一种磷酸酯类化合物的改进合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种下式(IV)所示磷酸酯类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物、(II)化合物和(III)化合物在70?90℃下反应8?12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(IV)化合物，其中，R1选自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或卤素；R2选自C3?C6烷基；R3选自C1?C6烷氧基；X为溴。所述方法通过合适反应底物、催化剂、氧化剂、碱和促进剂以及有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，从而在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广阔的工业化生产潜力。
【专利说明】
一种磷酸酯类化合物的改进合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种酯类化合物的合成方法，更特别地涉及一种磷酸酯类化合物的改 进合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 磷酸酯是组成多种生物组织的关键结构单元，如DNA、ATP、细胞膜等，其在药物设 计和农业化学品的制备中非常重要，还可作为糖类似物，也是用于合成脂质体、寡肽的关键 中间体，因而受到研究人员的普遍关注。
[0003] 迄今为止，现有技术中仅报道了有限的几种磷酸酯类化合物的合成方法，例如：
[0004] Gerald F.Koser等（"Regiospecific Conversion of Termknalalkynesto ketol Phosphates with an Iodine(iii)-phosphate Rreagent"，Tetrahedron Letters,1993, 34,779-782)报道了一种采用碘（III)试剂催化制备磷酸酯类化合物的工艺，其反应式如 下：
[0005]
[0006] Takahiro Nabana等（"Reactivities of Novel[Hydroxy(tosyloxy)io do] arenes and[Hydroxy(phosphoryloxy)iodojarenes fora-Tosyloxyla tion anda-Phosphoryloxylation of Ketones"，J.0rg.Chem.，2002,67,4362_4365)报道了一种酬类 化合物与碘试剂反应制备磷酸酯类化合物的方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，现有技术中公开了多种磷酸酯类化合物的合成方法，然而，这些现有技 术仍存在一些缺陷，例如反应前体需要活化、原子经济性差、需使用危险的过氧氧化剂等弊 端。
[0009] 针对上述问题，本发明提供了一种磷酸酯类化合物的合成方法，该方法采用通过 特定的综合反应体系，从而可以高产率得到磷酸酯类化合物，表现出优异的技术效果，具备 广泛的市场应用前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(IV)所示磷酸酯类化合物的合 成方法，
[0012]
[0013] 所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和促进剂存在下，下式（I)化 合物、（Π )化合物和（III)化合物在70-90°C下反应8-12小时，反应结束后经后处理，从而得 到所述式(IV)化合物，
[0014]
[0015 ] 其中，选自Η、CrC6烷基、&-C6烷氧基或卤素；
[0016] R2 选自 C3_C6 烷基；
[0017] R3选自&-C6烷氧基；
[0018] X 为溴。
[0019] 在本发明的所述改进合成方法中，所述&-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的 直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁 基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0020] 在本发明的所述改进合成方法中，所述C3-C6烷基的含义是指具有3-6个碳原子的 直链或支链烷基，非限定性地例如可为正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正 戊基、异戊基或正己基等。
[0021] 在本发明的所述改进合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的 &-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0022] 在本发明的所述改进合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。 [0023]在本发明的所述改进合成方法中，所述催化剂为摩尔比1:4的1-(1-二茂铁基乙 基)-3_异丙基-1-咪唑碘盐与氯化镍的混合物。
[0024] 在本发明的所述改进合成方法中，所述氧化剂为2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 (DDQ)、二乙酸碘苯（PhI(0Ac) 2)、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢（??ΗΡ)或亚铬酸铜 (Cr2Cu2〇5)中的任意一种，最优选为亚络酸铜(Cr2Cu2〇5)。
[0025] 在本发明的所述改进合成方法中，所述碱为叔丁醇钾、二甲氨基吡啶(DMPA)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABC0)、1,8-二氮杂二环^^一碳_7_烯（DBU)、四甲基乙二胺 (TMEDA)、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺（DMEA)或NaOH中的任意一种，优选为二甲氨基吡啶 (010^)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0六80))或叱^二甲基乙醇胺(01^)，最优选为叱^ 二甲基乙醇胺(DMEA)。
[0026] 在本发明的所述改进合成方法中，所述促进剂为四苯基卟啉或卟啉，最优选为四 苯基卟啉。
[0027]在本发明的所述改进合成方法中，所述有机溶剂为体积比4:1的组分A与聚乙二醇 200 (PEG-200)的混合物，其中所述组分A为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、 苯、乙醇、乙腈或1，4-二氧六环中的任意一种，最优选为1，4-二氧六环。
[0028] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0029] 在本发明的所述改进合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0030] 在本发明的所述改进合成方法中，所述式(I)化合物与式(III)化合物的摩尔比为 例如可为1:1、1:1·1、1:1·2、1:1·3或1:1.4。
[0031] 在本发明的所述改进合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0. ΙΟ.2, 即所述式 (I) 化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的 1-(1-二茂铁基乙基 )-3_ 异丙基-1-咪唑碘盐与氯化镍的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0032] 在本发明的所述改进合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.4-2,例如可为 1:1.4、1:1.6、1:1.8 或1:2。
[0033] 在本发明的所述改进合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1.2-1.8， 例如可为 1:1.2、1:1.4、1:1.6 或1:1.8。
[0034]在本发明的所述改进合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.06-0.1，例如可为1:0.06、1:0.08或 1:0.1。
[0035] 在本发明的所述改进合成方法中，反应结束的后处理可具体如下:反应结束后，布 氏漏斗抽滤，将滤液pH值调节至中性，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤，加入丙酮萃取2-3次，合 并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，用体积比1:2的乙酸乙酯和石油醚的 混合物进行洗脱，从而得到所述式(IV)化合物。
[0036] 如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的磷酸酯类化合物的合成方法， 所述方法通过合适反应底物、催化剂、氧化剂、碱和促进剂以及有机溶剂的综合选择与协 同，从而可以高产率得到目的产物，从而在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景 和广阔的工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0037] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0038] 走偷仿111
[0039]
[0040] 室温下，向在适量有机溶剂(体积比4:1的1，4-二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200) 的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、120mmol上式（III)化 合物、15mmol催化剂(为3mmol 1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐与12mmol氯化 镍的混合物）、170mmo 1氧化剂亚铬酸铜(Cr2Cu2〇5)、150mmo 1碱N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)和 8_〇1促进剂四苯基卟啉，然后升温至80°C，并在该温度下搅拌反应10小时；
[0041] 反应结束后，布氏漏斗抽滤，将滤液pH值调节至中性，再用饱和碳酸钠水溶液洗 涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，用体积比 1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式（IV)化合物(其中，n-C 4H9为正丁 基），产率为92.7%。
[0042] 咕 NMR(CDC13，400ΜΗζ):δ7.95((1, J = 7.4Hz，2H)，7.61 (t，J = 7.3Hz，1H)，7.48(t，J =7.8Hz，2H)，5.67-5.62(m，lH)，4.18-4.09(m，4H)，l.96-1.88(m，2H)，l.53-1.46(m，2H), 1.39-1.27(m,8H),0.88(t ,J = 7.3Hz,3H)〇
[0043] 实施例2
[0044] 反应式同实施例1，具体操作如下：
[0045] 室温下，向在适量有机溶剂(体积比4:1的1，4_二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200) 的混合物）中，加入lOOmmol所述式（I)化合物、150mmol所述式（II)化合物、140mmol所述式 (III)化合物、lOmmol催化剂（为2mmol 1-(1-二茂铁基乙基）-3-异丙基-1-咪唑碘盐与 8mmol氯化镍的混合物）、200mmol氧化剂亚络酸铜(Cr2Cu2〇5)、120mmol碱N，N-二甲基乙醇胺 (DMEA)和lOmmol促进剂四苯基卟啉，然后升温至70°C，并在该温度下搅拌反应12小时；
[0046]反应结束后，布氏漏斗抽滤，将滤液pH值调节至中性，再用饱和碳酸钠水溶液洗 涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，用体积比 1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式（IV)化合物，产率为92.9%。 [0047]表征数据同实施例1。
[0048] 实施例3
[0049] 反应式同实施例1，具体操作如下：
[0050] 室温下，向在适量有机溶剂(体积比4:1的1，4_二氧六环与聚乙二醇200(PEG-200) 的混合物）中，加入1 OOmrno 1所述式（I)化合物、250mmo 1所述式（II)化合物、1 OOmmo 1所述式 (III)化合物、20mmol催化剂（为4mmol 1-(1-二茂铁基乙基）-3-异丙基-1-咪唑碘盐与 16mmo 1氯化镍的混合物）、140mmo 1氧化剂亚络酸铜(Cr2Cu2〇5)、180mmo 1碱N，N-二甲基乙醇 胺(DMEA)和6_〇1促进剂四苯基卟啉，然后升温至90°C，并在该温度下搅拌反应8小时；
[0051] 反应结束后，布氏漏斗抽滤，将滤液pH值调节至中性，再用饱和碳酸钠水溶液洗 涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，用体积比 1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物进行洗脱，从而得到上式（IV)化合物，产率为92.6%。 [0052]表征数据同实施例1。
[0053] 由上述实施例1-3可以看出，当采用本发明的合成方法时，可以以高产率得到目的 产物，从而在医药中间体和有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
[0054] 下面，对实施例1-3进行了多次重复实验，以考察各个因素对于反应结果的影响。
[0055] 实施例4-9
[0056] 实施例4-6:除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分1-(1-二茂铁基乙基)-3_异丙基-1-咪唑碘盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺 次得到实施例4-6。
[0057]实施例7-9:除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分氯化 镍外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例7-9。
[0058] 反应结果见下表1。
[0059] 表 1
[0060]
[0061] 由此可见，当采用任何一种单一组分作为催化剂时，均导致产物产率有显著的降 低，尤其是仅仅使用1-(1-二茂铁基乙基)-3-异丙基-1-咪唑碘盐时，产率急剧降低，已经失 去了任何实际生产的意义和可能。这证明只有同时采用两者的混合物作为催化剂，才能发 挥意想不到的协同促进效果，从而取得了实施例1-3的优异产率。
[0062] 实施例10-21
[0063]实施例10-12:除将氧化剂亚铬酸铜替换为2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ) 外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例10-12。
[0064]实施例13-15:除将氧化剂亚铬酸铜替换为二乙酸碘苯(Phi (0Ac)2)外，其它操作 均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例13-15。
[0065]实施例16-18:除将氧化剂亚铬酸铜替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例16-18。
[0066]实施例19-21:除将氧化剂亚铬酸铜替换为叔丁基过氧化氢(TBHP)外，其它操作均 不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例19-21。
[0067] 结果见下表2。
[0068] 表 2
[0069]
[0070]由此可见，在所有的氧化剂中，亚铬酸铜的效果要显著优于其他氧化剂，这是令人 意想不到的。
[0071]实施例22-42
[0072]实施例22-24:除将碱N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替换为叔丁醇钾外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例22-24。
[0073] 实施例25-27:除将碱N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替换为二甲氨基吡啶(DMPA)外，其 它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例25-27。
[0074] 实施例28-30:除将碱N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替换为1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛 烷(DABC0)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例28-30。
[0075] 实施例31-33:除将碱N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替换为1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例31-33。
[0076] 实施例34-36:除将碱N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替换为四甲基乙二胺(TMEDA)外， 其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例34-36。
[0077]实施例37-39:除将碱N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替换为三乙胺外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例37-39。
[0078] 实施例40-42:除将碱N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替换为NaOH外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1_3，顺次得到实施例40_42。
[0079]结果见下表3。
[0080] 表 3
[0081]
[0082]由此可见，在所有的碱中，N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)具有最好的效果，而其它碱均 导致产率有一定程度的降低，甚至是显著的大幅度降低，例如NaOH。
[0083]实施例43-48
[0084]实施例43-45:除将有机溶剂替换为单一组分1，4_二氧六环外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例43-45。
[0085]实施例46-48:除将有机溶剂替换为单一组分聚乙二醇200(PEG-200)外，其它操作 均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例46-48。
[0086] 结果见下表4。
[0087] 表 4
[0088]
[0089] 由此可见，当采用单一溶剂组分时，产率具有不同程度的降低，尤其是仅仅使用 PEG-200时，降低至77 %左右，比实施例1-3降低了约15个百分点。
[0090] 实施例49-63
[0091]实施例49-51:除将有机溶剂中组分A 1，4_二氧六环替换为N，N-二甲基甲酰胺DMF 外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例49-51。
[0092] 实施例52-54:除将有机溶剂中组分A 1，4_二氧六环替换为二甲基亚砜(DMS0)外， 其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例52-54。
[0093]实施例55-57:除将有机溶剂中组分A 1，4_二氧六环替换为苯外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例55-57。
[0094]实施例58-60:除将有机溶剂中组分A 1，4-二氧六环替换为乙醇外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例58-60。
[0095]实施例61-63:除将有机溶剂中组分A 1，4_二氧六环替换为乙腈外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例61-63。
[0096] 结果见下表5。
[0097] 表 5
[0098]
[0099]由此可见，在所有的溶剂组分A的选择中，只有1，4_二氧六环与PEG-200的组合才 能产生最好的技术效果，而其它组分均导致产率有明显的降低。
[0100] 下面，对是否存在促进剂所造成的影响进行了考察。
[0101] 实施例64-69
[0102] 实施例64-66:除将促进剂四苯基卟啉替换为卟啉外，其它操作均不变，从而重复 实施了实施例1-3，顺次得到实施例64-66。
[0103] 实施例67-69:除将促进剂四苯基卟啉予以省略外，其它操作均不变，从而重复实 施了实施例1-3，顺次得到实施例67-69。
[0104] 结果见下表6。
[0105] 表6
[0106]
[0107]其中，"一"表示不存在促进剂；中的实施例67(其重复的是实施例1)的产物产 率为71.2%。
[0108] 由此可见，当将四苯基卟啉替换为卟啉时，产物产率有显著的降低，这证明四苯基 卟啉的促进效果要显著优于卟啉。还可以看出，当不使用四苯基卟啉或卟啉作为促进剂时， 产率急剧降低至70.8-71.5%，这证明卟啉或者四苯基卟啉能够产生优异的促进、改善效 果，这是令人意想不到的。
[0109] 如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的磷酸酯类化合物的合成方法， 所述方法通过合适反应底物、催化剂、氧化剂、碱和促进剂以及有机溶剂的综合选择与协 同，从而可以高产率得到目的产物，从而在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景 和广阔的工业化生产潜力。
[0110] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式(IV)所示憐酸醋类化合物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和促进剂存在下，下式（I)化合物、 (II)化合物和（III)化合物在70-90°C下反应8-12小时，反应结束后经后处理，从而得到所 述式（IV)化合物，其中，化选自H、C广C6烷基、C广C6烷氧基或面素； 化选自C3-C6烷基； 化选自&-C6烷氧基； X为漠。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为摩尔比1:4的1-(1-二茂铁 基乙基)-3-异丙基-1-咪挫舰盐与氯化儀的混合物。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氯 基-1,4-苯酿(DDQ)、二乙酸舰苯(PhI(0Ac)2)、过氧化二苯甲酯、叔下基过氧化氨(TBHP)或 亚铭酸铜(化2加2〇5 )中的任意一种，最优选为亚铭酸铜(化2加2化）。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述碱为叔下醇钟、二甲氨基 化晚(DMPA)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧(048〇))、1，8-二氮杂二环^^一碳-7-締(D脚）、四 甲基乙二胺(TMEDAKS乙胺、N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)或化0H中的任意一种，优选为二甲 氨基化晚(DMPA)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧(DABC0)或N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)，最优 选为N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述促进剂为化嘟或四苯基化 嘟，最优选为四苯基化嘟。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.5-2.5。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式(III)化 合物的摩尔比为1:1-1.4。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.1-0.2。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与氧化剂的 摩尔比为1:1.4-2。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与碱的摩尔 比为 1:1.2-1.8。
【文档编号】C07F9/09GK106083917SQ201610438270
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月17日
【发明人】刘志华
【申请人】刘志华