专利名称：齐多夫定喹啉共轭化合物及其制备方法和抗肝癌之应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学和医药领域，涉及新化合物及其制备方法和其医药之用途，具体涉及齐多夫定喹啉共轭化合物及其制备方法和抗肿瘤之应用。
背景技术：
我国是肝癌大国，每年新发现的肝癌病例约有35万例，占全世界新增病例的50%左右， 每年因肝癌死亡的病例有30万例，其致死率在我国高居第二。肝癌高致死率的主要原因是大多数肝癌病人在确诊时，已处于癌症的中晚期，而现有的治疗手段包括手术切除、介入治疗、放射治疗均无法有效提高中晚期肝癌病人的生存率(5年生存率约为20%)。而在其它癌症治疗中较为有效的化疗药物，如氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿霉素(doxorubicin)、顺钼(cisplatin)等,在肝癌中治疗效果不理想且毒副作用大。2008年由德国拜耳公司研发生产的多吉美(索拉非尼)是迄今唯一被批准用于治疗晚期肝癌的口服药物，但也只能暂时延缓肝癌发展。在临床上，我国中晚期肝癌病人70%以上乙肝病毒呈阳性表达。近几年研究表明乙肝病毒DNA片段在乙肝肝癌病人的基因序列中有着不同位点和程度的插入，从而导致细胞中不同分子通路的调控发生改变，向癌细胞发展。基于这些研究发现，融合的乙肝病毒癌细胞中异常分子通路作为选择性杀死肝癌细胞的靶标是研发肝癌化疗药物新方向。比如胞浆内胸苷激酶(TKl)的表达与细胞生长分裂周期紧密相关，在正常细胞中只在S期有表达并在进入G2期时迅速降解，因此细胞内胸苷激酶的含量低而无法检测。但是在癌症病人中，胸苷激酶的高表达被发现有着一定的普遍性，并与癌细胞的快速生长紧密相关，所以近年来被认为是治疗肿瘤的重要靶标之一。现有的针对病毒的化疗药物如齐多夫定(AZT)和阿昔洛韦(Acyclovir)是利用被感染的细胞中胸苷激酶的高表达转换成其对应的5'-位磷酸盐然后对病毒聚合酶抑制而阻止病毒核酸的合成。但是阿昔洛韦、齐多夫定在临床上对癌症治疗并无效果，其主要原因是它们只是选择性地抑制了病毒的聚合酶。目前，齐多夫定衍生物作为胸苷激酶的强抑制剂国外已有报道，但是它们在癌细胞的生物效应还没有相关发现。因此，如何设计化学分子针对胸苷激酶的高表达而选择性杀死融合的乙肝病毒癌细胞是一个关键科学问题。
发明内容
本发明的任务是提供一种新的化合物，使其具有抗肝癌作用，并提供该化合物的制备方法。实现本发明的技术方案是本发明提供的化合物具有以下式⑴所示的化学结构
权利要求
1.具有以下式⑴结构的化合物
2.权利要求I所述化合物的制备方法，包括以下步骤 步骤一将4b，5，6，7，8，8a-顺式-六氢-2-羟基-4b，8，8a-三甲基菲-9，10- ニ酮与溴炔烃在ニ甲基甲酰胺溶液中和碱性条件下，通过取代反应得到化合物N-(2-丙炔基)-6- (4b, 8,8- ニ 甲基-9,10- _-氧基-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-八氧菲基 ~2~ 氧代)己酉先胺； 步骤ニ 将化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-9，10-ニ氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲基-2-氧代)己酰胺与邻苯胺类化合物在回流的条件下脱水芳香化，进行聚合反应得到化合物N- (2-丙炔基)-6- (4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氢ニ苯并[a, c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺； 步骤三将化合物N- (2-丙炔基)-6- (4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氢ニ苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺与齐多夫定在有机溶剂中经一价铜离子催化进行点击反应得到权利要求I所述的化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在干，步骤一所述的将4b，5，6，7，8，8a-顺式-六氢-2-羟基-4b，8，8a-三甲基菲-9，10-ニ酮与溴炔烃在ニ甲基甲酰胺溶液中和碱性条件下，通过取代反应得到化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-9，10- ニ氧基-4b, 5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲基-2-氧代)己酸胺的具体方法是将丙块胺、ニこ胺和I-こ基-3 (3- ニ甲基丙胺)碳ニ亚胺加入到6-溴己酸的ニ氯甲烷溶液中进行酰胺化反应，反应在室温和通氮气的条件下进行16小时，然后用ニ氯甲烷萃取反应溶液，经浓缩和ニ氧化硅硅胶纯化，到溴炔烃化合物6-溴-N-(2-丙炔基)己酰胺；再将得到的化合物6-溴-N-(2-丙炔基)己酰胺溶于ニ甲基酰胺中，在所形成的溶液中加入4b，5，6，7，8，8a-顺式-六氢-2-羟基-4b，8，8a-三甲基菲-9，10- ニ酮和碳酸钾进行取代反应，反应在室温和通氮气的条件下进行16小时，然后用ニ氯甲烷萃取反应溶液，经浓缩和ニ氧化硅硅胶纯化，得到化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-9，10-ニ氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲基-2-氧代)己酰胺。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在干，步骤ニ所述的将化合物N-(2-丙炔基)-6- (4b, 8,8- ニ 甲基-9,10- _-氧基-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-八氧菲基 ~2~ 氧代)己酉先胺与邻苯胺类化合物在回流的条件下脱水芳香化，进行聚合反应得到化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氢ニ苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺的具体方法是将步骤一中得到的化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-9，10- ニ氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲基-2-氧代)己酰胺溶于甲苯中，在所形成的溶液中加入邻苯胺和ニ氧化硅，进行反应，反应在通氮气的条件下回流18小时，然后反应溶液经浓缩后，用ニ氧化硅硅胶纯化，得到化合物N- (2-丙炔基)-6- (4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a,9,10-六氢ニ苯并[a, c]吩嗪基-2_氧代)己酰胺
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在干，步骤三所述的将化合物N-(2-丙炔基)-6-(仙，8，8-三甲基-413，5，6，7，8，8&，9，10-六氢ニ苯并[a, c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺与齐多夫定在有机溶剂中经一价铜离子催化进行点击反应得到化合物AZT-QX的具体方法是将步骤ニ得到的化合物N-(2-丙炔基)-6-(4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氢ニ苯并[a，c]吩嗪基-2-氧代)己酰胺溶于5ml ニ甲基酰胺和ニ氯甲烷溶液中，在所形成的溶液中加入加入齐多夫定和维生素C溶液，反应溶液通氮气5分钟除氧后，再加入硫酸铜进行点击反应，反应在室温和通氮气的条件下进行16小时后，然后用ニ氯甲烷萃取反应溶液，经浓缩和ニ氧化硅硅胶纯化，得到权利要求I所述的化合物。
6.权利要求I所述化合物在制备抗肝癌药物中的应用。
7.ー种抗肝癌药物，其特征在于它以权利要求I所述化合物为活性成分。
8.一种抗肝癌药物制剂，由权利要求I所述化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或/和添加剂组成。
9.ー种抗肝癌药物制剂，是以权利要求I所述化合物为活性成分的注射剂。
全文摘要
本发明提供了一种齐多夫定喹啉共轭化合物N-((1-(2-(羟甲基)-5-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-6-(4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-六氢二苯并[a，c]吩嗪基2-氧代)己酰胺。该化合物能选择性杀死肝癌细胞，尤其是带有乙肝病毒的肝癌细胞，在小鼠模型中能有效地抑制皮下肝癌肿瘤的生长，而对正常肝细胞无明显毒性。实验证明，该化合物具有抗肝癌作用，可用于制备抗肝癌药物。
文档编号C07H19/06GK102617676SQ201210043990
公开日2012年8月1日 申请日期2012年2月24日 优先权日2012年2月24日
发明者周琦冰 申请人:华中科技大学