本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种α-卡波林类化合物的合成方法。
背景技术：
卡波林(carboline)又称咔啉、二氮杂芴，是吡啶环与吲哚的吡咯环稠合的杂环化合物。目前有4种异构体，其中2-咔啉又称α-咔啉、α-卡波林，其天然产物具有抗炎、杀菌、细胞毒性、抗癌特性物活性、中枢神经及心血管系统活性等一系列生物活性。
α-卡波林的合成路线已有数种情况见于报道。1924年robinson等人首次报道的改良的graebe-ullmann法合成α-卡波林，即将邻苯二胺和2-氯吡啶在乙醇中加热到140℃耦合，再由盐酸提供酸性环境下与亚硝酸反应转化成重氮化三唑中间体，最后在磷酸作用下加热到200℃释放n2并生成α-卡波林(见合成路线ⅰ)，目前该方法已多次被用于合成α-卡波林。然而，改良的graebe-ullmann法最后环化成α-卡波林需在200℃下才能进行，反应条件较为苛刻，且该步反应产率仅为35％。
另外，自改良的graebe-ullmann法被公开到现在，一系列α-卡波林的合成策略逐渐被公布，比如diels-alder法、过渡金属催化法等。diels-alder法是一种强大的芳杂环系统及芳香系统形成碳-碳键的合成工具，已被纳入为合成α-卡波林战略的一部分；以molina等人合成含有取代基的α-卡波林为例，该法以碳二亚胺作为二烯和双烯合成α-卡波林类化合物，经过串联的分子内的杂dielse-alder加成/芳构化过程(见合成路线ⅱ)；该法虽然合成步骤少，但试剂昂贵、起始原料难以准备。过渡金属及其盐对大多数耦合和环化反应具有催化作用，其催化碳碳键、碳氮键的形成可用于合成α-卡波林，该法即过渡金属催化法；以achab等人合成α-卡波林类化合物为例，其合成方案(见合成路线ⅲ)，该法虽然产率高，但原料及催化剂昂贵，且第一步反应产率变化较大，反应环境不好控制。
王媛等在《α-咔啉类gsk-3β抑制剂的合成、活性评价和分子对接研究》(化学学报actachim.sinica2012,70,1974-1978)一文中公开了α-咔啉类化合物具有多种生物活性，该文报道的合成方法为：以苯并三氮唑和2-氯吡啶为原料,通过改良的graebe-ullmann反应,在多聚磷酸(ppa)催化下成环得到α-咔啉；然后采用buchwald-hartwig偶联反应，pd2(dba)3作为催化剂,x-phos为配体,采用弱碱k2co3/叔丁醇的碱/溶剂组合或t-buok/甲苯的碱/溶剂组合,合成了9个4位取代的α-咔啉胺类衍生物。该合成方法首先是分段合成α-咔啉和α-咔啉胺类衍生物，即先获得α-咔啉，再合成关键中间体4-氯-α-咔啉，然后再偶联获取其衍生物，操作复杂；其次α-咔啉的合成是以苯并三氮唑和2-氯吡啶为原料，起始原料苯并三氮唑进口价格较高且某些形状并不好溶解，而国内生产由于环保原因，产量大幅度减少且价格与进口相接近，另外整个反应过程也较长。
因此，虽然目前α-卡波林合成的方案较多，但尚存在一些缺陷，如产率低、试剂昂贵、起始原料难以准备或获得、或缺乏灵活性、反应条件苛刻等。迫切需要一种灵活性强、选择性高、原料成本低且容易获得、反应条件温和的合成方法，解决现在存在的问题，并使α-卡波林类化合物的合成适用于工业化的大生产。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种α-卡波林类化合物的合成方法。
具体地，本发明是由以下技术方案实现的：
一种α-卡波林类化合物的合成方法，合成路线如下：
r1、r2独立地为单取代或多取代的质子、卤素、不同长度的直链烷基或环烷基、不同取代基取代的苯基或芳烷基；x独立地为f、cl、br、i等卤素原子。
其中，第一步，化合物ⅳ的合成路线如下：
所述催化剂为ni、pd、cu或cui；
碱选自无机碱：na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh、nah、kh、nanh2，或有机碱：甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、naoch3、koch3、t-buok、t-buona、lda。
其中，第二步，化合物ⅴ的合成路线如下：
所述还原剂为氯化亚锡、铁粉-氯化胺、硫化钠、钯碳-氢气、氢碘酸或水合肼。
其中，第三步，化合物ⅵ的合成路线如下：
所述hx为无机酸，选自氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、次碘酸、次氯酸、次溴酸、次磷酸、次硫酸、碘酸、氟硼酸、高氯酸、高锰酸、高铁酸、高碘酸、高溴酸、硫酸、磷酸或硝酸。
其中，第四步，化合物ⅰ的合成路线如下：
本发明还包括上述合成路线的合成工艺步骤，如下：
(1)偶联反应：将邻硝基苯胺或其衍生物和吡啶衍生物溶于反应溶剂中，加入催化剂、除酸剂，将混合物在100-140℃温度下反应3-30小时，冷却，加水溶解，有机溶剂萃取，水洗，干燥，浓缩，纯化得中间化合物ⅳ；
(2)还原反应：将中间化合物ⅳ溶于反应溶剂中，加入还原剂，将混合物在60-100℃温度下反应2-6小时，冷却，加水溶解，调ph，过滤，萃取，干燥，浓缩，纯化，得到中间化合物ⅴ；
(3)重氮化反应：在-10-0℃条件下，中间化合物ⅴ溶于反应溶剂中，加入亚硝酸钠、无机酸，反应3-8小时，加水溶解，过滤，萃取，干燥，浓缩，纯化，得到中间化合物ⅵ；所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或乙腈；
(4)环化反应：在100-180℃温度下，焦磷酸或多聚磷酸置于反应器中，加入化合物ⅵ，反应0.5-1小时，加水溶解，过滤，萃取，干燥，浓缩，纯化，即得目标化合物ⅰ。
优选地，前述合成工艺中，步骤(1)所述反应溶剂为dmf、dmso、甲苯中任意一种；所述催化剂为ni、pd、cu、cui中任意一种，用量与邻硝基苯胺或其衍生物的摩尔比为1:2-8。
优选地，前述合成工艺中，步骤(1)所述除酸剂选自无机碱：na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh、nah、kh、nanh2，或有机碱：甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、naoch3、koch3、t-buok、t-buona、lda中的任意一种，用量与邻硝基苯胺或其衍生物的摩尔比为0.2-2。
优选地，前述合成工艺中，步骤(2)所述反应溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、dmf、dmso中任意一种；所述还原剂为氯化亚锡、铁粉-氯化胺、硫化钠、钯碳-氢气、氢碘酸、水合肼中任意一种，用量与中间化合物ⅳ的摩尔比为3-8:1。
优选地，前述合成工艺中，步骤(4)所述焦磷酸或多聚磷酸的用量与中间化合物ⅵ的体积(ml)摩尔比为3-6:1。
进一步的，α-卡波林类化合物中的具体化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的制备步骤如下：
(1)偶联反应：将邻硝基苯胺和2,5-二溴-6甲基吡啶溶于反应溶剂dmf中，加入催化剂5％pd/c、除酸剂t-buok，在120℃下搅拌反应5小时，冷却，加水溶解，用乙酸乙酯(etoac)萃取，萃取液依次用水和饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得反应中间化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶；
(2)还原反应：将2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于反应溶剂乙酸乙酯(etoac)中，加还原剂sncl2，将混合物在80℃下搅拌回流1.5小时，冷却，加水溶解，用k2co3调ph＝9，过滤，滤液用乙酸乙酯(etoac)萃取，无水na2so4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得中间化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶；
(3)重氮化反应：2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于etoh中，加nano2，浓hcl，搅拌反应3h，加水溶解，用k2co3调ph＝9，过滤，滤液用乙酸乙酯(etoac)萃取，无水na2so4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化得到中间化合物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑；
(4)环化反应：在160℃下，取多聚磷酸(ppa)置于反应器中，将1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑加入，搅拌反应4小时，加水溶解，用k2co3调ph＝9，过滤，滤液用乙酸乙酯(etoac)萃取，无水na2so4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，即得目标化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚。
前述步骤(1)中，2,5-二溴-6甲基吡啶与邻硝基苯胺的质量比为1-3:1；溶剂dmf与邻硝基苯胺的体积质量比为15-18:1；5％pd/c与邻硝基苯胺的摩尔比为0.2-0.5:1；t-buok与邻硝基苯胺的摩尔比为2-4:1。
前述步骤(2)中，etoac与5-溴-邻硝基苯氨基-6-甲基吡啶的体积(ml)摩尔比为20-40:1；sncl2与5-溴-邻硝基苯氨基-6-甲基吡啶的摩尔比为4.5-6:1。
前述步骤(3)中，溶剂etoh与5-溴-邻氨基苯氨基-6-甲基吡啶的体积(ml)摩尔比为20-40:1；nano2与5-溴-邻氨基苯氨基-6-甲基吡啶的摩尔比为3:1；浓hcl与5-溴-邻氨基苯氨基-6-甲基吡啶的体积质量比为1:1。
前述步骤(4)中，多聚磷酸(ppa)与1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的体积(ml)摩尔比为3-6:1。
本发明是以邻硝基苯胺或其衍生物为起始原料，先和吡啶衍生物合成含邻硝基苯的中间化合物，再在还原剂作用下进行还原反应，然后在无机酸的存在下与亚硝酸反应转化成重氮化三唑中间体，最后将反应所得中间体在焦磷酸或多聚磷酸等的作用下，得到目标产物α-卡波林或取代的α-卡波林。与现有技术相对比，具有以下几个方面有益效果：
1、以改良的graebe-ullmann法为基础，用邻硝基苯胺或其衍生物替代不稳定的邻苯二胺，以便于后期对苯环上的取代基进行选择性反应，避免了含取代基的邻苯二胺在第一步反应过程中出现异构体的情况，增强了取代苯环目标产物选择性。
2、在ullmannc-n偶联反应中增加催化剂、除酸剂，以降低反应温度、缩短反应时间、提高产率。由于偶联反应会产生酸性hx，故加碱性物质做除酸剂，中和偶联反应产生的酸，从而使反应向正反应方向进行。
3、本发明虽然增加了苯环上硝基的还原胺化，但该步反应在还原剂及80-100℃下即可进行，反应条件温和，反应时间仅为1-2小时，且产率为90％以上。
4、在重氮化反应过程中，本发明的反应温度为大约为0℃，冰水浴即可满足，已有改良graebe-ullmann法中重氮化反应温度为10℃，需要相应装置控温。
5、最终，在环化形成α-卡波林的反应中，本发明用焦磷酸、多聚磷酸替代磷酸，以降低反应温度，提高产率。
6、本发明实现了选择不同初始原料(即邻硝基苯胺或其衍生物与吡啶衍生物)，通过偶联反应、还原反应、重氮化反应、环化反应即可获得所需要的α-卡波林类化合物(包括α-卡波林及取代的α-卡波林)，使得本发明的合成方法具有灵活性和多选择性。
综上，本发明在合成过程中优化了各步骤的反应原料、试剂和条件参数，使用成本低且容易获得的原料，更加环保和适应生态发展的要求；在前期即把控好反应条件，避免异构体的出现。从整体来看，本发明具有灵活性强、原料成本低、反应条件温和、产率高、杂质少、操作简便、环保等优点，可放大生产，易于工业化生产α-卡波林类化合物。
具体实施方式
实施例1：以2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的制备为例
合成工艺步骤为：(1)将化合物2,5-二溴-6甲基吡啶(2.70g,10.76mmol)和邻硝基苯胺(1.78g，12.91mmol)溶于dmf(30ml)中，加入t-buok(3.62g，32.28mmol)，5％pd/c(474.68mg，2.96mmol)，排空气并用氮气保护，将混合物在120℃下搅拌反应5h，冷却，加20ml水溶解，用etoac萃取，萃取液依次用水和饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得产物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶，产率为65％；
(2)将化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶(2.41g，6.8mmol)溶于etoac(20ml)中，加sncl2(6.46g，34.08mmol)，将混合物在80℃下搅拌回流1.5h，冷却，加20ml水溶解，用k2co3调ph＝9，过滤，滤液用etoac萃取，无水na2so4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得产物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶，产率92.6％；
(3)在0℃下，化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶(2.01g，7.2mmol)溶于etoh(20ml)中，加nano2(1.49g，21.6mmol)，浓hcl(2ml)，搅拌反应3h，加20ml水溶解，用k2co3调ph＝9，过滤，滤液用etoac萃取，无水na2so4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得产物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑，产率97.3％；
(4)在160℃下，取ppa(25ml)于反应瓶中，将化合物(ⅶ)(2.03g，7.0mmol)于多聚磷酸(ppa)中，搅拌反应1h，加25ml水溶解，用k2co3调ph＝9，过滤，滤液用etoac萃取，无水na2so4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得α-卡波林类化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚，产率70％。
实施例2
步骤(1)反应温度为100℃，反应时间10h,反应溶剂为dmso，cui为催化剂，t-buona为除酸剂，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为64.7％。
步骤(2)反应温度为100℃，反应时间2h,反应溶剂为四氢呋喃，铁粉-氯化胺为还原剂，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为91％。
步骤(3)反应温度为-10℃，反应时间3h，溶剂为丙醇，浓hcl改为次硫酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的产率96.1％。
步骤(4)反应温度为180℃，反应时间0.5h，多聚磷酸改为焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的产率53.7％。
其他步骤同实施例1。
实施例3
步骤(1)反应温度为140℃，反应时间1h,反应溶剂为甲苯，ni为催化剂，t-buona为除酸剂，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为62.8％。
步骤(2)反应温度为100℃，反应时间2h,反应溶剂为四氢呋喃，铁粉-氯化胺为还原剂，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为91％。
步骤(3)反应温度为-10℃，反应时间3h，溶剂为丙醇，浓hcl改为次硫酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的产率96.1％。
步骤(4)反应温度为100℃，反应时间1h，多聚磷酸改为焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的产率64.8％。
实施例4
步骤(1)反应温度为130℃，反应时间4h,反应溶剂为甲苯，pd为催化剂，nah为除酸剂，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为63.4％。
步骤(2)反应温度为60℃，反应时间6h,反应溶剂为丙酮，钯碳-氢气为还原剂，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为92.8％。
步骤(3)反应温度为-5℃，反应时间5h，溶剂为乙醇，浓hcl改为氢溴酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的产率97.7％。
步骤(4)反应温度为120℃，反应时间1h，多聚磷酸改为焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的产率59.3％。
实施例5
步骤(1)反应温度为110℃，反应时间7h,反应溶剂为dmf，cui为催化剂，kobu-t为除酸剂，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为66.3％。
步骤(2)反应温度为80℃，反应时间4h,反应溶剂为甲醇，氢碘酸为还原剂，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为93.2％。
步骤(3)反应温度为-2℃，反应时间6h，溶剂为甲醇，浓hcl改为高铁酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的产率96.8％。
步骤(4)反应温度为140℃，反应时间45min，多聚磷酸改为焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的产率66.4％。
实施例6
步骤(1)反应温度为100℃，反应时间10h,其余不变，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为64％。
步骤(2)反应温度为90℃，反应时间3h,反应溶剂为dmf，硫化钠为还原剂，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的产率为92.5％。
步骤(3)反应温度为-8℃，反应时间3h，溶剂为丙醇，浓hcl改为浓硫酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的产率96.4％。
步骤(4)反应温度为150℃，反应时间45min，多聚磷酸改为焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的产率67.5％。
另外，本发明针对所描述的反应条件、溶剂和原料等的选择进行了有限次的搭配，结果显示获得α-卡波林类化合物的产率范围为53-70％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。