用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用图
【专利说明】用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治 疗剂的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及用于向哺乳动物、优选向人类局部给药的药物组合物，其包含一种或 多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，所述化合物为钠通道阻滞剂， 优选为神经元电压门控钠通道拮抗剂。特别地，本发明涉及用于治疗通过抑制钠通道、优选 神经元电压门控钠通道而改善的疾病或疾病状态的药物组合物，所述疾病或疾病状态例如 疼痛，优选例如疱疹后神经痛(PHN)、骨关节炎和持续性术后疼痛。然而，作为本发明的一部 分，与疼痛无关的其他神经病学病症可以同样被治疗，例如改善肌强直和多发性硬化的症 状。
[0002] 发明背景
[0003] 通过抑制（"阻滞"）钠通道，尤其是神经元电压门控钠通道改善的疾病或疾病状态 包括急性和慢性疼痛，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。持续性(慢性)神经性疼痛发生在大 量临床疾病状态中，包括疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、痛性糖尿病神经病变(PDN)、腰 痛、术后疼痛、化疗相关的和HIV感染。慢性神经性疼痛患病率的估计量在地理学范围内呈 现出极大地不同，从美国约11 %的人口至下述估计量，即20%的全欧洲成人都患有中度至 严重的慢性疼痛（参见，例如Hall，G.C.等人，"Primary Care Incidence and Treatment of Four Neuropathic Pain Conditions:A Descriptive Study,2002-2005(四种神经性 疼痛疾病状态的主要护理发生率和治疗：流行病学研究，2002-2005)"BMC Fam.Pract. (2008);V〇1.9，N〇.26;和 Hardt，J.等人，"Prevalence of Chronic Pain in a Representative Sample in the United States(美国的代表性样本中慢性疼痛的患病 率)"Pain Medicine(2008)，Vol.9，No.7，pp.803-812)。在美国，最常见的慢性神经性疼痛 疾病状态PHN和PDN被认为分别影响1百万至3百万人口（参见例如Dworkin，R.H.等人， "Advances in Neuropathic Pain Diagnosis ,Mechanism,and Treatment Recommendations(神经性疼痛诊断、机理和治疗建议的进展)"Arch .Neurol. (2003)， ν〇1·60，ρρ·1524-1534)〇
[0004] 许多药理学作用剂可用于治疗神经性疼痛，包括三环抗抑郁剂、血清素去甲肾上 腺素再摄取抑制剂(例如加巴喷丁和普瑞巴林）、局部麻醉剂和阿片类药剂(例如吗啡）。然 而，这些治疗在慢性情况下提供了次佳效力和/或具有不可接受的副作用，在仅约50%的患 者中报道了神经性疼痛的充足改善（参见例如，Moulin,D.E.，"The Clinical Management of Neuropathic Pain(神经性疼痛的临床管理)"Pain Res.Manag.(2006)，Vol.ll(增刊 A)，pp.30A-36A)。频繁地，具有三环抗抑郁剂、抗惊厥剂和局部麻醉剂的多药物治疗是改善 神经性疼痛所必须的。
[0005] Lidodemr.?贴剂(5 %利多卡因）属于局部（local)和局部(topical)麻醉药物类 并且被认证用于治疗PHN。然而，尽管利多卡因可以具有局部作用，但其被全身吸收并且当 局部给予时必须非常小心地使用，因为给予过大的表面积能够导致严重的全身毒性和死 亡。
[0006] Voltaren? (双氯芬酸钠凝胶)是局部制剂中的非留体类抗炎剂(NSAID)。其是用 于骨关节炎患者的市售治疗选择。尽管NSAID局部使用的胃肠副作用的风险比NSAID口服使 用更低，但这些严重的副作用保留了对局部双氯芬酸的担忧。此外，对于长期局部双氯芬 酸，目前在某些患者中已经报道了有意义的肝酶升高，迫使在这种患者人群中进行肝中毒 的常规监测（参见FDA网站，MedWatch，2009 ; Volteren凝胶（双氯芬酸钠）1 %局部凝胶； Safety Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research-September 2009(FDA药物评价和研究中心认证的安全性标志变化，2009年9 月））。
[0007]已知神经元电压门控钠通道(Nav's)调节疼痛信号的传送。例如，主要在外周神经 系统的感觉神经元中表达并通过神经损伤和炎症二者上调的Navl. 7的功能失活突变导致 已知为先天性痛觉丧失的人类疾病状态，其特征为不能感知疼痛（参见例如，Goldberg， Y.P.等人，Clin.Genet. (2007)，Vol.71,No.4，pp.311-119)。利多卡因和其他局部麻醉剂主 要通过抑制Nav's而发挥作用。
[0008] PCT公开的第W0 06/110917号专利申请涉及螺-羟吲哚化合物，其公开可作为钠通 道阻滞剂。这些化合物特别抑制通过钠通道的钠离子流。因此，该化合物被认为是钠通道阻 滞剂并因此可用于治疗哺乳动物、优选人类的疾病和疾病状态，其是异常电压依赖性钠通 道生物活性的结果，或者可以通过调节钠通道的生物活性而改善。
[0009] 因此，现在亟需用于治疗疼痛的局部药物组合物，其包含为钠通道阻滞剂、优选为 神经元电压门控钠通道拮抗剂的化合物，所述局部药物组合物具有化合物的最小全身暴露 并且对化合物向皮肤的长期应用而言为美容和药物上可接受的（即，无刺激性、无刺痛性和 无致敏性）。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的 螺-羟吲哚化合物，或其药物可接受的盐。特别地，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多 种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的为钠通道阻滞剂的螺-羟吲哚化合物。这样的药物 组合物可用于治疗和/或预防通过钠通道介导的疾病或疾病状态，并且向有需要的哺乳动 物、优选人类局部给药，同时具有最小的螺-羟吲哚化合物的全身暴露。
[0012] 因此，在一方面，本发明涉及用于向哺乳动物局部给药的药物组合物，其中所述药 物组合物包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的具有下式的螺-羟吲哚化合 物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐：
[0014]在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物、优选人类的疼痛的方法，其中所述方法 包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。
[0015] 在另一方面，本发明提供了治疗或改善疾病、疾病状态或病症的严重性的方法，其 中所述疾病、疾病状态或病症涉及选自Navi. l、Navl.2、NaV1.3、NaV1.4、Navl.5、NaV1.6、 Navi. 7、Navl. 8或Navi. 9的一种或多种神经元电压门控钠通道的激活或过度活性，其中所述 方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。
[0016] 在另一方面，本发明提供了治疗一系列钠通道介导的疾病或疾病状态、优选神经 元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或疾病状态选自但不限 于，与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛(PHN)、家族性红 斑肢痛症、原发性红斑肢痛症、家族性直肠疼痛、急性疼痛(eudynia )、热过敏、与多发性硬 化(MS)相关的疼痛、肌萎缩侧索硬化(ALS)、痛性糖尿病神经病变、外周神经病、关节炎、类 风湿性关节炎、骨关节炎、腱炎、滑囊炎、肌肉骨豁扭伤(musculoskeletal sprains)、腱鞘 炎、髌骨软化症、肌炎、肌强直(包括但不限于SCN4A-相关的肌强直）、副肌强直、横纹肌溶 解、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、恶性高热、钠通道毒素相关的疾病、癌性疼痛、下肢 不宁综合征、纤维肌痛和神经退行性疾病，以及包括多发性硬化在内的其他神经病学病症， 其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。
[0017] 在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物、优选人类的一系列钠通道介导的疾病 或疾病状态、尤其是神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病 或疾病状态选自但不限于，由卒中或神经创伤所引起的缺血性疾病状态下的神经保护、神 经退行性疾病，以及包括多发性硬化在内的其他神经病学病症，其中所述方法包括向有需 要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。
[0018] 在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物、优选人类的一系列钠通道介导的疾病 或疾病状态、优选神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或 疾病状态选自但不限于，瘙痒(痒）、皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、湿疹、痤疮和炎性皮肤 病症，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组 合物。
[0019] 在另一方面，本发明提供了通过抑制通过哺乳动物的电压依赖性钠通道、优选神 经元电压门控钠通道的离子流来治疗哺乳动物、优选人类的一系列钠通道介导的疾病或疾 病状态、优选神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括向 有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。
[0020] 本发明的另一方面是用于制备本发明药物组合物的方法。
[0021] 下面更详细地描述本发明的这些方面的具体实施方案。
[0022] 附图简述
[0023] 下列附图形成了本说明书的一部分并且被包括以进一步阐述本发明的某些方面。 参照这些附图中的一个或多个以及本文给出的具体实施方案的详述可以更好地理解本发 明。
[0024] 图1是示出在实施例1的CFA诱导的慢性炎性疼痛研究中描述的每个剂量组的从基 线的平均变化百分数(CFB)的图。数据表示为从基线值变化的平均值±50。
[0025]图2是示出在实施例2的神经性疼痛模型研究中描述的每个处理组的表达为从基 线的变化百分数(CFB)的平均爪收回阈值的图。数据绘制为平均值±SEM。
[0026]图3是示出在实施例4中的来自糖尿病神经病变研究的处理爪的30分钟给药后的 从基线的von Frey变化(CFB)的图。
[0027] 图4是示出在实施例5的神经性疼痛研究的CCI模型中描述的每个剂量组的从基线 的变化平均变化百分数(CFB)的图。数据表示为从基线值的变化的平均值± SD。
[0028] 图5是示出在实施例5的CCI模型研究中描述的每个处理组的化合物A的平均血浆 浓度的图。
[0029] 发明详述
[0030]
[0031] 除非说明书中另外声明，下列术语和短语具有下列含义：
[0032] "螺-轻吲哚化合物"是指具有下式的化合物，或其药物可接受的盐：
[0034]该化合物描述在PCT公开的第W006/110917号专利申请中，其以引用的形式全部并 入本文。所述螺-羟吲哚化合物可以以单一对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋 混合物的形式存在。螺-羟吲哚化合物的一个对映异构体具有下式：
[0036]并且在本文称为(S)-l'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3_f][l， 3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3'_吲哚]-2'（ΓΗ)-酮。该对映异构体在本文还称为"化合物A"。 本文"化合物A"标识的使用旨在包括游离碱或药物可接受的盐形式的对映异构体。
[0037]本文的术语"约"当置于数值"X"之前时，是指从X_10%X到X+10%X之间，并且优选 为从X-5 % X到X+5 % X之间。
[0038]表述" 是指与关注的组合物的总重量相比的重量百分数。
[0039]表述"％ w/v"是指在给定体积的溶剂中的溶质的重量。例如，50 % w/v的PEG是在 100mL溶剂中50克的PEG。
[0040] "包合物"是指作为包络物的固定气体、液体或化合物的物质，使得络合物可以以 固体形式处理，并且所包含的成分(或"客体"分子）随后通过溶剂作用或通过熔融而释放。 术语"包合物"能够与短语"包含分子"或短语"包络物"交换使用。从环糊精制备预期用于本 发明的包合物。环糊精普遍被认为具有形成含多种分子的包合物（即，包络物)的能力。参见 例如，Inclusion Compounds(包含化合物），由J.L.Atwood，J.E.D.Davies,和D.D.MacNicol 编辑，London, Orlando，Academic Press，1984; Goldberg，I ·，"The Significance of Molecular Type,Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion(包合物中的分 子类型、形状和补充重要性)"，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol. 149，pp·2_44; Weber，E·等人，"Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules(促进包合物形成的官能团-剪刀状和屋顶形主体分子)"， Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.l49，pp.45_135;以及 MacNicol，D.D.等人， "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena(包合物和分子包含现象)"，Chemical Society Reviews(1978)，Vol.7，No· 1，pp·65-87。转化为环糊精包合物被认为增加了某些 化合物的稳定性和溶解度，由此促进了它们作为药物剂的用途。参见，例如Saenge r，W.， "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry(研究和工业中的环糊 精包含化合物)"，Angew · Chem · Int · Ed · Engl · (1980)，Vol · 19，pp · 344-362;第4，886，788号 美国专利（Schering AG);第6,355,627号美国专利(Takasago);第6,288，119号美国专利 (Ono Pharmaceuticals);第6,14,969号美国专利（Ono Pharmaceuticals);第6,235,780号 美国专利（Ono Pharmaceuticals);第6,262,293号美国专利（Ono Pharmaceuticals);第6， 225,347 号美国专利（Ono Phar mac eut i cals);以及第4,935,446 号美国专利（Ono Pharmaceuticals)〇
[0041] "哺乳动物"包括人类和家畜以及非家畜二者，所述家畜例如实验室动物和家庭宠 物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马和兔），所述非家畜例如野生动物等。
[0042] "药物可接受的赋形剂"或"赋形剂"包括但不限于任何无活性材料，其与本发明的 螺-羟吲哚化合物组合以产生用于局部给药的药物剂型。术语"药物可接受的赋形剂"意图 包括但不限于已经由管理机构认证的任意溶剂、促渗剂、抗氧化剂、增稠剂（s