专利名称：一种制备盐酸溴己新的方法
技术领域：
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种制备盐酸溴己新的方法。
背景技术：
盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride)为白色或类白色结晶性粉末,无嗅,无味，在乙醇和三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，其化学名称为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5- 二溴苯甲胺盐酸盐，化学结构式如下
权利要求
1.一种制备盐酸溴己新的方法，该方法包括如下步骤 (1)2-氨基-3，5- ニ溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3，5- ニ溴苯甲醇； (2)步骤(I)得到的2-氨基-3，5-ニ溴苯甲醇与氯代试剂反应生成2，4_溴-6-氯甲基苯胺；以及 (3)步骤(2)得到的2，4_溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中，所述还原剂为氢化铝锂(LiAlH4).硼氢化钠(NaBH4).硼氢化钾(KBH4)或H2/Ni ;优选为硼氢化钠(NaBH4)或硼氢化钾(KBH4)。
3.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中，反应溶剂为水、甲醇、こ醇或异丙醇；优选为こ醇或异丙醇；更优选为こ醇。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中，反应温度为10-40°C，优选为15-40°C，更优选为25-30°C;反应时间为1_3小时，优选为I. 5-2. O小时，更优选为2. O小时。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(I)中，2-氨基-3，5-ニ溴苯甲醛与所述还原剂之间的摩尔比为I. 5-2. 5 1.0 ;优选为2. 0-2. 5 I. O ；更优选为2.2 1.0。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述氯代试剂为三氯氧磷或氯化亚砜，优选为氯化亚砜。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为0-40°C，优选为10-40°C，更优选为25-30°C ;反应时间为10-14小时，优选为12小时。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述氯代试剂的用量为2-氨基-3，5-ニ溴苯甲醇的2. 5-3. 5倍(体积质量比g/ml);优选为3. O倍。
9.根据权利要求I至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)的胺化反应中，反应温度65°C以下，优选为25-65°C ;反应时间为2. 0-2. 5小时，优选为2小时。
10.根据权利要求I至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)的胺化反应中，2，4_溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺的摩尔比为1.0 2.5-4.0;优选为I.O 2. 5-3. 5 ;更优选为 I. O 3.0。
11.根据权利要求I至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的胺化反应是通过直接向N-甲基环己胺中分批加入2，4-溴-6-氯甲基苯胺来进行的。
12.根据权利要求I至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)的成盐反应中，所述HCl成盐试剂为HCl气体或HCl的醇溶液；优选为HCl的醇溶液；更优选为HCl的C1-C5低级醇溶液；最优选为HCl的こ醇溶液。
13.根据权利要求I至12中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)的成盐反应中，所述HCl的醇溶液通过烷酰氯与醇反应来制备，例如所述HCl的こ醇溶液通过こ酰氯与こ醇反应来制备。
14.根据权利要求I至13中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在步骤(2)的反应完成后除去剰余的氯代试剂；优选地，在步骤(2)的反应完成后在室温下采用减压蒸馏操作来除去剰余的氯代试剂。
15.根据权利要求I至14中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在步骤(3)的胺化反应完成之后，成盐反应之前，采用活性炭进行脱色的步骤；优选地，所述活性炭的加入质量为2，4_溴-6-氯甲基苯胺质量的4% -8%，优选为5%。
16.根据权利要求I至15中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将步骤(3)制得的盐酸溴己新在有机溶剂中进行重结晶的步骤。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，所述有机溶剂为甲醇、こ醇或异丙醇；优选为甲醇。
18.根据权利要求16或17所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，所述盐酸溴己新的质量与所述有机溶剂的体积之比为I : 12-20 (g/ml)，优选为I : 15(g/ml)。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，还采用活性炭进行脱色；所述活性炭的质量为盐酸溴己新质量的3% -5%，优选为3% ;脱色时间为20-30分钟。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的制备方法，其特征在于，在重结晶步骤中，结晶方式为自然冷却；结晶时间为5-8小吋，优选为6小吋。
全文摘要
本发明提供一种制备盐酸溴己新的方法，该方法包括如下步骤(1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3，5-二溴苯甲醇；(2)步骤(1)得到的2-氨基-3，5-二溴苯甲醇与氯代试剂反应生成2，4-溴-6-氯甲基苯胺；以及(3)步骤(2)得到的2，4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。本发明的制备方法采用多项先进技术，起始原料易得，中间体性能稳定，对环境污染极低，产品收率高，纯度高。
文档编号C07C209/68GK102617359SQ20121004401
公开日2012年8月1日 申请日期2012年2月24日 优先权日2012年2月24日
发明者张凯, 杜玉民, 程诚, 薛娜, 韩丰年, 马旭伟 申请人:石家庄东方药业有限公司