一种磷酸特地唑胺化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 革兰阳性菌所致皮肤软组织感染（SSSIs)、肺炎、败血症以及心内膜炎等感染性疾 病的治疗在现代医学发达的今天仍然面临严峻挑战。以耐甲氧西林金葡菌（MRSA)为例，甲 氧西林临床应用2年后即出现MRSA，此后50多年，该菌在世界各地医院中广泛传播。上世 纪90年代初以来，社区获得性MRSA(CA-MRSA)出现并在全球播散，改变了MRSA感染仅发 生在医院环境的旧观念。革兰阳性菌的耐药问题不仅限于MRSA，包括万古霉素耐药肠球菌 (VRE)、大环内酯类耐药六组P溶血链球菌及耐青霉素肺炎链球菌带来的挑战我们都无法 回避，耐药菌的不断翻新警示此类挑战将持续存在。医院获得性MRSA肺炎治疗难度大、病 死率高，且常同时合并其他致病菌感染，一旦发现，需早期足量应用抗菌药物。目前，全国范 围内的调查结果显示，MRSA的感染率波动在40%~90%之间，并且呈逐年增加的趋势。相 关研究也发现，MRSA对越来越多的抗菌药物表现出广泛的耐药性，疗效较好的仅有万古霉 素等糖肽类抗菌药物，并且当前也已经发现了耐万古霉素的MRSA，使得传统治疗方法面临 着挑战。
[0003] 磷酸特地唑胺（tedizolidphosphate)是美国Cubist制药公司开发的一种口恶 唑烷酮类抗生素，商品名为Sivextro,用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株和 甲氧西林敏感菌株）、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和 皮肤组织感染。Sivextro的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型，于 2014年6月20日获美国FDA批准上市。
[0004] Tedizolidphosphate(暂译名：特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为 泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等）是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为 [(5R) -3- {3-氟-4-6- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基]苯基} -2-氧代唑烷-5-基] 甲基磷酸氢酯。TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国TriusTherapeutics公 司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司（Bayer)达成合作开发 和商业化协议。于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美 国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。商品名：SivextroTM，有2 种剂型：200mg静脉注射用冻干粉针剂和200mg片剂。其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠 盐配制的，而片剂由TR-701游离酸（TR-701FA)加赋形剂直接压片制成的。
[0005] CN102177156A公开了制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物，所述的 纯化TR-701的方法收率低，所得的TR-701的杂质种类多（经本发明检测为8种），杂质含 量高，尤其是二聚体杂质的含量，水分含量也较高，纯度仍有待提高。
[0006] CN101982468B公开了噁唑烷酮衍生物以及含有该衍生物的药物组合物，实施例 58公开了磷酸特地唑胺的制备方法，制得的磷酸特地唑胺杂质种类多（经本发明检测为19 种），杂质含量高，尤其是二聚体杂质的含量，水分含量也较高，纯度仍有待提高。
[0007] CN102439006A提供了一种TR-701FA的晶型及其制备方法，该方法避免了更多的 毒性溶剂，更稳定，且不易吸湿，减少了二聚物杂质的量，但公开的TR-701FA晶型的制备方 法收率低，杂质种类多（经本发明检测为18种），杂质含量高，尤其是二聚物含量仍较高，纯 度有待提尚。
[0008] CN104327119A提供了一种磷酸泰地唑胺的制备方法，所得的磷酸泰地唑胺仍然存 在杂质种类多（经本发明检测为18种），杂质含量高，尤其是二聚体杂质的含量较高，水分 含量也较高，纯度仍有待提高。
[0009] 本发明从磷酸特地唑胺的精制方法入手，通过大量的试验研究，发明了一种新的 磷酸特地唑胺的精制方法，通过对结晶溶剂、温度及搅拌等条件的筛选及控制，收率大大提 高，所得磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的含量大大降低，水分含 量少，稳定性好，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该化合物的生物利用度明显提高， 疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。
【发明内容】
[0010] 本发明的第一目的在于克服现有技术的不足，提供一种纯度高、杂质少的磷酸特 地唑胺化合物。
[0011] 本发明的第二目的在于提供一种上述磷酸特地唑胺化合物的制备方法。
[0012] 为了实现本发明的目的，特采用如下技术方案：
[0013] -种磷酸特地唑胺化合物，其特征在于，所述磷酸特地唑胺化合物中含有微量的 焦磷酸酯，所述磷酸特地唑胺的含量多98 %，所述焦磷酸酯的含量< 0. 2 %，所述的磷酸特 地唑胺化合物的结构式为：
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[0017] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量为 0? 05% -0? 11%〇
[0018] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量 < 0? 11%〇
[0019] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量为 0? 06% -0? 10%〇
[0020] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量为 0? 13% -0? 19%〇
[0021] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量为 0? 14% -0? 18%〇
[0022] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量为 0? 15% -0? 17%〇
[0023] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99. 5%，所述焦磷酸酯的含量 彡 0? 05%〇
[0024] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99. 5%，所述焦磷酸酯的含量 彡 0? 03%〇
[0025] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量彡99. 6%。
[0026] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量彡99. 7%。
[0027] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量彡99. 8%。
[0028] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的二甲亚砜溶液在20 °C时的比旋度为-45 ° - -50。。
[0029] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物含氯代物杂质为0% -0. 001 %。
[0030] 优选的，所述磷酸特地唑胺化合物含双磷酸酯杂质为0% -0.001 %。
[0031] 氯代物杂质的结构式为：
[0035] 优选的，所述杂质中二聚物的含量< 0. 2 %，过烷基化磷酸化杂质的含量 彡0. 2%，特地唑胺的含量彡0. 2%，光学异构体杂质的含量彡0. 5%，
[0036] 所述二聚物的结构式为：
[0041] 所述特地唑胺的结构式为：
[0042]
[0045]优选的，所述杂质中二聚物的含量< 0. 06 %，过烷基化磷酸化杂质的含量为 < 0.04%，特地唑胺的含量为< 0.05%，光学异构体杂质的含量< 0.04%。
[0046] 优选的，所述二聚物的含量为0? 01% -0? 07%。
[0047] 优选的，所述二聚物的含量为0? 02% -0? 06%。
[0048] 优选的，所述过烷基化磷酸化杂质的含量为0. 005% -0. 07%。
[0049] 优选的，所述过烷基化磷酸化杂质的含量为0. 01% -0. 05%。
[0050] 优选的，所述特地唑胺的含量为0? 005% -0? 06%。
[0051] 优选的，所述特地唑胺的含量为0? 01% -0? 05%。
[0052] 优选的，所述特地唑胺的含量为<0? 045%。
[0053] 优选的，所述光学异构体杂质的含量为0. 005% -〇. 06%;
[0054] 优选的，所述光学异构体杂质的含量为〇.01%-〇.05% ;
[0055] 本发明提供的磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的含量大 大降低，水分含量少，稳定性好，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该化合物的生物利 用度明显提高，疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。
[0056] 本发明还提供了一种所述的磷酸特地唑胺化合物的制备方法，所述的制备方法包 括以下步骤：
[0057] 1)将磷酸特地唑胺粗品加入到水、甲醇的混合溶剂中，边搅拌边加入；
[0058] 2)加热回流溶清后经0. 45ixm的微孔滤膜过滤，降温，保温；
[0059] 3)再进一步降温，放置3-4小时，抽滤，滤饼以水、甲醇的混合溶剂洗涤，水和甲醇 的体积比为1:2;
[0060] 4)在一定的温度下真空干燥，得磷