一种三唑?喹啉类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种三唑?喹啉类化合物的合成方法，所述三唑?喹啉类化合物为二甲基?[4?(4?喹啉?2?基?[1,2,3,]三唑?1?亚甲基)?苯基]?胺。该方法以对二甲氨基苯甲醛为原料，经还原反应得到(4?二甲氨基?苯基)?甲醇，经氯化反应得到(4?氯甲基?苯基)?二甲胺，经叠氮化反应得到(4?叠氮甲基?苯基)?二甲胺，进一步与2?乙炔基喹啉反应制得二甲基?[4?(4?喹啉?2?基?[1,2,3,]三唑?1?亚甲基)?苯基]?胺。本发明提供的新方法，其特点是原料和反应试剂易得；反应条件简单，反应过程对水和氧气不敏感；使用溶剂对环境友好；反应有很强的立体选择性。
【专利说明】
-种Ξ性-喧嘟类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种Ξ挫-哇嘟类化合物的合成方法，具体设及一种二甲基-[4-(4-哇 嘟-2-基-[ι，2,3，]Ξ挫-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] Ξ挫类化合物是一类具有广泛生物活性的氮杂环，一直W来备受药物化学家和生 物化学家的重视。1Η-1，2，3-Ξ挫类化合物是近年来逐渐发展起来的一种Ξ挫类化合物，大 量的研究表明，其在抗菌、免疫、治疗神经性精神错乱、肿瘤等方面有显著的作用，是一类具 有广阔前景的杂环化合物。Broekunier等化.L . Broekunier , Ε . R .化rmee , Η. 0.0Κ , M.R.Cascieri,L.F.Colwell,L.Deng,W.P.Feeney,M.J.Forrest,G.J.Horn,D.E.MaeIntyre, L.Tota,M.J.Wyvratt,M.H.Fish er andA.E.Weber,Bioorg.&Med.Chem.Lett.2000,10, 2111.)合成的[1，2，3]-Ξ挫取代的苯横酷胺类化合物是对人类盼-肾上腺激素受体强有力 且有选择性的收缩剂。
[0003] Gen in小组（M.J. Gen in, D.A. Allwine, D.J. Anderson, M.R.Barbaehyn'D.E, Emmert,S. A. Garmon,D,R.Graber,K.C.Grega,J.B. Hester,D.K.Hutehinson,J.Morris , R.J.Reiseher,C.W. Ford,G.E.Zurenko,J.C. Hamel,R.D.Schaadt,D.StaPert, And B.H.Yagi，J.Med.Chem. 2000,43,953)合成了一系列包含[1，2,3]-S挫官能团的挫烧酬化 合物，它们显示了优秀的广谱活性，对革兰阳性球菌和革兰阴性球菌有很好的抗菌作用。 Tim Storr小组（Μ. R. Jones ,Ε . L. Service ,J. R. Thompson , Μ. C. P .Wang , I. J. Kimsey , A. S. Detoma, A. Ramamoorthy ,M. H丄im, T. Storr)合成了 一系列双功能性的[1,2,3]-Ξ挫- 化晚类化合物，它们既能和游离的Αβ作用，也能够抑制金属离子诱导的Αβ聚集，显示出了在 治疗阿尔茨海默病中的潜力。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在提供一种原料易得、反应溫和、收率高、成本低、符合原子经济的二甲 基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成方法。
[0005] 本发明提供了一种二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亚甲基)-苯基]- 胺的合成方法，其特征在于:包括W下步骤：
[0006] 步骤一、将对二甲氨基苯甲醒、NaB也、无水甲醇放入反应瓶中，用TLC跟踪反应至 原料反应完毕，水解即可获得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇；
[0007] 所述对二甲氨基苯甲醒与化B也的摩尔比为1:1.5;每摩尔对二甲氨基苯甲醒使用 无水甲醇化；
[000引步骤二、将摩尔比为1:10的（4-二甲氨基-苯基)-甲醇、SOCb在冰浴中混合，即可 得到(4-氯甲基-苯基)-二甲胺；
[0009] 步骤Ξ、将（4-氯甲基-苯基）-二甲胺、Na化和DMF放入反应瓶中，反应至（4-氯甲 基-苯基)-二甲胺转化完毕，用乙酸萃取，用饱和盐面洗涂，分离有机相，减压浓缩得(4-叠 氮甲基-苯基)-二甲胺；
[0010] 所述(4-氯甲基-苯基)-二甲胺与化化的摩尔比为1:2;每摩尔（4-氯甲基-苯基)- 二甲胺使用DMF
[0011]步骤四、分别将（4-叠氮甲基-苯基）-二甲胺和2-乙烘基哇嘟溶于异丙醇中， CuS化· 5此0和抗坏血酸溶于蒸馈水中，将水相加入到异丙醇相中，室溫揽拌反应，用化C跟 踪至(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，加入馨合树脂，继续揽拌化后过滤，滤液减压蒸 馈得黄色固体，用硅胶柱色谱分离纯化(C此Cl2: C曲0H = 99.5:0.5)得二甲基-[4-(4-哇嘟- 2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亚甲基)-苯基]-胺；
[001^ 所述(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺、2-乙烘基哇嘟、CuS04 · 5此0、抗坏血酸的摩尔比 为10:10:1:10;每摩尔(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺使用异丙醇化，每摩尔CuS化· 5此0使用 水 10L。
[001引进一步地，步骤一中，在揽拌条件下，将化BH4加入溶有对二甲氨基苯甲醒的无水 甲醇中，室溫反应化，加热回流化，冷却至室溫后倒入冰水中揽拌0.化，用C此Cl2萃取，减压 蒸馈，真空干燥得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇。
[0014] 进一步地，其特征在于:步骤二中，在冰浴条件下，将S0C12逐滴加入到（4-二甲氨 基-苯基）-甲醇中，加入时间为化，充分揽拌至S0C12消耗完毕，真空干燥得(4-氯甲基-苯 基)-二甲胺。
[0015] 进一步地，其特征在于：步骤Ξ中，将（4-氯甲基-苯基）-二甲胺、DMF和化化混合 后，用化C跟踪反应至(4-氯甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，加入反应混合物体积3-5倍的乙 酸稀释，分别用蒸馈水和饱和盐面洗涂，收集有机相，减压蒸馈，真空干燥得(4-叠氮甲基- 苯基)-二甲胺。
[0016] 进一步地，其特征在于:步骤四中，所述馨合树脂为化elex 100树脂。更进一步地， 所述Chelex 100树脂的网孔为50-100目或100-200目。
[0017] 本发明的有益效果：
[0018] 原料和反应试剂易得;反应条件简单，反应过程对水和氧气不敏感;使用溶剂对环 境有好;反应有很强的立体选择性。
【具体实施方式】
[0019] 下面通过实施例来进一步说明本发明，但不局限于W下实施例。
[0020] -种二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成方法。 是W对二甲氨基苯甲醒为原料为起始原料，经还原反应得到（4-二甲氨基-苯基)-甲醇，经 氯化反应得到（4-氯甲基-苯基)-二甲胺，经叠氮化反应得到（4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺， 然后与2-乙烘基哇嘟反应制得二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亚甲基）-苯 基]-胺。其反应方程式如下：
[0021]
[0022] 实施例1:
[0023] 包括W下步骤：
[0024] 1、（4-二甲氨基-苯基)-甲醇的合成
[0025] 将0.4476g(3mmol)对二甲氨基苯甲醒溶解于6mL无水甲醇中，揽拌下分批加入 0.1702g (4.5mmol)化肌4，室溫反应化，回流反应化，冷却至室溫后，将反应混合物倒入冰水 中，揽拌0.化，然后用C此Cb萃取Ξ次，无水MgS〇4干燥，旋蒸，真空干燥得0.441?浅黄色油 状物，收率为98 %。
[0026] 2、（ 4-氯甲基-苯基)-二甲胺的合成
[0027] 将151.21111邑（1111111〇1)(4-二甲氨基-苯基)-甲醇置于冰浴中，在充分揽拌条件下，逐 滴滴加608.2祉L( lOmmol )S0Cl2，经化滴加完毕后在该溫度下反应地，真空干燥得161mg浅 绿色粘稠物，收率为95 %。
[002引3、（ 4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺的合成
[0029] 将169.5mg(lmmol)(4-氯甲基-苯基）-二甲胺溶于5mL无水DMF中，加入130.2mg (2mmol )Na化，室溫揽拌过夜，用化C跟踪反应，反应结束后，加入20mL乙酸进行稀释，然后分 别用蒸馈水和饱和盐面洗涂，有机相用无水MgS化干燥，减压浓缩，真空干燥得108.8mg栋红 色油状物，收率为61.8%。
[0030] 4、二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成
[003U 将 184.5111邑（1.0511111101)(4-叠氮甲基-苯基）-二甲胺和161.4111邑（1.0511111101)的2-乙 烘基哇嘟溶于2mL异丙醇中，逐滴加入溶有27.2mg(0.108mmol)CuS04 · 5出0和185mg (1.051111]1〇1)抗坏血酸的水溶液11]^，滴加完毕后在室溫下揽拌反应化，用化(：跟踪反应至(4- 叠氮甲基-苯基)-二甲胺反应完毕，加入馨合树脂，继续揽拌化，过滤，滤液减压蒸馈得栋色 固体，采用硅胶柱色谱分离纯化(C此Cl2:C曲0H = 99.5:0.5)，旋蒸，真空干燥，得栋色固体 86.6111旨，收率25%。
[0032]采用核磁共振和质谱对上述产物进行表征，证实了产物的结构。结果如下：
[003；3] 1h NMR(400MHz，CDCl3):δ8.38-8.35(m，lH)，8.26(d，J = 0.細z，lH)，8.25-8.23(m， lH)，8.04(d J = 8.6Hz，lH)，7.84(dd J = 8.0，1.4Hz，lH)，7.71(ddd J = 8.5,6.8，1.5Hz, lH),7.55-7.51(m,lH),7.29(d J = 2.3Hz,2H),6.77-6.71(m,2H),5.54(s,2H),2.99(s, 細）；ESI( + )-MS(m/z):[M+扣乂alcd for Cl姐 17化，330.4050;found 330.1619.
[0034] 实施例2:
[0035] 本实施例的反应步骤与实施例1相同。原料用量及产物有W下区别。
[0036] 1、（4-二甲氨基-苯基)-甲醇的合成，原料如下：
[0037] 对二甲氨基苯甲醒3.58g
[003引无水甲醇 48mL
[0039] NaBH4 1.36 邑
[0040] 最终得到3.3485g浅黄色油状物，收率为92%。
[0041] 2、（ 4-氯甲基-苯基)-二甲胺的合成，原料如下：
[0042] (4-二甲氨基-苯基)-甲醇454mg
[0043] SOCI2 1.825mL
[0044] 真空干燥得645mg浅绿色粘稠物，收率为95%。
[0045] 3、（4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺的合成，原料如下： (4-氯甲基-苯基)-二甲胺巧7. Img. 尤水 DMF 21niL
[0046] NaN; 557.6mg 己酸 lOOmL
[0047] 真空干燥得450mg栋红色油状物，收率为60%。
[004引 4、二甲基-[4-(4-哇嘟-2-基-[1，2,3，]Ξ挫-1-亚甲基)-苯基]-胺的合成 (4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺 212.8mg 2-乙烘基唾咐 li=i5.1mg 异两離 2.4mL
[0049] CuS〇4-5H2〇 31 mg 抗坏血酸 213.2mg 蒸墙水 1.2mL 整合树脂 Chel株100树脂，！ 00-200 口。
[00加]得栋色固体91.6mg，收率23%。
【主权项】
1. 一种三唑-喹啉类化合物的合成方法，所述三唑-喹啉类化合物为二甲基-[4-(4-喹 啉-2-基-[1，2，3，]三唑-1 -亚甲基)-苯基]-胺，其特征在于:包括以下步骤： 步骤一、将对二甲氨基苯甲醛、NaBH4、无水甲醇放入反应瓶中，用TLC跟踪反应至原料反 应完毕，水解即可获得(4-二甲氨基-苯基)-甲醇； 所述对二甲氨基苯甲醛与NaBH4的摩尔比为1:1.5;每摩尔对二甲氨基苯甲醛使用无水 甲醇2L; 步骤二、将摩尔比为1:10的（4-二甲氨基-苯基)-甲醇、S0C12在冰浴中混合，即可得到 (4-氯甲基-苯基)-二甲胺； 步骤三、将（4-氯甲基-苯基)-二甲胺、NaN3和DMF放入反应瓶中，反应至(4-氯甲基-苯 基)_二甲胺转化完毕，用乙醚萃取，用饱和盐卤洗涤，分离有机相，减压浓缩得(4-叠氮甲 基-苯基)-二甲胺； 所述(4-氯甲基-苯基)-二甲胺与NaN3的摩尔比为1:2;每摩尔(4-氯甲基-苯基)-二甲胺 使用DMF 5L; 步骤四、分别将（4-叠氮甲基-苯基）-二甲胺和2-乙炔基喹啉溶于异丙醇中，CuS04· 5H20和抗坏血酸溶于蒸馏水中，将水相加入到异丙醇相中，室温搅拌反应，用TLC跟踪至(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺转化完毕，加入螯合树脂，继续搅拌2h后过滤，滤液减压蒸馏得黄 色固体，用硅胶柱色谱分离纯化得二甲基-[4-(4_喹啉-2-基-[1，2,3，]三唑-1-亚甲基)-苯 基]-胺，色谱分离的溶剂体系为CH 2C12: CH3OH=99.5:0.5; 所述(4-叠氮甲基-苯基）-二甲胺、2-乙炔基喹啉、CuS〇4 · 5H20、抗坏血酸的摩尔比为 10:10:1:10;每摩尔(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺使用异丙醇2L，每摩尔CuS〇4 · 5H20使用水 10L〇2. 根据权利要求1所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于:步骤一中，在搅 拌条件下，将NaBH4加入溶有对二甲氨基苯甲醛的无水甲醇中，室温反应lh，加热回流2h，冷 却至室温后倒入冰水中搅拌〇.5h，用CH 2C12萃取，减压蒸馏，真空干燥得(4-二甲氨基-苯 基)_甲醇。3. 根据权利要求1所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于:步骤二中，在冰 浴条件下，将S0C12逐滴加入到（4-二甲氨基-苯基）-甲醇中，加入时间为lh，充分搅拌至 SOCh消耗完毕，真空干燥得(4-氯甲基-苯基)-二甲胺。4. 根据权利要求1所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：步骤三中，将 (4-氯甲基-苯基)-二甲胺、DMF和NaN 3混合后，用TLC跟踪反应至(4-氯甲基-苯基)-二甲胺 转化完毕，加入反应混合物体积3-5倍的乙醚稀释，分别用蒸馏水和饱和盐卤洗涤，收集有 机相，减压蒸馏，真空干燥得(4-叠氮甲基-苯基)-二甲胺。5. 根据权利要求1所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于:步骤四中，所述 螯合树脂为Che lex 100树脂。6. 根据权利要求5所述的三唑-喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述Che lex 100树脂的网孔为50-100目或100-200目。
【文档编号】C07D401/04GK106083813SQ201610412838
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月13日 公开号201610412838.0, CN 106083813 A, CN 106083813A, CN 201610412838, CN-A-106083813, CN106083813 A, CN106083813A, CN201610412838, CN201610412838.0
【发明人】张朝峰, 张建栋, 张照昱, 李彦威
【申请人】太原理工大学