一种比阿培南粗品的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种比阿培南粗品的精制方法。
【背景技术】
[0002] 比阿培南是一种碳青霉烯类合成抗生素；内盐白色或类白色粉末。溶于水，不溶于 一般有机溶剂。对肾脱氢肽酶比美洛培南更稳定，不需合用酶抑制剂。抗革兰氏阴性菌，特 别是抗绿脓杆菌的活性比亚胺培南强；对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性稍低于亚胺培南； 抗厌氧菌的活性与亚胺培南相同。
[0003] 比阿培南的溶解性决定了其精制的效果，实验发现：其在室温下在纯化水的溶解 度较差，Ig比阿培南需要35mL至40mL纯化水才能溶解，如果升高溶解温度，比阿培南的溶 解度也会相应的升高，但是随着温度的升高，其降解加快，80°C约15min可以降解40 %左 右；其在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等脂肪醇及丙酮、丁酮等脂肪酮中几乎不溶；其在乙酸、 丙酸等有机脂肪酸中的溶解度也很小；其在盐酸、硫酸、硝酸等无机酸溶液中的溶解度与纯 化水中的溶解度相差不大；其在氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱水溶液中的溶解度纯化水中 的溶解度相差不大。
[0004] 现行的通过纯化水溶解使用反溶剂如乙醇和丙酮析出比阿培南固体的方法使用 的溶剂量较大，通常Ig比阿培南需要25g以上的纯化水才能溶解，同时需要大约40-50g反 溶剂才能使比阿培南固体析出结晶，所以其规模难以扩大，如1000L反应结晶釜只能精制 不到IOkg比阿培南产品。
[0005]目前，缺乏一种性质稳定，产出率高的比阿培南粗品的精制方法。
【发明内容】
[0006] 为了克服上述现有技术中的不足之处，本发明的目的是提供一种性质稳定，产出 率高的比阿培南粗品的精制方法。
[0007] 为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案的如下：本发明提供了一种比阿 培南粗品的精制方法，包括如下步骤：
[0008] (1)室温下，将比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百 分含量为30-80% ;
[0009] (2)将活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min;
[0010] (3)滤液经0? 22 ym滤膜过滤后，将滤液转移至反应瓶中，滴加800-1000mL的反溶 剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；
[0011] (4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到比阿培南化合物精品。
[0012] 进一步地，在步骤（1)中，将100g比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶 液为 400-500mL ;
[0013] 在步骤（2)中，将3. Og活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min;
[0014] 在步骤（3)中，滤液经0. 22 y m滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加 800-1000mL的反溶剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；、
[0015] 在步骤（4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到423g比阿培南化合物精品。
[0016] 进一步地，在步骤（1)中，甲酸的质量百分含量为5-98%，甲酸溶液与阿培南粗品 的体积重量比为1-20 :1，所述温度为0-80°C;在步骤（2)中，加入活性炭的用量为比阿培南 粗品固体量的1-30%。
[0017] 更进一步地，在步骤（1)中，甲酸的质量百分含量为30-98%，甲酸溶液与阿培南 粗品的体积重量比为3-13 :1，所述温度为10-60°C;在步骤（2)中，加入活性炭占溶液总质 量的3-20%。
[0018] 进一步地，在步骤（1)中，所述甲酸的质量百分含量为60-80%，所述甲酸溶液与 阿培南粗品的体积重量比为5-8 :1，所述温度为20-40°C;在步骤（2)中，加入活性炭占溶液 总质量的5-15%。
[0019] 进一步地，在步骤（3)中，所述反溶剂为饱和脂肪醇或饱和脂肪酮中的任意一种。
[0020] 更进一步地，在步骤（3)中，所述饱和脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异 丁醇或叔丁醇中的任意一种；所述饱和脂肪酮为丙酮或丁酮中的任意一种。
[0021] 进一步地，在步骤（3)中，所述反溶剂为乙醇或丙酮中的任意一种。
[0022] 有益效果：本发明的化合物性质稳定，方法简单、易于生产且能够有效制备比阿培 南，精制后的化合物得率和纯度比较高，降低了溶剂的使用量，制得的产品具有高纯度和低 溶剂残留的优点，得到较高的比阿培南收率和产品的质量。本发明是新型I P _甲基碳青霉 烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有良 好的杀菌作用。
【具体实施方式】
[0023] 以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释 和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
[0024] 本发明使用的比阿培南粗品为南京先声东元制药有限公司自制，其余试剂如无特 别说明均为分析纯试剂。
[0025] 本发明提供了一种比阿培南化合物粗品，其主要成分的结构如式I所示：
[0026]
[0027] 本发明所述的比阿培南粗品的精制方法，包括如下步骤：
[0028] (1)室温下，将比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百 分含量为30-80% ;所述甲酸水溶液为400-500mL ;
[0029] (2)将活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min ;
[0030] (3)滤液经0? 22 ym滤膜过滤后，将滤液转移至反应瓶中，滴加800-1000mL的反溶 剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；
[0031] (4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到423g比阿培南化合物精品。
[0032] 在步骤⑴中，甲酸的质量百分含量为5-98%，甲酸溶液与阿培南粗品的体积重 量比为1-20 :1，所述温度为0-80°C;在步骤⑵中，加入活性炭的用量为比阿培南粗品固体 量的1-30%。
[0033] 在步骤⑴中，甲酸的质量百分含量为30-98%，甲酸溶液与阿培南粗品的体积重 量比为3-13 :1，所述温度为10-60°C ;在步骤（2)中，加入活性炭占溶液总质量的3-20%。
[0034] 在步骤（1)中，所述甲酸的质量百分含量为60-80%，所述甲酸溶液与阿培南粗品 的体积重量比为5-8 :1，所述温度为20-40°C ;在步骤（2)中，加入活性炭占溶液总质量的 5-15%〇
[0035] 在步骤（3)中，所述反溶剂为饱和脂肪醇或饱和脂肪酮中的任意一种。
[0036] 在步骤（3)中，所述饱和脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁 醇中的任意一种；所述饱和脂肪酮为丙酮或丁酮中的任意一种。
[0037] 在步骤⑶中，所述反溶剂为乙醇或丙酮中的任意一种。滤膜的孔隙是必要的，因 为0. 22 ym才能过滤除去其中的细菌；反溶剂基本是纯溶剂，通常即99. 5%以上的溶剂，滴 加反溶剂的量以有固体析出为准。
[0038] 实施例1
[0039] 室温下100g比阿培南粗品溶于500mL80%甲酸纯化水溶液中，加入3. Og活性炭 搅拌脱色15min，过滤，滤液经0. 22 y m滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加 1000mL95%乙醇。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到84.6g比阿培南精品。收率 84. 6% 〇
[0040] 实施例2
[0041] 室温下100g比阿培南粗品溶于500mL60%甲酸纯化水溶液中，加入3. Og活性炭 搅拌脱色15min，过滤，滤液经0. 22 y m滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加 1000mL95%乙醇。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到86. 2g比阿培南精品。收率 86. 2%〇
[0042] 实施例3
[0043] 室温下100g比阿培南粗品溶于500mL50%甲酸