一种支链烯丙基化合物、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种支链烯丙基化合物、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 烯丙基化合物已经在有机化学领域中得到广泛的应用。目前，金属催化的烯丙 基化反应研究较为成熟，应用较广（Chem. Rev. 1996,96, 395. ;Chem. Rev. 2003,103, 2921 ; Angew. Chem. int. Ed. 2008,47,258.)，钯催化稀丙基化反应得到支链产物却不多（J. Am. Chem. Soc. 2001,123,7471. Chem. Commun. 1997, 561. ；J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 1681.； Angew. Chem.，int. Ed. 1998, 37, 323. Synlett 1999,1814.)。此外，现有的得到支链产物的 反应体系中配体骨架较为复杂，合成步骤较多，生产成本较大，而且对于多手性中心化合物 的构建效率不高。因此，开发一种更为简便的方法生成支链烯丙基化合物，并构建含多个手 性中心的化合物具有重要的工业意义。
[0003] 现有技术中，一般采用含有a -H的酮与烯丙基化合物进行反应制备支链烯丙基 化合物。但是利用P位存在较大位阻（如：炔基取代的烷基、烯基取代的烷基、支链烷基 或芳基取代的烷基等）的酮来制备支链烯丙基化合物，几乎未见文献报道。并且发明人 利用现有的支链烯丙基化合物的制备方法，以P位存在较大位阻的酮为底物进行反应并 未得到相应的支链烯丙基产物。而且，利用P位存在较大位阻的酮制备得到的支链烯丙 基化合物具有很重要的应用，如文献】^!11.〇16111.3〇(3.1973,95,6853-6855,4即6￥.〇16111. Int. Ed. 2000, 39,44-122, Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 3347-3403, J. Org. Chem. 2008, 73， 9744-9751 J. Nat. Prod. 2012, 75, 311 和 Chem. Soc. Rev. 2012,41，3969 均有报道。所以目前 急需发展一条简便、高效地利用P位存在较大位阻的酮来制备支链烯丙基化合物的方法。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中钯催化烯丙基化的反应中配 体骨架复杂、合成步骤多、生产成本大、多手性中心化合物的构建率不高、得到支链烯丙基 产物不多等缺陷，而提供了一种支链烯丙基化合物、制备方法及应用。本发明的制备方法 能够高效、高选择性的得到支链烯丙基产物，并且可以构建多手性中心化合物，反应条件温 和，原子经济性好，后处理简单，环境友好，收率高，适合于工业化生产。采用本发明的制备 方法能够简单、高效的利用0位存在较大位阻的酮制备得到重要的支链烯丙基化合物。
[0005] 本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0006] 本发明提供了一种支链烯丙基化合物的制备方法，其包括以下步骤：在保护气体 保护下，有机溶剂中，在碱、氮杂环卡宾配体与钯催化剂存在的条件下，将化合物B与化合 物A反应，得到化合物I，即可；
[0007]
[0009]M为K+、Na+和Li+中的一种或多种；
[0010] R1为取代或未取代的C6 14芳基、或取代或未取代的5-14元杂芳基；其中，所述取 代的C6 14芳基和所述取代的5-14元杂芳基中的取代基各自独立地为卤素、氨基、羟基、C1 6 烷基、C1 6烷氧基、Ci4卤代烷基、苯基或5-14元杂芳基；
[0011] R2为取代或未取代的C614芳基；其中，所述取代的C614芳基中的取代基为卤素、氨 基、羟基、C1 6烷基、Ci6烷氧基、Ci4卤代烷基、苯基或5-14元杂芳基；
[0012] R3为取代或未取代的Ci6烷基；其中，所述取代的Ci6烷基中的取代基为取代或未 取代的乙炔基、C6 14芳基、或Ci6烷基取代的乙烯基；
[0013] 所述的取代的乙炔基中的取代基为C6 14芳基、Ci6烷基或烧娃基；
[0014] 所述的烷硅基为硅原子连接1-3个C1 6烷基的硅基；
中的环为单环或并环结构，所述单环为取代或未取代C4 6环烷基，所述并环为"取代或未取 代的C4 6环烷基"并"取代或未取代的C6i。环烷基"并"取代或未取代的C6 14芳基";其中， 所述取代的C4 6环烷基、所述取代的C6i。环烷基和所述取代的C6 14芳基中的取代基各自独 立地为卤素、氣基、羟基、C1 6烷基、Ci6烷氧基、Ci4卤代烷基；所述并环中的单环的个数为 2-4 个；
[0016] 所述的5-14元杂芳基中的杂原子为N、0和S中的一种或多种；
[0017] 所述的5-14元杂芳基中的杂原子个数为1-4 ;
[0018] 所述的R4为氢、RniC(O)O-或（Rn)2P(O)O-;其中，Rni为C14烷氧基；RAC14烧氧 基；
[0020] 所述的化合物I为手性化合物或其混合物。
[0021] 所述的R1中取代或未取代的C6 14芳基、所述的R2中取代或未取代的C6 14芳基，或 所述的并环中取代或未取代的C6 14芳基中的"C6 14芳基"较佳地为苯基或萘基。
[0022] 所述的R1中的取代或未取代的5-14元杂芳基中的"5-14元杂芳基"较佳地为5 或6元杂芳基，更佳地为咲喃基。
[0023] 当所述R1中"取代的C6 14芳基"或"取代的5-14元杂芳基"中的取代基为Ci6烧 基时，所述的6烷基"较佳地为Ci3烷基，更佳地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0024] 当所述R1中"取代的C6 14芳基"或"取代的5-14元杂芳基"中的取代基为C: 4卤 代烷基时，所述的4卤代烷基"较佳地为Ci2的卤代烷基，更佳地为三氟甲基。
[0025] 当所述R1中"取代的C6 14芳基"或"取代的5-14元杂芳基"中的取代基为Ci6烧 氧基时，所述的6烷氧基"较佳地为Ci3烷氧基，更佳地为甲氧基、乙氧基或丙氧基。
[0026] 当所述R2中的取代的C6 14芳基中的取代基为Ci6烷基时，所述的"Ci6烷基"较佳 地为C1 3烷基，更佳地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0027] 当所述私中的取代C6 14芳基中的取代基为Ci屬代烷基时，所述的"Ci4卤代烷 基"较佳地为C1 2的卤代烷基，更佳地为三氟甲基。
[0028] 当所述私中的取代C6 14芳基中的取代基为Ci6烷氧基时，所述的"Ci6烷氧基"较 佳地为C1 3烷氧基，更佳地为甲氧基、乙氧基或丙氧基。
[0029] 所述的R3中的取代或未取代的Ci6烷基中的"Ci6烷基"较佳地为Ci4烷基，更佳 地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
[0030] 当所述取代的乙炔基中的取代基为C614芳基时，所述的"c614芳基"较佳地为苯基 或萘基。
[0031] 当所述取代的乙炔基中的取代基为C1 6烷基时，所述的"Ci6烷基"较佳地为C1 4烧 基，更佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0032] 所述的烷硅基较佳地为硅原子连接3个C1 3烷基的硅基，更佳地 为-Si(1Pr)3、-Si(CH3) 3或-Si(C2H5) 3,最佳地为-Si(1Pr) 3。
[0033] 所述的C1 6烷基取代的乙烯基中的"Ci6烷基"较佳地为Ci5烷基，更佳地为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
[0034] 所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘。
地为氢、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
[0036] 所述的Rni为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，较佳地为叔丁氧基。
[0037] 所述的比为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
[0038] 所述的R1较佳地选自以下任一结构：
[0070] 所述的保护气体可以为本领域中常规的保护气体，较佳地为氮气、氦气、氖气、氩 气、氪气、氣气和氡气中的一种或多种。
[0071] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的钯催化剂可以为本领域中该类反应 常规的钯催化剂，较佳地为钯金属和/或钯络合物，更佳地为氯化烯丙基钯（II)二聚物、 双二亚苄基丙酮钯、醋酸钯和氯化钯中的一种或多种，最佳地为氯化烯丙基钯（II)二聚 物。
[0072] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的氮杂环卡宾配体较佳地为：
[0073] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的有机溶剂为本领域中该类反应的常 规有机溶剂，较佳地为芳烃类溶剂、醚类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类 溶剂较佳地为甲苯；所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚和二氧六环中 的一种或多种；所述的烷烃类溶剂较佳地为正己烷。
[0074] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的碱较佳地为本领域常规的无机碱， 较佳地为六甲基二硅基胺基锂，六甲基二硅基胺基钠，二异丙基氨基锂，碳酸铯，碳酸钾和 叔丁醇钾中的一种或多种，更佳地为六甲基二硅基胺基锂。
[0075] 所述的支链烯丙基化合物制备方法的反应温度较佳地为10~50°C，更佳地为 10~3(TC〇
[0076] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的钯催化剂与所述的化合物B的摩尔 比值较佳地为〇. 025~1，更佳地为0. 05~1，最佳地为0. 05~0. 10。
[0077] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的氮杂环卡宾配体与所述的钯催化剂 的摩尔比值较佳地为1~2,更佳地为1~1. 2,最佳地为1。
[0078] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的化合物A与所述的化合物B的摩尔 比值较佳地为1~2,更佳地为1. 5~2,最佳地为2。
[0079] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的碱与所述的钯催化剂的摩尔比值较 佳地为3~5,更佳地为5。
[0080] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的有机溶剂溶剂与所述的化合物B的 体积物质量比较佳的为5~20L/mol，更佳地为5~15L/mol。
[0081 ] 所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述反应的进程可以采用本领域中的常规 监测方法（如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物B消失时为反应终点。反应时间 较佳地为Ih~24h，更佳地为6h~24h，最佳为24h。
[0082] 所述的支链烯丙基化合物的制备方法中，还可包括以下步骤：在保护气体保护下， 在有机溶液中，将所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合后进行反应，再与所述的化合 物B和所述的化合物A进行反应，即可。
[0083] 所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合后进行反应的反应条件可以为本领域 中该类反应的常规反应条件。
[0084] 所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合后进行反应的反应温度较佳地为0~ 40°C，更佳地为0~30°C。
[0085] 所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合后进行反应的反应时间较佳地为 20~40分钟，更佳地为30分钟。
[0086] 所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂的混合顺序较佳地为：将氮杂环卡宾配体 和钯催化剂在有机溶剂中进行混合后，再与碱混合。
[0087] 所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合的混合温度较佳地为-10~80°C，更 佳地为25°C。
[0088] 所述的支链烯丙基化合物的制备方法中，还可包括化合物A的制备，所述的化合 物A的制备方法可为本领域常规的制备方法，较佳地包括下述步骤：在溶剂中，化合物C在 碱存在的条件下反应，得到所述的化合物A，即可，
[0089]
[0090] 所述的化合物A的制备方法中的反应温度较佳地为-KTC~30°C，更佳地为0~ 30°C，最佳地为0~25°C。
[0091] 所述的化合物A的制备方法中，所述的溶剂可为该类反应常规的溶剂，较佳地为 芳烃类溶剂、醚类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯； 所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、二氧六环中的一种或多种；所述 的烷烃类溶剂较佳地为正己烷。
[0092] 所述的化合物A的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应的常规用碱，较佳 地为钠/液氨、氨基钠、二异丙基氨基锂、氢钠、三苯基甲基钠、叔丁醇钾、乙醇钠或六甲基 二硅基胺基锂中的一种或多种，更佳地六甲基二硅基胺基锂。
[0093] 所述的化合物A的制备方法中，所述的碱与所述的化合物C的摩尔比为I: 1~ 2 : 1，较佳地为1 : 1。
[0094] 所述的化合物A的制备方法，当所述的碱为LiHMDS时，反应较佳地在保护气体保 护下进行反应，所述的保护气体可以为本领域该类反应常规的保护气体，较佳地为氮气、氦 气、氖气、氩气、氪气、氣气和氡气中的一种或多种。
[0095] 所述的化合物A的制备方法中，所述的反应结束后可以不进行后处理直接用于所 述的化合物I的制备中。
[0096] 本发明还提供了一种支链烯丙基化合物的制备方法，其包括以下步骤：（1)有机 溶剂中，将化合物C在碱存在的条件下反应，（2)在保护气体保护下，有机溶剂中，在碱、氮 杂环卡宾配体与钯催化剂存在的条件下，将步骤（1)反应结束后的反应液与化合物B进行 反应，得到所述的化合物I，即可，
[0097]
[0098] 其中，Rp私和R3的定义同前所述；
[0099] 步骤（1)的反应步骤和条件与所述的制备化合物A的反应步骤和条件相同；
[0101] 步骤（2)中，所述的保护气体可以为本领域中常规的保护气体，较佳地为氮气、氦 气、氖气、氩气、氪气、氣气和氡气中的一种或多种。
[0102] 步骤⑵中，所述的钯催化剂可以为本领域中该类反应常规的钯催化剂，较佳地 为钯金属和/或钯络合物，更佳地为氯化烯丙基钯（II)二聚物、双二亚苄基丙酮钯、醋酸钯 和氯化钯中的一种或多种，最佳地为氯化烯丙基钯（II)二聚物。
[0103] 步骤（2)中，所述的支链烯丙基化合物制备方法中，所述的氮杂环卡宾配体较佳 地为：
[0105] 步骤（2)中，所述的有机溶剂为本领域中该类反应的常规有机溶剂，较佳地为芳 烃类溶剂、醚类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯；所述 的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚和二氧六环中的一种或多种；所述的烷 烃类溶剂较佳地为正己烷。
[0106] 步骤（2)中，所述的碱较佳地为本领域常规的无机碱，较佳地为六甲基二硅基胺 基锂，六甲基二硅基胺基钠，二异丙基氨基锂，碳酸铯，碳酸钾和叔丁醇钾中的一种或多种， 更佳地为叔丁醇钾。
[0107] 步骤（2)中，所述反应的反应温度较佳地为10~50°C，更佳地为10~30°C。
[0108] 步骤（2)中，所述的钯催化剂与所述的化合物B的摩尔比值较佳地为0. 025~1， 更佳地为〇. 05~1，最佳地为0. 05~0. 10。
[0109] 步骤（2)中，所述的氮杂环卡宾配体与所述的钯催化剂的摩尔比值较佳地为1~ 2,更佳地为1~1. 2,最佳地为1。
[0110] 步骤⑴中所述的化合物C与步骤⑵中所述的化合物B的摩尔比值较佳地为 1~2,更佳地为1. 5~2,最佳地为2。
[0111] 步骤（2)中，所述的碱与所述的钯催化剂的摩尔比值较佳地为3~5,更佳地为5。
[0112] 步骤（2)中，所述的有机溶剂溶剂与所述的化合物B的体积物质量比较佳的为 5~20L/mol，更佳地为5~15L/mol。
[0113] 步骤⑵中，所述反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法（如TLC、HPLC或 NMR)进行监测，一般以化合物B消失时为反应终点。反应时间较佳地为Ih~24h，更佳地 为6h~24h，最佳为24h。
[0114] 步骤（2)中，还可包括以下步骤：在保护气体保护下，在有机溶液中，将所述的 碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合后进行反应，再与所述的化合物B和所述的步骤（1)的 反应液进行反应，即可。
[0115] 步骤（2)中，所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合后进行反应的反应条件 可以为本领域中该类反应的常规反应条件。
[0116] 步骤（2)中，所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合后进行反应的反应温度 较佳地为0~40°C，更佳地为0~30°C。
[0117] 步骤（2)中，所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合后进行反应的反应时间 较佳地为20~40分钟，更佳地为30分钟。
[0118] 步骤⑵中，所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂的混合顺序较佳地为：将氮杂 环卡宾配体和钯催化剂在有机溶剂中进行混合后，再与碱混合。
[0119] 步骤（2)中，所述的碱、氮杂环卡宾配体和钯催化剂混合的混合温度较佳地 为-10~80°C，更佳地为25°C。
[0120] 本发明还提供了一种化合物II，
[0121]
[0122] 其中，&和R2的定义同前所述；
[0123] R5为未取代的C3 6烷基或取代的Ci6烷基；其中，所述取代的Ci6烷基中的取代基 为取代或未取代的乙炔基、C6 14芳基或Ci6烷基取代的乙烯基；
[0124] 所述取代的乙炔基中的取代基为C6 14芳基、Ci6烷基或烧娃基；
[0125] 所述的烷硅基为硅原子连接1-3个C1 6烷基的硅基；
[0126] 或者，所述的化合物II中的R2、a位碳、0位碳和R5-起连接成环
基，所述并环为"取代或未取代的C4 6环烷基"并"取代或未取代的C6i。环烷基"并"取代 或未取代的C6 14芳基";其中，所述取代的C4 6环烷基、所述取代的C6i。环烷基和所述取代的 C6 14芳基中的取代基各自独立地为卤素、氣基、羟基、Ci6烷基、Ci6烷氧基、Ci4卤代烷基；所 述并环中的单环的个数为2-4个；
[0128] 所述的化合物II为手性化合物或其混合物。
[0129] 所述的化合物II中，所述的R5中的未取代的C3 6烷基中的"C3 6烷基"较佳地为 C3 4烷基，更佳地为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最佳地为异丙基。
[0130] 所述的化合物II中，所述的R5中的取代或未取代的Ci6烷基中的"Ci6烷基"较佳 地为C14烷基，更佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
[0131] 所述的化合物II中，当所述的馬中取代的Ci6烷基中的取代基为C6 14芳基时，所 述的"c614芳基"较佳地为苯基或萘基。
[0132] 所述的化合物II中，当所述取代的乙炔基中的取代基为C6 14芳基时，所述的"C6 14 芳基"较佳地为苯基或萘基。
[0133] 所述的化合物II中，当所述取代的乙炔基中的取代基为C1 6烷基时，所述的"Ci6 烷基"较佳地为C14烷基，更佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0134] 所述的化合物II中，所述的烷硅基较佳地为硅原子连接3个C1 3烷基的硅基，更 佳地为-Si(1Pr