一种吡唑并[5,1-a]异吲哚类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吡唑并[5,l-a]异吲哚类化合物的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 吡唑并[5, 1-a]异吲哚是一种重要的稠合吡唑类衍生物，具有调节植物生长、降 压、抗菌及抗抑郁等生物活性，在医药及植物生长调节剂开发等领域具有重要价值。目前， 该类化合物的合成方法主要包括磷叶立德的分子内Wittig反应、吡挫硼酸醋的Suzuki偶 联反应以及展甲酰基吡挫啉的分子内Friedel-Crafts酰基化反应等。由于这些文献方法 大都需要经过多步骤合成及繁琐的分离纯化过程，所用原料昂贵或不易制备，反应条件苛 亥IJ，从而使其在实际生产中的应用受到限制。有鉴于此，急需开发合成吡唑并[5, 1-a]异吲 哚类化合物的简捷、经济、高效新方法。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种吡唑并[5, 1-a]异吲哚类化合物的合成方 法，该合成方法从商品化试剂或简单易制备的原料出发，通过一锅多步串联反应得到吡唑 并[5, 1-a]异吲哚类化合物，即在一锅反应中同时构筑吡唑环和异吲哚环。与文献合成方 法相比，具有操作方便、原子经济性好和底物适用范围广的特点，适合于工业化生产。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种吡唑并[5, 1-a]异吲哚类化 合物的合成方法，其特征在于：将1-(2-溴苯基）-2, 3-丁二烯-1-酮或其衍生物和水合肼 溶于溶剂中，室温反应10分钟后加入异腈、催化剂过渡金属盐、配体和碱，在氮气保护下于 65-160°C反应制得吡唑并[5, 1-a]异吲哚类化合物，该合成方法中的反应方程式为：
其中R1为氢、氟、氯、三氟甲基、甲基或烷氧基，R2为氢、烷基、苯基或取代苯基，R3为氢、 烷基、苯基或取代苯基，R4为烷基、苯基或取代苯基，上述取代苯基苯环上的取代基分别为 氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或甲氧基中的一种或多种，取代基的位置为苯环上的邻位、间位 或对位，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈或甲苯，催化剂过渡金 属盐为醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦）二氯化钯或三(二亚苄基丙酮）二钯，配体为三苯基 膦、三（2-呋喃基)膦、2-双环己基膦-2'，4'，6' -三异丙基联苯、2-双环己基膦-2'，6' -二 甲氧基联苯或四氟硼酸三叔丁基膦，碱为碳酸钾、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾。
[0005] 进一步限定，所述的1-(2-溴苯基）-2, 3- 丁二烯-1-酮或其衍生物、水合肼和异 腈的投料物质的量之比为1:1-1. 5:1-2。
[0006] 本发明与现有技术相比具有以下优点：（1)合成过程为一锅多步串联反应，避免 了现有方法因中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染；（2)合成过程中使用的 原料价廉易得或易于制备；（3)操作简便；（4)底物的适用范围广。因此，本发明为吡唑并 [5, 1-a]异吲哚类化合物的合成提供了一种经济实用且高效的新方法。
【具体实施方式】
[0007] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0008] 实施例1
在 25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol, 111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol, 27. 5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（DMF，2.5mL)，室温搅拌 10 分钟后，再加入醋酸钯（0.025mmol, 5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（TBPF，0.05mmol, 14.5mg)、叔丁基异腈（3a, 0.75mmol, 62.3mg)和碳酸钾（Immol, 138.2mg)。在氮 气保护下加热到140°C，搅拌反应6小时，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙 酯萃取（6mLX3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗绦，无水硫酸钠干燥。过滤，旋 干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a(102mg，85%)。该化合 物的表征数据如下,HNMR(400MHz,CDCl3)S: 1.68 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.80 (d, /= 7.2Hz, 1H).13CNMR(100MHz,CDCl3) 8： 14.6, 28.9, 55.3, 98.6, 119.6, 123.8, 128.3, 129.9, 130.9, 133.9, 137.2, 148.1, 156.0.HRMScalcdforC15Hl8N3: 240.1495 [M+H]+,found: 240. 1508〇 [0009] 实施例2 在 25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol, 111.0mg)、水合肼（2, 0.5mmol, 25. 0mg)及N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室温搅拌10分钟后， 再加入醋酸钮（0.025mmol, 5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（0.05mmol, 14.5mg)、叔丁 基异腈（3a, 0.75mmol, 62. 3mg)和碳酸钾（Immol, 138. 2mg)。在氮气保护下加热到 140°C，搅拌反应6小时，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX 3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离 (石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a(90mg，75%)。
[0010] 实施例3 在 25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol, 111.0mg)、水合肼（2, 0.75mmol, 37. 5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室温搅拌10分钟 后，再加入醋酸钮（0.025mmol, 5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（0.05mmol, 14.5mg)、叔 丁基异腈（3a, 0.75mmol, 62. 3mg)和碳酸钾（Immol, 138. 2mg)。在氮气保护下加热到 140°C，搅拌反应6小时，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX 3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离 (石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a(96mg，80%)。
[0011] 实施例4 在 25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol,27. 5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室温搅拌10分钟 后，再加入醋酸钮（0.025mmol,5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（0.05mmol,14.5mg)、叔 丁基异腈（3a, 0.5mmol,41.5mg)和碳酸钾（Immol,138. 2mg)。在氮气保护下加热到 140°C，搅拌反应6小时，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX 3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离 (石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a(72mg，60%)。
[0012] 实施例5 在 25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol,27. 5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室温搅拌10分钟 后，再加入醋酸钮（0.025mmol,5.6mg)、四氟硼酸三叔丁基膦（0.05mmol,14.5mg)、叔 丁基异腈（3a, 1.0mmol,83.Img)和碳酸钾（Immol,138. 2mg)。在氮气保护下加热到 140°C，搅拌反应6小时，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX 3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离 (石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a(101mg，84%)。
[0013] 实施例6 在25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2，0.55mmol,27.5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室温搅拌10分钟后，再 加入醋酸钮（〇? 025mmol,5.6mg)、叔丁基异腈（3a, 0.75mmol,62.3mg)和碳酸钾（1 mmol,138. 2mg)。在氮气保护下加热到120°C，搅拌6小时后，加入10mL饱和氯化铵溶液 淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗绦，无水硫 酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固体产物4a(36 mg,30%)〇
[0014] 实施例7 在 25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol,27. 5mg)及N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室温搅拌10分钟后， 再加入醋酸钮（0.025mmol,5.6mg)、三苯基膦（0.05mmol,13.1mg)、叔丁基异腈（3a, 0.75mmol,62. 3mg)和碳酸钾（Immol,138. 2mg)。在氮气保护下加热到120°C，搅拌6 小时后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相用 水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯 =20/1)得白色固体产物4a(54mg，45%)。
[0015] 实施例8 在 25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol,111.0mg)、水合肼（2, 0.55mmol,27. 5mg)及N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室温搅拌10分钟后， 再加入氯化钮（0.025mmol, 4.4mg)、三苯基膦（0.05mmol,13.1mg)、叔丁基异腈（3a, 0.75mmol,62. 3mg)和碳酸钾（Immol,138. 2mg)。在氮气保护下加热到120°C，搅拌6 小时后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有机相用 水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯 =20/1)得白色固体产物4a(50mg，42%)。
[0016] 实施例9 在 25mL反应瓶中加入 1-(2-溴苯基）-2,3-丁二烯-1-酮（la, 0.5mmol, 111.0mg)、水合肼（2，0.55mmol, 27.5mg)及N，N-二甲基甲酰胺（2.5mL)，室温搅拌10分钟 后，再加入二（三苯基膦）二氯化钯（0.025mmol, 17. 5mg)、三苯基膦（0.05mmol, 13. 1 mg)、叔丁基异腈（3a, 0.