会贼的一组的取代基，并且R2选自由氢，氰基，卤素，Cw-烷基，Qy烷M，Cw-烷ftS羰基，环烷基，芳基和杂芳基组成的一组，其中除了氢，氰基和卤素之外每个取代基R2还可以任选地带有一个或多^m自由C^-烷基，C^-烷縫，卤素，硝基组成的一组的取代基，或者式中R1和R2共同g-(CH2V基且n=3,4或5，它们任选iffi可含有一个或多个卣素原子，并且式中W选自由Cw-^，CW环烷基，芳基和杂芳基组成的一组，且旨取代基R3任^t也可为一个或多个卤素原子所取代，该方法中第一步使下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中1^和112如上定义，与如下式且其中W如上定义的化^NH2NHR3m反应生成如下式的且其中R^2和R3如上定义的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>请求f尉户的是一种制备具有下式的取代吡唑的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>然后在第二步中使其与氯化氰在碱存在条件下反应生成如下式且禾口R、卩上定义的化合物，并且在最后一步中使^存在强碱劍牛下反应生成式I的化合物。式n的化合物可以是醛或酮。如果是非)^tf尔的酮则可以形成两种不同的具有式I的化合物。明P—种产品占主要，取决于取代基R'和W的空间和电子性能以及反应斜牛。但是，这两种产物总是相互有些不同，从而使得他们可以很容易分开。若R1和R2共同表示"(CH2V基且n=3，4或5，具有式n的化合物是环酮。式n的环酮的例子是环戊酮、环己酮或环庚酮。在一个ite方法中，式n的化合物选自表i的相应栏。在"式i的化合物'这一栏中分另雌述的是在反应中主要形成的那种化合物。基团R3来自于各个所用的式m的fH行生物。表h<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2中对于雌的方奮变体描述了其他的一酵仔，其中定义了所用的式m的鹏行生物并因此也就定义了基团R3。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在一4^寺别的方給变体中R1是环丙基，R2是氢且R3为甲基这里及以下，术语"C^-烷基"标具有1至n个碳原子的非支链鼓链的烷基。例如Cl7-縫4樣例如甲基乙基丙基异丙基丁基异丁基、仲丁基叔丁基、戊基、缝、庚基或1，4-二甲基-戊基。这里及以下，术语"C"-烷M"表示具有1至n个碳原子的非支链^:链的烷氧基。例如q.7-烷縫代表例如甲縫、乙縫、丙氧基、异丙錢、丁氧基异丁縫、仲丁竊、叔丁縫、戊縫、己氧基、庚縫或1,4-二甲基-戊縫。这皿以下，术语"CW环烷基"g具有3至6个碳原子的环烷基并且，环丙基，环丁基，环戊基和环战。这里及以下，附胃芳辦别应,为是具有6至10个碳原子的芳基例如雜，沐甲雜或魏。这里及以下，所谓芳烷掛寺别应理解为是为芳M代的驢，例如苯乙基，并且其中的烷基含有1至4个碳原子而芳基含有6至10个碳原子且如上定义。这里及以下，所谓杂芳S^寺别应離为是具有4至8个碳原子的杂芳基，例如2-或3-呋喃基2-或3-噻吩基或2-，3-或4-吡啶基。这里及以下，术语"卣蒙表示氟、氯、溴或碘。在一个的方奮变体中，第二步中所用的碱是无机碱，且自由碱金属和碱土金属的氢氧化物，碱金属和碱土金属的碳酸盐，磷酸三钠盐和它们混合物组成的一组。优选在所选溶剂的回流温度下进行第一步。反应进程可以很简单地经由薄层色谱或气相色itt确定。第一步的产品不必分离而可以直接进行继续反应。在第二步中，使第一步中形成的肼衍生物在碱存在条件下与氯化氰反应。无机碱特别适于该第二步骤并且可以选自由碱金属和碱土金属的氢氧化物、碱金属和碱土金属的碳酸盐、磷酸三钠盐和它们的混合物组成的一组。特别,采用i^属碳,和特别ite的碳酸钾作为碱。在一个的方法变体中，在第二步中以气体形式或者溶于溶剂中的形式采用氯化氰。在本发明的方法中，是将第一步的反应混合物加入到氯化氰中去还是将氯化氰加入妾U反应混合物中去并不重要。在"4寺别的方皆变体中，第二步在-10(TC至(TC的鹏下进行，特别优选-70。C至-20。C。由于第一步的产物可以在第二步中直接进一步地与氯化氰反应，所以特别tte^^—和第二步的反应以"单罐式反应(one-potreaction)"的形式进行。特别第一和第二步的歸阿选自由环己烷、己烷、庚烷、石油醚、乙醇、二乙醚、甲基-叔丁基醚CMIBE)、四氢呋喃(THF)'、甲苯、二甲苯和它们的混合物组成的一组。特别雌的是MTBE、THF和甲苯。所谓石油醚一，理解为是具有较宽沸点范围的工业上的烷烃混合物，但也特别tt^用如己烷和庚院的异构体混合物。第三步中所用的强碱必须能够^m接结合在基团R2上的碳原子去质子化。，所述强石自由金属氢化物、金属氨化物、金属醇盐和金属有机化，组成的一组。作为金属氢化物i^M用NaH或KH。金属氨化物优选自由M钠、二异丙基氨基锂(LDA)和四甲基哌啶的氨基锂(Li-IMP)组成的一组。作为金属醇盐采用乙醇钠和叔丁醇钾。金属有机化合物优选自由正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂组成的一组。在一个特别优选的方法变体中，碱选自由二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁SM和叔丁基锂组成的一组。在一个特别优选的方法变体中，第三步在-100。C至(TC的温度下进行，特别,-7(TC至-2(TC之间。对于第三步，歸U必须对于所用的强碱呈惰性。实施例3中更换了翻U，但是这也并非必须。在一个优选的方法变体中，在第二和第三步中不更换溶剂。可以采用对于第三步的所有试剂都呈惰性的溶剂，从而使第一、第二和第三步的反应都以"单罐式反应'的形式进行。对于第三步，溶剂优选自由环己烷、庚烷、石油醚、二乙基醚、MTBE、THF、甲苯、二甲辩口它们混合物纟賊的一组。特别雌的是MTBE、THF和甲苯。在包括所有三个步骤的"单罐式反应"的其他优选的方^变体中，溶剂选自由环己烷、己烷、庚烷、二乙醚、MTBE、THF、甲苯、二甲辩B它们混合物组成的一组，特另'M^的是MTOE、THF和甲苯。反应结束之后例如Mil添加水来狱灭(quench)强碱，并可以分离产品。对于至少可与水部分混合的、，1」，伏选添加诸如氯化铵的^ia行相分离。实施例制备二异丙基M锂溶液(LDA溶液)在-60。C下将1.6M的正丁基锂(BuLi)的己烷溶液(108mL，173mmo1)加入到二异丙基胺G9.0g，189mmo1)于200mLTHF中形成的混合物中拌混合物小时。所得的LDA溶M:接用于实施例3中。但是也可替代ilk^用市场上可得的LDA溶液或固体LDA，例如从Fluka公司可得的那些。固体LDA同样在〈顿前要溶于或分散于飽的、歸忡，例如1HF、MTBE或己烷。实施例l:(E/Z)-N-(l-环丙基亚乙基)-N，-甲基肼(混合物)在93X:的温度和回流条件下于100mL甲苯中搅拌并加热环丙基甲基酮(12.6g，150mmo1)和甲基肼(ll.Og，240mmo1)纟賊的混合物。反应结M后将反应混合物7賴卩到(TC。得到((E/Z)-N-(l-环丙基亚乙蜀-N，-甲基肼)混合物且E/Z分布为约3:1，并且为了进行表征从中抽取并提纯出试样量。'HNMR(CDC13):S=4.40(br,1H)，3.92(s,3HZ),3.90(s,3H￡),1.72(s，3HZ),1.58(m,1H￡),1.52(s，3H五)，1.50(m,1HZ)，0.80(dt,2HZ),0,70(m,2HZ),0.68(m,2H￡)，0,62ppm(m,2H￡).实施例2:(EyZ)-N-,-N，-(l-环丙基-亚乙萄-N-甲基肼(混)使实施例1的主要量的反应混合物在冷却之后与K2C037K溶液(27.6g，200mmol于55mL水中)相混。在(TC下经由90min向混^tj中导入氯化氰(14.0g，230mmd)。接着翻(TC下，對半混，2小时。反应结束之后分离有机相并蒸去甲苯。在100mL四氢呋喃(THF)中吸收油状残留物(22.8g禾,品)。得到一种((E/Z)-N-,-N，-(l-环丙基-亚乙基)-N-甲基肼)混合物且E/Z分布为约3:1，并且为了进行表征从中抽取并提纯出试样量。1HNMR(CDCI3):5=3.18(s'3HZ),3.16(s，3H￡),2.18(m'1HZ)，1.92(s,3H￡),1.70(s,3HZ),1.68(m，1HE)，1.80(dt，2HZ),0.86(m，2HZ),0.82ppm(m，4H￡).实施例3:5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺在-60至-65'C下使约300rnL的茅賴羊制备的约0.6M的LDA溶液(见上)与113g实施例2的禾妒品在1小时内相混。1小时后经由薄层色谱检观幌到完全的反应。反应结束之后可以将反应混合物温热到-l(TC^^着混合饱和的NH4Cl溶液OOmL)。相分离之后去除有机相并且重新以THF(2x20mL)。归并的有机相经由MgS04干燥并蒸馏直至千燥。得到浅黄色固体形式的粗产品(18.9g)，其得率为以实施例l中的初始环丙基乙酮量计为92%。1HNMR(CDCI3):5=5.20(s,1H),3.58(s,3H),3.45(br,2H),1.80(m,1H),0.82(m，2H)'0.62ppm(m，2H)."实施例4:5-环丙基2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的重结晶在65。C下，将18.9g实施例2的产品溶于二异丙基醚(35mL)和醋酸乙酯(70mL)组成的混儒中。接着添加己烷(25mL)并且傲鹏爱漫降至l(TC。过滤掉沉淀出的固体并再次重结晶残留于母液中的产品。总而言之，可以分离得到浅黄色固体形式的13.4g的5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(65%，以环丙基乙酮计)。权利要求1、制备具有下式的取代5-氨基吡唑的方法，式中R1选自由氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷基，芳基和杂芳基组成的一组，其中除了氢之外每个取代基R1还可以任选地带有一个或多个选自由C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素，硝基组成的一组的取代基，并且R2选自由氢，氰基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基羰基，C3-6-环烷基，芳基和杂芳基组成的一组，其中除了氢，氰基和卤素之外每个取代基R2还可以任选地带有一个或多个选自由C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素，硝基组成的一组的取代基，或者式中R1和R2共同表示-(CH2)n-基且n＝3，4或5，它们任选地还可含有一个或多个卤素原子，并且式中R3选自由C1-6-烷基，C3-6-环烷基，芳基和杂芳基组成的一组，且每个取代基R3任选地可为一个或多个卤素原子所取代，该方法中第一步使下式的化合物其中R1和R2如上定义，与如下式且其中R3如上定义的化合物NH2NHR3III反应生成如下式的且其中R1，R2和R3如上定义的化合物，然后在第二步中使其与氯化氰在碱存在条件下反应生成如下式且R1，R2和R3如上定义的化合物，并且在最后一步中使其在存在强碱条件下反应生成式I的化合物。2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步中所用的碱是无机碱，优选自由碱金属和碱土金属的氢氧化物、碱金属和碱土金属的碳酸盐、磷酸三钠盐和它们混合物纟賊的一组。3、如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，第一步和第二步的反应以"单罐式反应'的形式进行。4、如权禾腰求1至3之一戶腿的方法，其特征在于，在第三步中所用的鹏自由金属氢化物、金属氨化物、金属醇盐和金属有机化合物组成的一组。5、如权利要求4所述的方法，其f寺征在于，强碱选自由二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂纟贼的一组。6、如权利要求1至5之一戶/M的方法，其特征在于，在第^第三步中不更换MU。7、如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，第一、第^n第三步的反应以"单罐式反应'的形5^^行。8、如权利要求7戶服的方法，其特征在于，辭U选自由环己烷、己烷、庚烷、石油醚、二乙基醚、甲基-叔丁基醚(MTOE)、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲辩口它们的混合物乡诚的一组。全文摘要本发明涉及一种替代的制备取代的5-氨基吡唑的方法，其中是使羰基化合物与肼衍生物和氯化氰反应生成N-氰基腙，且其在强碱存在条件下环化。文档编号C07D231/56GK101296905SQ200680029651公开日2008年10月29日申请日期2006年8月18日优先权日2005年8月18日发明者H·维利纳,M·布伦纳申请人:隆萨股份公司