一种头孢克洛化合物、该化合物与盐酸溴己新的药物组合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢克洛化合物、该化合物与盐酸溴己新 的药物组合物及其制剂。
【背景技术】
[0002] 头孢克洛属第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很 强的杀灭作用。头孢克洛为广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、 A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄 色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2~4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠 埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门 菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。
[0003]现有技术中，针对头孢克洛的晶型及制剂，已经有不少研究：
[0004] ZL200910014982. 9涉及一种头孢克洛化合物及其制法，该方法为：向头孢克洛粗 品中加入碱性溶液，调节pH值至8~10,充分反应至澄清，得头孢克洛盐溶液，然后经大孔 吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢克洛盐，收集洗脱液，加活性炭吸附，过滤， 滤液加入酸性溶液，调节pH值至3~4,析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢克洛晶体。而将 头孢克洛溶于碱性溶液，很容易造成头孢克洛的分解，因此反应条件难以控制，不适合大规 模工业化生产。
[0005] ZL201310285622. 9公开了一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法，该制剂由头孢克洛 包合物与药学上可接受的辅料混合而成，所述的头孢克洛包合物按如下方法制备而成：将 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（Kollicoat IR)溶于乙醇中，加入头孢克洛，搅拌中减压 干燥除乙醇，即得。
[0006] 200910264098. 0涉及一种复方头孢克洛的制剂及制备方法，由药物头孢克洛 25~35重量份和盐酸溴己新0.5~1.5重量份加入适量的药用辅料制成的。其中：头孢 克洛是以无水头孢克洛计，盐酸溴己新是以溴己新计；辅料是由助悬剂、絮凝剂、矫味剂、助 流剂组成的。
[0007] ZL201210014134. X公开了一种头孢克洛组合物颗粒及其制备方法，该头孢克洛组 合物颗粒的组成为：头孢克洛250份、盐酸溴己新8份、蔗糖1490份、安赛蜜20份、香精2. 5 份和山梨醇250份。
[0008]但以上专利未对制剂的生物利用度做深入研究。为了进一步提高头孢克洛的性 能，提高制剂临床实际应用的效果，特提出本发明。
【发明内容】
[0009]本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢克洛化合物。
[0010] 本发明的第二方面目的在于提出了含有该头孢克洛化合物的药物组合物。
[0011] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
[0012] -种头孢克洛化合物，该头孢克洛化合物为头孢克洛三水合物，其结构式如式（I) 所示：
[0013]
[0014] 其中，头孢克洛三水合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示；
[0015] 本发明的头孢克洛化合物的制备方法为：
[0016] (1)头孢克洛粗品溶于pH为2. 5~3. 0、温度为30~40°C的水中；
[0017] (2)边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2 :0. 5~1的混合溶剂；
[0018] ⑶混合溶剂加完后，降温至_5°C~5°C，调节pH值为4. 5~5. 0,得到晶体后静 置析晶；过滤，洗涤，真空干燥2~4小时，得到头孢克洛三水合物。
[0019] 在步骤（2)中，搅拌速度为900~1200转/分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水 溶液重量的2~4倍，加入速度为10~30毫升/分钟；
[0020] 在步骤⑶中，降温速度为3~5°C /小时。
[0021] 本发明还涉及一种含有该头孢克洛化合物和溴己新的药物组合物，该组合物中含 有以无水物计的头孢克洛化合物200~250重量份、盐酸溴己新8~10重量份。该药物组 合物的剂型选自片剂、胶囊或颗粒剂，优选颗粒制剂；该颗粒制剂中还含有药学上可接受的 辅料，所述的辅料选自填充剂、矫味剂。
[0022] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
[0023] 本发明提出了一种头孢克洛的三水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物在常 温干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的头孢克洛证实含有3个结晶水，并对其进 行如下研究：
[0024] 1?元素分析
[0025] 取本发明制备得到的头孢克洛三水合物进行元素分析，采用美国Perkin-Elmer 公司PE 2400 II元素分析仪，元素分析（％ )测定值：C(42.710)，H(4.740)，N(9.965)， Cl (8. 400)，0(26.550)，S(7. 610);与元素分析的理论值相符，元素分析（％ )理论值为： C (42. 708)，H (4. 741)，N (9. 964)，Cl (8. 404)，0 (26. 552)，S (7. 600)。
[0026] 2.差热分析及热重分析
[0027] 取本发明制备得到的头孢克洛三水合物进行差热分析，结构表明，本发明在 110°C~140°C之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其125°C左右快 速的失去三个分子的结晶水，并在IKTC之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶 水分子，而非游离水分子。
[0028] 3.干燥失重及水分分析
[0029] 取本发明制备得到的头孢克洛三水合物在150°C干燥至恒重，失重为12. 80%;采 用卡式水分测定仪测定本发明的头孢克洛三水合物的失重为12. 80%，与理论值12. 802% 相符。
[0030] 4. HPLC纯度检测
[0031] 经HPLC纯度检测，本发明制备得到的头孢克洛水合物的纯度为99. 94~99. 97%， 溶剂含量微量（〈0.001% )。
[0032] 5?晶型检测
[0033] 取本发明制备得到的头孢克洛三水合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉 末衍射图如图1所示，其以2 0 ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在4.4°、8. 2°、 9. 6°、14. 8°、16. 9°、17. 9°、22. 1°、22. 3°处显示有特征峰。该晶型经水溶解后，不会 发生晶型的变化。
[0034] 本发明的头孢克洛三水合物，其制备工艺简单，可实现大规模的工业化生产。本发 明制备得到的头孢克洛三水合物的纯度高，并且具有耐高温、耐高湿，稳定能性好。采用本 发明的头孢克洛三水合物制备的头孢克洛和盐酸溴己新的药物组合物制剂，具有很好的溶 出度和生物利用度，更加适合临床应用。在本发明的某些优选实施例中，头孢克洛与盐酸溴 己新的溶出度相近，从而可提高两者的协同药效，达到更好的临床治疗效果。
【附图说明】：
[0035]图1为实施例1制备的头孢克洛三水合物的X-射线粉末衍射图；
[0036] 图2为实施例1制备得到的头孢克洛三水合物的热重分析图；
[0037] 图3为实验例7得到的血药浓度曲线。
[0038] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
【具体实施方式】
[0039] 实施例1头孢克洛三水合物的制备
[0040] 1.将头孢克洛粗品溶于pH为3. 0、温度为40°C的水中；
[0041] 2.边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2 :1的混合溶剂；搅拌速度为1200转/ 分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的4倍，加入速度为30毫升/分钟；
[0042] 3.混合溶剂加完后，降温至-l°c，降温速度为4°C /小时；调节pH值为4. 5,得到 晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥2小时，得到头孢克洛三水合物。
[0043] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 96%，收率94. 0%;使用Cu-K a射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；元素分析（％)测 定值：
[0044] C (42. 710)，H (4. 740)，N (9. 965)，Cl (8. 400)，0(26. 550)，S (7. 610)。
[0045] 实施例2头孢克洛三水合物的制备
[0046] 1?头孢克洛粗品溶于pH为2. 5、温度为35°C的水中；
[0047] 2.边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2 :0. 8的混合溶剂；搅拌速度为1000转 /分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的3倍，加入速度为20毫升/分钟；
[0048] 3.混合溶剂加完后，降温至0°C，降温速度为5°C/小时；调节pH值为5.0,得到晶 体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到头孢克洛三水合物。
[0049] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 95%，收率93. 5%;使用Cu-K a射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；元素分析（％)测 定值：C (42. 710)，H (4. 740)，N (9. 965)，Cl (8. 400)，0(26. 550)，S (7. 610)。
[0050] 实施例3头孢克洛三水合物的制备
[0051] 1.头孢克洛粗品溶于pH为3. 0、温度为38°C的水中；
[0052] 2.边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为4:1的混合溶剂；搅拌速度为900转/分 钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的3倍，加入速度为20毫升/分钟；
[0053] 3.混合溶剂加完后，降温至-l°c，降温速度为4°C /小时；调节pH值为4. 5,得到 晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥3小时，得到头孢克洛三水合物。
[0054]该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 96%，收率94. 2%;使用Cu-K a射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；元素分析（％)测 定值：C (42. 710)，H (4. 740)，N (9. 965)，Cl (8. 400)，0(26. 550)，S (7. 610)。
[0055] 实施例4头孢克洛三水合物的制备
[0056] 1?头孢克洛粗品溶于pH为3. 0、温度为30°C的水中；
[0057] 2.边搅拌边加入乙醚和正己烷体积比为2 :1的混合溶剂；搅拌速度为1000转/ 分钟；混合溶剂的重量为头孢克洛水溶液重量的3倍，加入速度为25毫升/分钟；
[0058] 3.混合溶剂加完后，降温至2°C，降温速度为3°C/小时；调节pH值为5.0,得到晶 体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到头孢克洛三水合物。
[0059] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 93%，收率93. 5%;使用Cu-K a射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；元素分析（％)测 定值：C (42. 710)，H (4. 740)，N (9. 965)，Cl (8. 400)，0(26. 550)，S (7. 610)。
[0060] 实施例5头孢克洛盐酸溴己新颗粒剂
[0061] 1.将盐酸溴己新与聚乙烯吡咯烷酮以1 :4的比例混合，溶于乙醇中，喷雾干燥；进 风温度为l〇〇°C，加样速度为15ml/min，喷雾气体流量为700L/h，充氮保护，值得干燥疏松 的粉末状固体分散物；
[0062] 2.将盐酸溴己新分散物与实施例1制备得到的头孢克洛三水合物混合，重量比