以磷酸二氢根为轴向配体的铂(iv)抗癌化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类以磷酸二氢根为轴向配体的Pt(IV)化合物及其作为抗癌药物的 用途，属于生物制药领域。
【背景技术】
[0002] 铂类药物系一类非常重要的抗癌药物，广泛用于临床治疗常见多发的恶性肿 瘤[1]。据最新统计，目前70%的临床联合化疗方案是以铂类药物为主或参与配伍 [2]。现已批 准上市的钼类药物主要有顺钼(Cisplatin)、卡钼(Carboplatin)、奈达钼(Nedaplatin)、奥 沙利钼((^]^]^1：；[11)、庚钼(!16卩丨3卩131：；[11)和洛钼(1^^卩131：；[11) [3'4]，其中，顺钼、卡钼和奥 沙利铂(结构式1)被认为是铂类抗癌药的代表，已列入美国、日本、欧盟、中国等大部分国家 和地区的药典中，在世界范围内得到普遍的临床应用。
[0003]
[0004] 结构式1.顺铂、卡铂和奥沙利铂的化学结构。
[0005] 然而，临床应用铂类抗肿瘤药物还存在两大障碍[5_7]:毒副反应和耐药性。铂类药 物属于细胞毒类化合物，对癌细胞缺乏足够的选择性，在杀伤癌细胞的同时，对正常的组织 细胞也产生不同程度的损伤作用，通常导致骨髓抑制、肾损伤、神经毒性、恶心呕吐。在化疗 过程中，癌细胞对既往使用过的铂类药物不敏感、产生耐药性，而耐药性的产生又导致药物 剂量的增加，加重了药物的毒副反应，是化疗失败的重要原因，也是铂类药物化疗急需解决 的难题。因此，研究毒性低、与现有铂类药物交叉耐药度小的新型铂类药物仍是目前抗癌药 物领域的热点之一 [8,9]。
[0006] 其中，一种研究策略是发展Pt(IV)抗癌药物[1()，11]。？以1￥)药物一般具有(^ 8， trans，Cis-[Pt(IV)A2Y2X2]的化学式(其中，A为氨或胺配体;Y为C厂或有机单羧酸；X为离 去基团），属于Pt(II)抗癌药物的前药(Prodrug)，在癌细胞内被还原为相应的Pt(II)药物 而发挥抗癌作用 [11]1丨（1￥)化合物为六配位，具有八面体构型，与相应Pt(II)的比较，化学 反应活性较低，属于惰性化合物，因而表现出较低的毒副作用和与Pt(II)药物交叉耐药度 低的优点。
[0007]
[0008] 迄今73止，令二个1V )配贫物进八J临冰试验，，匕?Ι」分别是Iproplatin， 3&1:瓜口1&1:;[11，161:抑口1&1:;[11(结构式2)。其中，]^1'〇口1&1:;[11和161:抑口1&1:;[11已经淘汰，前者由 于具有很高的神经毒性在I期临床后放弃；后者由于活性不如卡铂在III期临床后淘汰。而 Satraplatin已临床试验长达17年，一直未能获准上市。主要原因包括这些化合物水溶性差 (。lmg/ml)，不具有靶向性，抗癌活性不如顺铂、卡铂和奥沙利铂。因此，研制Pt(IV)抗癌药 物受到很大的挑战，需要创新的设计思路和方法[12]。
[0009]
[0010] 结构式2.进入临床研究的三个Pt(IV)化合物
[0011] 上述【背景技术】中所涉及的参考文献如下：
[0012] 1.韩锐，孙燕主编.新世纪癌的化学预防与药物治疗.人民军医出版社，2005,北 京.
[0013] 2.S.Dhara,S.J.Lippard.Mi tap1atin, potent fusion of cisplatin and the orphan drug dichloroacetate.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,106(2009)22199-22204.
[0014] 3.X.Chenl,Y.ffuljH.DongjC.-Y.Zhang and Y.Zhang.Platinum-based agents for individualized cancer treatment.Curr.Mol.Med.,2013,13,1603-16121603
[0015] 4.R.Aldrich_Wright，Advances in Platinum Chemotherapeutics.Chem.Eur.J.，2010,16,7064_7077.
[0016] 5.L.Kelland.The resurgence ofplatinum-based cancer chemotherapy. Nature Rev. Cancer,2007,7,573-584.
[0017] 6.C.A.Rabic,M.E.Dolan.Molecular mechanisms ofresistance and toxicity associated with platinating agents.Cancer Treat.Rev.,2007,33,9-13.
[0018] 7.I.Ali,ff.A.ffani,K.Saleem, A.Haque. Platinum compounds : a hope for future cancer chemotherapy.Anti-CancerAgentsMed.Chem.,2013,13,296-306.
[0019] 8.N.J.Wheate，S.Walker，G.E.Craig，R.Oun.The status ofplatinum anticancer drugs in the clinic and in clinic trials.Dalton Trans.,2010,39, 8113-8127
[0020] 9.G.N.Kaluderovic,R.Paschke.Anticancer metallotherapeutics in preclinical development.Curr.Med.Chem.,2011,18,4738-4752.
[0021] 10.X. Han,J. Sun,Y. Wang,Z. He . Recent advances in platinum(IV)complex-based delivery systems to improve platinum(11)anticancertherapy.Med.Res.Rev., 2015,35,1268-1299
[0022] ll.J.J.ffilson,S.J.Lippard. Synthetic methods for the preparation ofplatinum anticancer complexes.Chem.Rev.,2014,114(8),pp 4470-4495
[0023] 12.X.Wang,Z.Guo . Targeting and delivery ofplatinum-based anticancer drugs.Chem.Soc.Rev.,2013,42,202一224.
【发明内容】
[0024] 本研究组经过大量的研究和试验，发明了一类以磷酸二氢根为轴向配体的Pt(IV) 抗癌化合物。选择磷酸作为轴向配体，主要基于磷酸的如下两个生理特性：（1)在细胞层面 上，磷酸是构建核酸的主要组分之一，癌细胞旺盛的增殖对磷酸的需求明显高于正常细胞， 摄取磷酸的能力强。因此，药物分子中连接磷酸基团，有助于药物向癌细胞内运转，提高药 物对癌细胞的靶向性；（2)在组织层面向，磷酸是骨骼的重要成分，在体内，大部分磷酸以磷 酸盐(如磷酸钙)形式储存于骨组织中。含磷酸的药物主要运往骨组织，对骨癌有靶向治疗 作用。此外，磷酸以磷酸二氢根的形式结合在药物分子上可以明显提高药物的水溶性。对于 铂类药物来说，增加水溶性可以在药物发挥药效后快速排泄，减少在体内金属铂(属于重金 属)的积累，降低药物的毒副作用。
[0025]本发明的Pt(IV)化合物具有如下结构式3:
[00:
[0027]结构式3.本发明的Pt (IV)抗癌化合物的结构，
[0028]其中，载体基团2A为氨/胺配体，包括2NH3、1R，2R-环已二胺、1，2_双(氨甲基)环丁 烷、NH3/环戊胺或NH3/环己胺;离去基团2X为目前已上市铂（II)类抗癌药物的离去基团，包 括2C1'草酸根、1，1_环丁烷二羧酸根或丙二羧酸根。该化合物也可以含有1个或2个结晶 水。
[0029]本发明的Pt(IV)抗癌化合物最优选具有如结构式4的化合物：
[0030]
[0031 ]结构式4.本发明的其中两个Pt (IV)抗癌化合物的结构。
[0032] 本发明的Pt(IV)化合物中，2A、2X和中心原子处于同一平面，构成平面四边形的构 型、磷酸二氢根和羟基轴向配位，符合铂类药物的经典构效关系，在细胞内被还原为Pt (II)、失去轴向配体，释放出药效基团，攻击癌细胞的DNA而发挥抗癌作用。
[0033] 本发明的Pt(IV)化合物的制备路线见反应式1:以Cis-[Pt(II)A2X2]为起始原料， 在一定温度下与过量的双氧水搅拌反应，得到cis-[Pt(IV)A 2(OH)2X2]，在水中重结晶提纯 后，与化学计算量95-99%的磷酸反应后，浓缩至近干，加水溶解，过滤除去不溶物，母液冷 冻干燥得到目标产物，产率约50-80 %。
[0034]
[0035]反应式1.本发明的Pt (IV)抗癌化合物的合成反应。
[0036]在研究试验过程中，我们也试图合成轴向为二个磷酸二氢根配体的Pt(IV