4?氨基?5?联苯?4?基?2?羟甲基?2?甲基?戊酸化合物及其制备方法
【专利摘要】本申请涉及4?氨基?5?联苯?4?基?2?羟甲基?2?甲基?戊酸化合物及其制备方法。本发明提供制备可用于制备式(IV)化合物或其互变异构体或盐的中间物的方法：其中R1到R5、a、b、X和P2如本说明书中所定义。
【专利说明】4-氨基-5-联苯-4-基-2-哲甲基-2-甲基-戊酸化合物及其制 备方法
[0001] 本申请是申请日为2013年2月14日，申请号为201380009779.7、发明名称为"制备 4-氨基-5-联苯-4-基-2-径甲基-2-甲基-戊酸化合物的方法"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及制备可用于制备具有脑啡化酶抑制活性的化合物的4-氨基-5-联苯- 4-基-2-径甲基-2-甲基-戊酸化合物的方法和中间物。
【背景技术】
[0003] 共同转让的弗勒里(Fleury)等人的美国专利申请公开案2012/0213806掲示具有 作为脑啡化酶抑制剂的活性的化合物，所述案的掲示内容W引用的方式并入本文中。在一 个实施例中，本申请案掲示例如(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-径甲基-2-甲基-4-[ (3H-[ 1，2，3] Ξ挫-4-幾基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊締 -4-基甲醋和其互变异构体 (2S，4R)-5-联苯-4-基-2-径甲基-2-甲基-4-[ (lH-[ 1，2，3]Ξ挫-4-幾基)-氨基]-戊酸5-甲 基-2-氧代-[1，3 ]二氧杂环戊締 -4-基甲醋的化合物。
[0004] 当制备长期存储的化合物和当制备医药组合物和调配物时，通常希望具有不吸湿 且不潮解的治疗剂的结晶形式。具有相当高烙点(运允许处理所述材料而不使其显著分解） 的结晶形式也是有利的。（2S，4R)-5-联苯-4-基-2-径甲基-2-甲基-4-[ (1Η-[ 1，2，3]Ξ挫- 4-幾基)-氨基]戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊締-4-基甲醋的结晶形式掲示于2012 年2月15日申请且标题为"(2S，4R) -5-联苯-4-基-2-径甲基-2-甲基-4-[ (1Η-[ 1，2，3 ] Ξ挫- 4-幾基）-氨基]戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊締-4-基甲醋的结晶形式 (Crystalline Form of(2S,4R)-5-Biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-4-[(IH- [1,2,3]triazole-4-carbonyl)amino]pe ntanoic Acid 5-Methyl-2-〇x〇-[l,3]dioxol- 4-ylmethyl Ester)"的共同转让的美国临时申请案第61/599,023号中，所述案的掲示内容 W引用的方式并入本文中。
[0005] 运些公开案和申请案中所掲示的化合物通过通常需要纯非对映异构初始材料且 其中一或多种中间物经色谱法纯化的技术来制备。开发其中无需此类纯化步骤的方法具有 若干优点。本发明满足所述需求。
【发明内容】
[0006] 本发明设及中间物和制备可用于制备式IV化合物或其互变异构体或盐的中间物 的改进方法：
[0007]
[000引其中Ri-R5、a、b、X和P2为如文中所定义。
[0009] 在一个特定实施例中，本发明设及制备可用于制备(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-径甲 基-2-甲基-4-[ (lH-[ 1，2，3]Ξ挫-4-幾基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊 締-4-基甲醋和其互变异构体的中间物的方法。
[0010] 本发明的一个方面设及一种制备式I化合物或其盐的方法：
[0011]
[0012] 其中R4、R5、a和b为如文中所定义;所述方法包含使式(1)化合物于酸溶剂中再浆化 W形成式I化合物或其盐的步骤：
[0013]
[0014] 本发明的另一方面设及一种制备式Ila化合物或其盐的方法：
[0015]
[0016] 其中R4、R5、a和b为如文中所定义;所述方法包含(a)使式I化合物的簇基活化：
[0017]
[0018] 和(b)使所得产物与还原剂反应W形成式Ila化合物或其盐的步骤。
[0019] 本发明的另一方面设及用于本发明方法的中间物。在本发明的一个此方面中，所 述中间物具有式(II)或其盐：
[0020]
[0021 ]其中R4、R5、a、b、T和U为如文中所定义。
[0022]在本发明的另一方面中，所述中间物具有式(III)或其盐：
[0023]
[0024] 其中1?1、於、护、曰、13、1'和1]为如文中所定义。
【具体实施方式】
[0025] 本发明设及制备式IV化合物或其互变异构体或盐的方法：
[0026]
[0027]所述Ri部分选自：
[002引 H;
[0029 ] -Ci-8 烷基，例如-C出、-C出C出、-(C此）2C曲、-CH( C曲）2、-C此CH( C曲）2、- (C此）3C出、- (C出）4C出、-(C出）2CH (C出）2、- (C出）5C出和-(C出）6C出；
[0030] -打-3亚烷基-C6-1日芳基，例如苄基；
[0031] -[(C 出)20]i-3C 出，例如-(C 出)2〇C 出和-[(C 出)20]2C 出；
[0032] -Ci-6 亚烷基-0C (0) rW，例如-CH20C (0)邸3、-CH20C (0)邸2邸3、-C 此 0C (0)(邸2) 2邸3、- C出 CH (C曲）0C (0) C此 C曲、-C此 0C (0) 0C曲、-C此 0C (0) 0C此細3、-CH (C出）0C (0) 0C此 C曲、-CH (C 出）0C(0)0-CH(C 曲）2、-CH20C(0)0-环丙基、-CH(C 曲）-0C(0)-0-环己基、-CH20C(0)0-环戊 基、-CH20C (0) -CH [ CH (邸3) 2 ] -N 出和-CH20C (0) -CH [ CH (邸3) 2 ] -NHC (0) 0C 出；
[0033] -打-6亚烷基-NR11r12，例如-(C出)2-N( C出)2、
[0034]
[0035] -打-6 亚烷基-C(0)r13,例如-CH2C(0)0CH3、-CH2C(0)0-苄基、-CH2C(0)-N(CH3)2 和
[0036]
[0037] -Cq-6亚烷基吗嘟基，例如-(C出)2-吗嘟基和-(C出)3-吗嘟基：
[00；3 引
[0039] -打-6亚烷基-S〇2-Ci-6烷基，例如-(C出)2SO2C出；
[0040]
[OOW Rio部分选自：
[0042] -打-6烷基，例如-C出和-C出C出；
[0043] -0-打-6 烷基，例如-0C出、-0-C出 C出和-〇-CH( C出）2;
[0044] -0-C3-7环烷基，例如-0-环丙基、-0-环己基和-0-环戊基；
[0045] -CH[CH(CH3)2]-NH2;和
[0046] -C印 CH(邸3) 2 ] -N肥（0) O-Ci-6 烷基。
[0047] Rii 和 r12 基团为-Cl-6 烷基（例如 C出）或 W-(C出）3-6-、-C(0)-(CH2)3-或-(C出）2〇 (C出)2-形式连接在一起W形成(例如)基团，例如：
[004引
[0049] rU部分选自-O-Ci-6烷基(例如-0C出）、-0-苄基和-NRIIrU (例如-N(C出)2和
[(K)加 ]
[0051]另外，Ri中的每一烷基任选地经巧化个氣原子取代。例如，当Ri为-Ci-8烷基时，Ri还 可为例如-CH (C出）CF3、-C此 CF2CF3、-CH( CF3) 2、- (C此）2CF3、-CH (C此F) 2、-C (CF3) 2C曲和-CH (C出)CF2C的的基团。
[0化2] ?'部分为选自化挫、咪挫、Ξ挫、苯并Ξ挫、四挫、恶挫、异恶挫、嚷挫、喀晚、化嗦、 苯并咪挫、赃喃和化晚Ξ挫的杂芳基，且连接点在任何可用碳或氮环原子上。应注意在某些 实施例中，R2可不存在。如果存在，那么R2在任何可用碳原子上。R3在任何可用碳原子或氮原 子上。
[0化3] 化挫环包括： 7
[0067]其特定实例包括：
[0081]其特定实例包括：
[0082]
[00巧]化晚Ξ挫环包括：
[0096]
[0099] 应了解，某些杂芳基环可W互变异构形式存在，且所述互变异构形式为本发明的 部分，且涵盖于术语"杂芳基"中。因此，如果描述某化合物具有特定杂芳基环X，那么应了解 所述化合物也可W互变异构形式存在且反之亦然，且两种形式均涵盖于本发明中。
[0100]
[0101 ] R2部分可不存在。如果存在，那么R2连接到?'基团中的碳原子，且选自：
[0102] H;
[0103] 面基，例如氯基和氣基；
[0104] -Cq-5亚烷基-OH，例如-OH、-CH20H、-CH( OH) C 出和-c (邸3) 2-OH ;
[0105] -打-6烷基，例如-C出、-(C出)2C出、-CH (C出)2和-(C出)3-C出；
[0106] -C3-7环烷基，例如环丙基和环己基；
[0107] -Co-2亚烷基-0-打-6 烷基，例如-0CH3、-0CH2C 出、-CH2-0C 出和-(CH2)2-0C 出；
[0108] -C (0)打-6烷基，例如-C (0) C出；
[0109] -Co-1亚烷基-C00H，例如-C00H 和-CH2-C00H;
[0110] -C(0)NR2°r2i，例女日-c(〇)nH2、-C(0)NHCH3、-C(0)N(C 出）2、-C(0)NH-(CH2)2C 出、-c(o) NH-(CH2)2-OH、-C(0)NH-环丙基、-C(0)N(CH3)-C肥 CH(C出）2 和-C(0)N(C出）[(C出)20CH3];
[0111] -NHC (0)-亚苯基-0C出，例如-NHC (0) -2-甲氧基苯基；
[0112] =0；
[0113] 任选地经一个或两个独立地选自面基、-OH和-0C曲的基团取代的苯基，例如苯基、 2-氯苯基、2-氣苯基、2-径苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-氣苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯 基、4-氣苯基、4-甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲氧基-5-氣苯基和3, 4-二氯苯基；
[0114] 化晚基;和
[0115] 化嗦基。
[0116] RW部分为Η或-Ci-6烷基（例如-C曲和-(C此)2C曲）。R2堪团选自H、-Ci-6烷基（例如- C出和-(C此）2CH3)、-(C出）20H、-(C出）20CH3、-(C出）2S02N出和-Co-1亚烷基-C3-7环烷基（例如环 丙基和-C此-环丙基）dRW和护1还可连接在一起形成任选地经面基或-OH取代且任选地在环 中含有氧原子的饱和或部分不饱和-C3-5杂环。饱和-C3-5杂环包括氮杂环下烧、化咯烧、赃晚 和吗嘟，因此示范性R2基团包括：
[0117]
[0118] 部分不饱和-C3-5杂环包括2，5-二氨-1H-化咯，因此示范性R2基团包括：
[0119]
[0120] 另外，R2中的每一烷基任选地经巧化个氣原子取代。例如，当R2为-Ci-6烷基时，R 2还 可为例如-CH (C出）CF3、-C也 CF2CF3、-CH( CF3) 2、- (C也）2CF3、-CH (C也F) 2、-C (CF3) 2C也和-CH (C也)CF2CF3的基团。
[0121] R3部分连接到?'基团中的碳或氮原子，且选自：
[0122] Η;
[0123] -OH；
[0124] -打-6烷基，例如-C出；
[0125] -打-2亚烷基-C00H，例如-CH2C00H和-(邸2) rCOOH;
[0126] -CH2〇C(0)CH(r3°)NH2,例如-CH20C(0)CH[CH(CH3)2]NH2;
[0127] -CH[ CH(邸3) 2 ] -N肥(0) O-Ci-6 烷基；
[012引化晚基;和
[0129] 任选地经一或多个选自面基和-0C曲的基团取代的苯基或苄基(例如4-氯苯基、3- 甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氯-5-氣苯基、4-氯苯基、2,6-二氣-4-氯苯 基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-甲氧基苄基、2-氯-5-氣苄基、3-氯-5-氣苄基、2-氣- 4-氯苄基、3-氯-4-氣苄基、2,6-二氣-3-氯苄基、2,6-二氣-4-氯苄基和2,3,5,6-四氣-4-甲 氧基苄基）。
[0130] rW部分选自H、-CH(C出)2、苯基和苄基。另外，当R嘴接到氮原子时，R3可为P4,其中 P%氨基保护基。另外，R3中的每一烷基任选地经巧化个氣原子取代。例如，当R3为-Ci-s烷基 时，R3 还可为例如-CH (C曲）CF3、-C此 CF2C的、-CH (CF3) 2、- (C出）2CF3、-CH (C出F) 2、-C (CF3) 2C 曲 和-CH(C出)CF2C的的基团。
[0131] R4和R5基团的编号为如下所示：
[0132]
[0133] 整数V'为0或1。如果存在，那么R4部分选自面基、-C曲、-CF3和-CN。在一个实施例 中，a为0。在另一实施例中，a为1，且R4为面基，例如3-氯或3-氣。整数V为0或巧Ij3的整数。 如果存在，那么R5部分独立地选自面基、-OH、-C曲、-0C曲和-CF3。在一个实施例中，b为0。在 另一实施例中，b为1且r5选自C1、F、-OH、-C出、-0C曲和-CF3,例如2'-氯、3'-氯、2'-氣、3'- 氣、2'-径基、3'-径基、3'-甲基、2'-甲氧基或3'-Ξ氣甲基。在另一实施例中，b为1且R5为面 基、-C出或-0C出，例如3 ' -氯、3 ' -甲基或2 ' -甲氧基。在一个实施例中，b为2且R5为2 ' -氣-5 ' - 氯、2' ,5'-二氯、2',5'-二氣、2'-甲基-5'-氯、3'-氣-5'-氯、3'-?基-5'-氯、3' ,5'-二氯、 3'，5'-二氣、2'-甲氧基-5'-氯、2'-甲氧基-5'-氣、2'-径基-5'-氣、2'-氣-3'-氯、2'-径基- 5 ' -氯或2 '-径基-3 ' -氯;且在另一实施例中，b为2且每一R5独立地为面基，例如2 '-氣-5 ' - 氯和2'，5'-二氯。在另一实施例中，b为3且每一R5独立地为面基或-C曲，例如2'-甲基-3'， 5'-二氯或2'-氣-3'-甲基-5'-氯。在另一实施例中，a为1且b为1且R4和R5独立地为面基，例 如3-氯和3'-氯。
[0134] 室义
[0135] 当描述本发明化合物和方法时，除非另有指示，否则W下术语具有W下定义。另 夕h如文中所使用，除非使用语境中另有明确指示，否则单数形式"一个(a/an)"和"所述"包 括对应复数形式。术语"包含"、"包括"和"具有"打算为包括性的且表示可存在除所列示元 素 W外的其它元素。除非另有指示，否则文中所使用的表示成分数量、性质（例如分子量）、 反应条件等等的所有数值应被理解为在所有情况下都经术语"约"修饰。因此，文中所述的 数值为可根据本发明待寻求获得的所需性质而变化的近似值。至少且不试图将均等论的应 用限于权利要求书的范围，每一数值应至少根据所报告的有效数字并通过应用普通舍入技 术解释。
[0136] 文中所述的化合物通常已使用市售MDL'ISIS/化aw软件（赛美科技（Symyx)，圣 克拉拉，加利福尼亚）的AutoNom功能来命名。
[0137] 如文中所使用，短语"具有式"或"具有结构"不打算为限制性的且其W与通常使用 术语"包含"相同的方式使用。例如，如果描述一种结构，除非另外指出，否则应了解涵盖所 有立体异构体和互变异构体形式。
[0138] 术语"烷基"表示可为直链或分支链的单价饱和控基。除非另有定义，否则所述烧 基通常含有1到10个碳原子且包括(例如)-Cl-4烷基、-Cl-5烷基、-C2-5烷基、-Cl-6烷基、-Cl-8烧 基和-Ci-10烷基。代表性烷基包括（例如）甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下 基、叔下基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和类似基团。
[0139] 当具体碳原子数打算用于文中所使用的特定术语时，碳原子数W下标方式显示于 所述术语前。例如，分别地，术语"-Cl-6烷基"表示具有巧化个碳原子的烷基，且术语"-C3-7环 烷基"表示具有3到7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子呈任何可接受配置。
[0140] 术语"亚烷基"表示可为直链或分支链的二价饱和控基。除非另有规定，否则所述 亚烷基通常含有0到10个碳原子且包括(例如)-Cq-1亚烷基-、-Cq-6亚烷基-、-Cl-3亚烷基-和- Ci-6亚烷基-。代表性亚烷基包括例如亚甲基、乙烧-1，2-二基Γ亚乙基"）、丙烷-1，2-二基、 丙烷-1，3-二基、下烧-1，4-二基、戊烧-1，5-二基和类似基团。应了解，当所述亚烷基术语包 括0个碳原子(例如-Co-1亚烷基-)时，所述术语欲包括不存在碳原子，即除一个共价键连接 所述亚烷基术语所分开的基团W外，不存在所述亚烷基。
[0141] 术语"芳基"表示具有单环（即苯基)或一或多个稠合环的单价芳控。稠合环系统包 括完全不饱和者(例如糞）W及部分不饱和者(例如1，2,3,4-四氨糞）。除非另有规定，否则 所述芳基通常含有6到10个碳环原子且包括例如-C6-10芳基。代表性芳基包括例如苯基和 糞-1-基、糞-2-基和类似基团。
[0142] 术语"环烷基"表示单价饱和碳环控基。除非另有规定，否则所述环烷基通常含有3 到10个碳原子且包括(例如)-C3-5环烷基、-C3-6环烷基和-C3-7环烷基。代表性环烷基包括(例 如)环丙基、环下基、环戊基、环己基和类似基团。
[0143 ]术语"面基"表示氣基、氯基、漠基和舰基。
[0144] 术语"杂环"欲包括具有单环或两个稠合环的单价不饱和(芳族)杂环W及具有单 环或多个缩合环的单价饱和和部分不饱和基团。所述杂环可含有总共3到15个环原子，其中 1到14个为环碳原子，且巧Ij4个为选自氮、氧或硫的环杂原子。然而，通常所述杂环含有总共 3到10个环原子，其中1到9个为环碳原子，且1到4个为环杂原子。连接点在任何可用碳或氮 环原子上。示范性杂环包括(例如)-Cl-7杂环、-C3-5杂环、-C2-6杂环、-C3-12杂环、-Cs-9杂环、- Cl-9杂环、-Cl-11杂环和-Cl-14杂环。
[0145] 单价不饱和杂环通常也称作"杂芳基"。除非另有规定，否则杂芳基通常含有总共5 至Ijio个环原子(其中巧lj9个为环碳原子，且巧lj4个为环杂原子），且包括(例如)-Ci-9杂芳基 和-C5-9杂芳基。代表性杂芳基包括(例如)化咯(例如3-化咯基和2H-化咯-3-基）、咪挫（例如 2- 咪挫基）、巧喃（例如2-巧喃基和3-巧喃基）、嚷吩（例如2-嚷吩基）、Ξ挫（例如1，2，3-Ξ挫 基和1，2，4-Ξ挫基）、化挫（例如1Η-化挫-3-基）、恶挫(例如2-恶挫基）、异恶挫（例如3-异恶 挫基）、嚷挫（例如2-嚷挫基和4-嚷挫基)和异嚷挫（例如3-异嚷挫基）、化晚(例如2-化晚基、 3- 化晚基和4-化晚基）、化晚咪挫、化晚Ξ挫、化嗦、化嗦(例如3-化嗦基）、喀晚(例如2-喀晚 基）、四挫、立嗦(例如1，3,5-Ξ嗦基）、吗隙（例如1Η-吗隙-2-基、1Η-吗隙-4-基和1Η-吗|噪- 5-基）、苯并巧喃(例如苯并巧喃-5-基）、苯并嚷吩(例如苯并[b]嚷吩-2-基和苯并[b]嚷吩- 5-基）、苯并咪挫、苯并恶挫、苯并嚷挫、苯并Ξ挫、哇嘟(例如2-哇嘟基）、异哇嘟、哇挫嘟、哇 恶嘟和类似基团。
[0146] 单价饱和杂环通常含有总共3到10个环原子(其中2到9个为环碳原子，且1到4个为 环杂原子），且包括(例如)-C3-5杂环。代表性单价饱和杂环包括(例如）化咯烧、咪挫晚、化挫 晚、赃晚、1，4-二恶烧、吗嘟、硫吗嘟、赃嗦、3-化咯嘟和类似物的单价种类。在某些实例中， 基团可描述为连接在一起W形成任选地含有环氧原子的饱和-C3-5杂环。所述基团包括：
[0147]
[0148] 单价部分不饱和杂环通常含有总共3到10个环原子，其中2到11个为环碳原子，且1 到3个为环杂原子，且包括(例如）-C3-5杂环和-C2-12杂环。代表性单价部分不饱和杂环包括 (例如）赃喃、苯并赃喃、苯并二氧杂环戊締(例如苯并[1，3]二氧杂环戊締-5-基）、四氨化 嗦、2,5-二氨-1H-化咯、二氨咪挫、二氨Ξ挫、二氨恶挫、二氨异恶挫、二氨嚷挫、二氨异嚷 挫、二氨恶二挫、二氨嚷二挫、四氨化嗦、六氨化咯并哇恶嘟和二氨氧杂二氮杂苯并[e]奧。 在某些实例中，基团可描述为连接在一起W形成部分不饱和-C3-5杂环。所述基团包括：
[0149]
〇·
[0150] 术语"任选地经取代"表示所述基团可未经取代或其可经一或若干次(例如1到3次 或巧化次或1到8次)取代。例如，"任选地经面原子取代"的苯基可未经取代或其可含有1、2、 3、4或5个面原子;且"任选地经氣原子取代"的烷基可未经取代或其可含有1、2、3、4、5、6、7 或8个氣原子；同样地，"任选地经一个或两个-Ci-6烷基取代"的基团可未经取代或其可含有 一个或两个-Ci-6烷基。
[0151] 术语"保护基"或"封端基"是指当共价连接到官能基（例如氨基或醇基）时可防止 所述官能基经历非所要反应，但当使用适宜试剂处理所述保护基时允许所述官能基再生 (即去保护或去封端)的基团。
[0152] 当术语"盐"连同化合物使用时，其表示衍生自无机或有机碱或无机或有机酸的所 述化合物的盐。衍生自无机碱的盐包括侣盐、锭盐、巧盐、铜盐、Ξ价铁盐、二价铁盐、裡盐、 儀盐、Ξ价儘盐、二价儘盐、钟盐、钢盐、锋盐和类似物。锭盐、巧盐、儀盐、钟盐和钢盐是特别 优选的。衍生自有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺(包括经取代的胺、环胺、天然生成胺和类 似物，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N 二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、 2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗嘟、N-乙基赃晚、葡萄胺、葡糖胺、组氨酸、海 卓胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄胺、吗嘟、赃嗦、赃晚、聚胺树脂、普鲁卡因、嚷岭、可可碱、Ξ 乙胺、Ξ甲胺、Ξ丙胺、缓血酸胺和类似物）的盐。衍生自酸的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯横 酸、苯甲酸、精脑横酸、巧樣酸、乙横酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醒酸、谷氨酸、马尿酸、氨 漠酸、盐酸、径乙横酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲横酸、粘液酸、糞横酸、烟碱 酸、硝酸、双径糞酸、泛酸、憐酸、班巧酸、硫酸、酒石酸、对甲苯横酸和类似物的盐。削i酸、 氨漠酸、盐酸、马来酸、憐酸、硫酸和酒石酸是特别优选的。另外，当化合物含有碱性部分(例 如胺)和酸性部分(例如簇酸)时，可形成两性离子且其包括于文中所使用的术语"盐"内。术 语"医药上可接受的盐"表示从碱或酸制得且可接受向投与患者(例如哺乳动物)投与的盐 (例如就指定给药方案来说具有可接受的哺乳动物安全性的盐）。然而，应了解不要求本发 明所涵盖的盐为医药上可接受的盐，例如无意向投与患者投与的中间化合物的盐。
[。巧引方法条件
[0154]适用于本发明方法的惰性稀释剂包括说明方式但不限于)有机稀释剂，例如乙 酸、四氨巧喃(THF)、乙腊(MeCN)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基化咯 烧酬、二甲亚讽(DMS0)、甲苯、二氯甲烧化CM)、丙酬、乙酸乙醋、乙酸异丙醋、甲基叔下酸、氯 仿(C肥13)、四氯化碳(CCl4)、l ,4-二恶烧、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、下醇、乙二醇和类似物。 还可使用水性稀释剂，且包括水W及碱性和酸性水性稀释剂。还预期任何前述稀释剂的组 厶 1=1 〇
[015引代表性氨基保护基(文中描述为pi、P哺P4)包括(但不限于）：
[0156] 通过碱移除的碱不安定Ν-α-氨基酸保护基，例如9-巧基甲氧幾基(Fmoc)和苯甲酯 基(Bz);
[0157] 通过酸移除的保护基，例如叔下氧幾基(Boc)、i3-S甲基娃烷基乙氧幾基(TE0C)、 叔戊氧基幾基(Aoc)、金刚烷基氧幾基(Adoc)、1-甲基环下氧幾基(Mcb)、2-(对联苯基）丙 基-2-氧幾基(Bpoc)、2-(对苯基苯偶氮基)丙基-2-氧幾基(Azoc)、2,2-二甲基-3,5-二甲氧 基节氧幾基(Ddz)、2-苯丙基-2-氧幾基(Poc)、节氧幾基(Cbz)、2-巧喃甲氧幾基(Foe)、对甲 氧基苄基幾基(Moz)、邻硝基苯基硫基(Nps)、甲苯横酷基(Ts)、^苯甲基苯甲 基（1：1'1口116]17111161:1171)(时）和娃烷基酸（例如^甲基娃烷基（了15)、叔下基二甲基娃烷基 (TBS)、S异丙基娃烷氧基甲基(TOM)和Ξ异丙基娃烷基(TIPS)酸）；
[0158] 通过氨解作用移除的保护基，例如二硫代下二酷基(Dts)、苄基(Bn)、Cbz、对甲氧 基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)和Moz;
[0159] 通过亲核试剂移除的保护基，例如2-(叔下基横酷基)-2-丙締氧基幾基(Bspoc)、 苯并嚷吩讽-2-甲氧幾基(Bsmoc)和化S;和
[0160] 衍生自簇酸的保护基，例如甲酯基、乙酷基和Ξ氣乙酷基，其经酸、碱或亲核试剂 移除。
[0161] 在一个实施例中，所述氨基保护基选自乙酷基、金刚烷基氧幾基、叔戊氧基幾基、 苯并嚷吩讽-2-甲氧幾基、苯甲酯基、苄基、节氧幾基、2-(对联苯基)丙基-2-氧幾基、叔下氧 幾基、2-(叔下基横酷基)-2-丙締氧基幾基、3，4-二甲氧基苄基、2，2-二甲基-3，5-二甲氧基 节氧幾基、二硫代下二酷基、甲酯基、9-巧基甲氧幾基、2-巧喃甲氧幾基、对甲氧基苄基、对 甲氧基苄基幾基、1-甲基环下氧幾基、邻硝基苯基硫基、2-苯丙基-2-氧幾基、2-(对苯基苯 偶氮基)丙基-2-氧幾基、娃烷基酸、甲苯横酷基、Ξ氣乙酷基、β-Ξ甲基娃烷基乙氧幾基、Ξ ￥￥S(triphenylmethyl、trityl)。
[0162] 使用标准保护和去保护技术和试剂来添加和稍后移除氨基保护基。例如，使用氨 基保护试剂二碳酸二叔下醋添加氨基保护基Boc并使用酸(例如HC1)将其移除；等等。其它 代表性技术和试剂描述于(例如)Τ. W.格林(Greene)和G. Μ.伍兹(Wilts)所著《有机合成中的 保护性基团（Protecting Groups in Organic Synthesis)》第四版，纽约威利(Wiley)出版 公司，2006年。
[0163] 代表性醇保护基(文中描述为P2)包括(但不限于）：
[0164] 通过酸移除的保护基，例如乙酷基(Ac)、苯甲酯基（Βζ)、β-甲氧基乙氧基甲基酸 (MEM)、对甲氧基苄基酸(ΡΜΒ)、甲基硫甲基酸、新戊酷基(Piv)、四氨赃喃基(ΤΗΡ)、Ξ苯甲基 (trityl)或Ξ苯甲基（tri地en}dmethyl) (Tr)和娃烷基酸（例如Ξ甲基娃烷基（TMS)、叔下 基^甲基娃烷基(TBS)、二异丙基娃烷氧基甲基(TOM)和二异丙基娃烷基(TIPS)酸）；
[0165] 通过碱移除的保护基，例如Ac、Bz和P i V;
[0166] 通过氨解作用移除的保护基，例如苄基(Bn)、PMB和Tr;
[0167] 通过氧化作用移除的保护基，例如PMB;和
[016引通过氣离子(例如化F、氣化四正下锭、HF-化晚或HF-S乙胺)移除的保护基，例如 娃烷基酸。
[0169] 在一个实施例中，所述醇保护基选自乙酷基、苯甲酯基、苄基、对甲氧基苄基酸、β- 甲氧基乙氧基甲基酸、甲基硫甲基酸、新戊酷基、娃烷基酸、四氨赃喃基和Ξ苯甲基 (triphenylmethyl、trityl)。
[0170] 使用标准保护和去保护技术和试剂来添加和稍后移除醇保护基。例如，使用醇保 护试剂二氨赃喃添加醇保护基THP并使用酸(例如HC1)将其移除;使用Ξ苯基甲基氯添加所 述醇保护基Tr并使用酸（例如HC1)将其移除；等等。其它代表性技术和试剂描述于（例如） T.W.格林(Greene)和G.M.伍兹(Wilts)所著《有机合成中的保护性基团（Protecting Groups in Organic Synthesis)》第四版，威利(Wiley)出版公司，纽约，2006年。
[0171] 存在诸多适用于本发明方法的酸，且包括说明方式但不限于)棚酸、碳酸、硝酸 化M)3)、憐酸化3P化）、胺横酸和硫酸（例如硫酸、甲横酸和对甲苯横酸）W及氨面酸，例如氨 漠酸化化）、盐酸化C1)、氨氣酸化巧和氨舰酸化I)。
[0172] 存在诸多适用于本发明方法的碱。示范性有机碱包括说明方式但不限于）：胺， 其包括烷基伯胺(例如甲胺、乙醇胺、缓冲剂tris和类似物）、烷基仲胺(例如二甲胺、甲基乙 醇胺、N，N-二异丙基乙胺和类似物）、叔胺(例如Ξ甲胺、Ξ乙胺、N-甲基吗嘟和类似物）；氨 化合物（例如氨氧化锭和阱）；碱金属氨氧化物（例如氨氧化裡、氨氧化钢、甲醇钢、氨氧化 钟、叔下醇钟和类似物）；金属氨化物;和碱金属簇酸盐(例如乙酸钢和类似物）。示范性无机 碱包括说明方式但不限于）：碱金属碳酸盐(例如碳酸裡、碳酸钟、碳酸飽、碳酸钢、碳酸 氨钢和类似物）；其它碳酸盐（例如碳酸巧和类似物）；碱金属憐酸盐（例如憐酸钟和类似 物）；和金属双(Ξ甲基娃烷基）酷胺络合物（例如六甲基二娃叠氮化钢、双(Ξ甲基娃烷基） 酷胺裡和双(Ξ甲基娃烷基)酷胺钟）。
[0173] 用于运些方案的适宜惰性稀释剂包括说明方式但不限于）四氨巧喃、乙腊、N, N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二甲亚讽、甲苯、二氯甲烧、氯仿、四氯化碳、1,4-二恶 烧、甲醇、乙醇、水和类似物。
[0174] 适宜的酸溶剂包括（W说明方式但不限于)环戊基甲酸、二叔下酸、二乙酸、二甘醇 二甲酸、二异丙酸、二甲氧基乙烧、二甲氧基甲烧、1,4-二恶烧、乙基叔下酸、甲氧基乙烧、甲 基叔下酸、2-甲基四氨巧喃、吗嘟、四氨巧喃、四氨赃喃和其组合。
[0175] 适宜的还原剂包括说明方式但不限于）：氨化物试剂，例如氨化侣裡化iAlH4)、 棚氨化钢(化BH4)和乙棚烧;金属和有机金属试剂，例如格氏试剂(Grignard reagent)、二 烷基铜裡(二烷基铜酸裡)试剂和钢、烷基钢和烷基裡。
[0176] 适宜的簇酸/胺偶合剂包括六氣憐酸苯并Ξ挫-1-基氧基Ξ (二甲基氨基）鱗 (BOP)、六氣憐酸苯并Ξ挫-1-基氧基Ξ化咯烷基鱗(PyBOP)、六氣憐酸N，N，N'，N'-四甲基- 0-(7-氮杂苯并Ξ挫-1-基)脈鐵化ATU)、六氣憐酸2-(6-氯-1H-苯并Ξ挫-1-基)-1，1，3,3- 四甲基脈鐵化CTU)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨丙基)-N'-乙基碳化二 亚胺化DCI)、幾基二咪挫(CDlKl-径基苯并Ξ挫化0化)和类似物。
[0177] 在一些实例中，所述方法步骤在室溫下进行且不进行实际溫度测量。应了解室溫 可表示通常与实验室环境中的周围溫度有关的范围内的溫度，且其通常在约18°C到约30°C 的范围内。在其它实例中，所述方法步骤在室溫下进行且准确测量并记录所述溫度。虽然最 佳反应条件通常将根据各种反应参数(例如特定反应物、溶剂和用量)而变化，但所属领域 的一般技术人员可使用常规最佳化程序容易地确定适宜反应条件。
[0178] 当所述方法步骤中的任一者完成时，可另外处理所得混合物或反应产物W获得所 需产物。例如，可使所得混合物或反应产物经历W下程序中的一或多者:浓缩或分离(例如， 在化OAc与水之间或在于EtOAc中的5%THF与1M憐酸之间）；萃取(例如，使用化0Ac、CHCl3、 DCM、肥1);冲洗(例如，使用K服〇4水溶液、乙醇、庚烧、饱和化Cl水溶液、饱和化HC03水溶液、 饱和畑此1水溶液、Na2C〇3(5 % )、CHC13或1M化0H);蒸馈；干燥（例如，在MgS〇4上、在化2S〇4 上、在氮气下或在减压下）；沉淀；过滤；结晶（例如，从乙醇、庚烧或乙酸异丙醋）；浓缩（例 如，在真空中）；和/或纯化。
[0179] 当所述结晶步骤中的任一者完成时，可通过任何常规方法(例如沉淀、浓缩、离屯、、 干燥(例如，在室溫下)和类似方法)从反应混合物分离所述结晶化合物。
[0180] 式I化合物
[0181] 本发明设及制备式I化合物或其盐的方法：
[0182]
[0183] 其中a为0或1; R4选自面基、-C曲、-CF3和-CN; b为0或1到3的整数;且每一R5独立地 选自面基、-OH、-C出、-0C出和-C的。在一个特定实施例中，a和b为0。
[0184] 所述制备式I化合物的方法为一个结晶反应步骤：
[0185]
[0186] 此反应包括使化合物1再浆化W形成式I化合物或其盐。所述再浆化在酸溶剂或其 组合中进行。在一个实施例中，所述酸溶剂为2-甲基四氨巧喃;且在另一实施例中，所述酸 溶剂为2-甲基四氨巧喃与环戊基甲酸的组合。通常，此方法在室溫下进行。
[0187] 此方法提供具有>95%的所需(R，R)非对映异构体的化合物;且在一个实施例中， 具有>98%的所需(R，R)非对映异构体的化合物。
[0188] 所述初始材料化合物1由一个反应步骤来制备：
[0189]
[0190] pi为氨基保护基，且在一个实施例中为叔下氧幾基。此反应包括化合物2的酸性去 保护。通常，所述去保护反应发生于酸溶剂中且在室溫下进行。在一个实施例中，使用盐酸 (例如3M HC1)来完成酸性去保护。在一个实施例中，所述酸溶剂为环戊基甲酸。通常，产物 W非对映异构体的混合物形式获得。
[0191 ]可使用市售初始材料和常规反应物通过常规步骤来制备化合物2。
[019。式II化合物
[0193] 本发明设及式II化合物和其或其盐的制备方法：
[0194]
[0195] 整数a为0或1，且R4选自面基、-C曲、-CF3和-CN。在一个特定实施例中，a为0。整数b 为ο或巧Ij3的整数，且每一R5独立地选自面基、-〇H、-C出、-oc出和-CF3。在一个特定实施例 中，b为0。
[0196] T为Η或P2,其中P2为醇保护基。在一个特定实施例中，T为Η或四氨赃喃。
[0197] U为Η或Ρ3，其中Ρ3为氨基保护基。在一个特定实施例中，U为Η或叔下氧幾基。
[0198] 示范性实施例包括：
[0199] 式Ila化合物:Τ为Η; U为Η;且a、b、R4和R5为如针对式II化合物所定义；
[0200] 式1扣化合物:Τ为P2;U为H;且a、b、R4和R 5为如针对式II化合物所定义；
[0201 ]式lie化合物:T为P2; U为P3;且a、b、R4和R5为如针对式II化合物所定义;和
[0202] 式II d化合物:T为Η; U为P3;且a、b、R4和R5为如针对式II化合物所定义。
[0203] 制备式Ila化合物的方法为两步骤方法：
[0204]
[0205] 步骤(a)包括使式（I)化合物的簇基活化。通常，运在存在叔胺碱的情况下使用氯 甲酸异下醋完成。在一个实施例中，所述碱为N-甲基吗嘟。此步骤通常于适宜的惰性稀释剂 (例如四氨巧喃）中进行，且通常在约-5到5°C范围内的溫度下进行。步骤(b)设及使所述活 化化合物与还原剂反应。在一个实施例中，所述还原剂为棚氨化钢。此步骤通常在适宜的惰 性稀释剂(例如水)中进行，且通常在约-5到5°C范围内的溫度下进行。
[0206] 制备式1扣化合物的方法包括保护式Ila化合物上的醇：
[0207]
[0208] 此反应包括使式Ila化合物与醇保护试剂在酸的存在下反应。在一个实施例中，所 述醇保护试剂为二氨赃喃，从而导致P2为四氨赃喃基。特别适宜的酸为对甲苯横酸。此步骤 通常在适宜的惰性稀释剂(例如二氯甲烧）中进行，且通常首先在约-5到fTC范围内的溫度 下且随后在约室溫下进行。在另一实施例中，通过将惰性稀释剂(例如二异丙酸)添加到反 应混合物中，且任选地添加晶种，接着再浆化、过滤和干燥来制备呈结晶材料的式Ilb化合 物。
[0209] 制备式He化合物的方法包括保护所述式1扣化合物上的胺：
[0210]
[0211] 此反应包括使式Ilb化合物与氨基保护试剂在碱的存在下反应。在一个实施例中， 所述氨基保护试剂为二碳酸二叔下醋，从而导致P3为叔下氧幾基。特别适宜的碱为六甲基 二娃叠氮化钢。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如四氨巧喃）中进行，且通常在约-5到5 °C范围内的溫度下进行。在一个实施例中，P2为四氨赃喃基。在另一实施例中，P3为叔下氧幾 基。
[0212] 制备式Ild化合物的方法包括保护式Ila化合物上的胺：
[0213]
[0214] 此可W类似于针对保护式lib化合物上的胺W制备式lie化合物所述的方式来完 成。在一个实施例中，P3为叔下氧幾基。
[02巧]式ΙΠ 化合物
[0216] 本发明设及式ΙΠ 化合物和其或其盐的制备方法：
[0217]
[0218] 整数a为0或1，且R4选自面基、-C曲、-CF3和-CN。在一个特定实施例中，a为0。整数b 为0或巧Ij3的整数，且每一R5独立地选自面基、-〇H、-C出、-0C出和-CF3。在一个特定实施例 中，b为0。
[0219] r1选自 H、偏基、-Ci-3亚烷基-C6-1Q芳基、-[(C此）20] 1-3C曲、-Ci-6亚烷基-0C(0) RID、-Cl-6亚烷基-NRIIrU、-Cl-6亚烷基-C (0) RU、-Cq-6亚烷基吗嘟基、-Cl-6亚烷基-SO2-C1-6烧 基、
[0220]
惦2^ rId基团选自-Ci_6 烷基、-O-Ci-6 烷基、-0-C3-7环烷基、-CH[ CH (C曲）2 ] -N 此和-CH [ CH (C 出）2]-NHC(0)0-Ci-6 烷基。Rii 和 R12 基团为-Ci-6 烷基或 W-(C 出）3-6-、-C(0)-(C 出）3-或- (C此)2〇 (C此)2-形式连接在一起。RU基团选自-O-Ci-6烷基、-0-苄基和-NRIIrU。在一个特定 实施例中，Ri为：
[0222]
[0223] T为Η或P2,其中P2为醇保护基。在一个特定实施例中，式ΙΠ 化合物为新颖化合物且 Τ为Ρ2(例如四氨赃喃）。此实施例可描述为式ΙΙΓ :
[0224]
[0225] U为Η或Ρ3，其中Ρ3为氨基保护基。在一个特定实施例中，U为Η或叔下氧幾基。
[0226] 示范性实施例包括：
[0227] 式Ilia化合物:Τ为Ρ2; U为Ρ3;且a、b、r1、R哺R5为如针对式III化合物所定义；
[022引式mb化合物:Τ为H;U为H;且a、b、Ri、R4和R5为如针对式III化合物所定义；
[0229] 式IIIC化合物:T为P2; U为Η;且a、b、r1、R哺R5为如针对式III化合物所定义;和
[0230] 式II Id化合物:T为Η; U为P3;且a、b、r1、R4和R5为如针对式ΠI化合物所定义。
[0231] 制备式Ilia化合物(其中Ri为H)的方法包括：
[0232]
[0233] 此化咯烧酬开环反应包括使式(lie)化合物与碱反应。在一个实施例中，所述碱为 氨氧化裡。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如四氨巧喃）中进行，且通常首先在约-5到5 °C范围内的溫度下且随后加热到在约25-40°C范围内的溫度下进行。在一个实施例中，P2为 四氨赃喃基。在另一实施例中，P3为叔下氧幾基。
[0234] 制备其中r1为非Η(即r1为-Ci-8烷基、-Ci-3亚烷基-C6-10芳基、-[(C此)20] 1-3C曲、-Ci-6 亚烷基-0C (0) RW、-Ci-6亚烷基-NRi IrU、-Ci-6亚烷基-C (0) RU、-Co-6亚烷基吗嘟基、-Ci-6亚烧 基-S〇2-Ci-6烷基、
）的式II la化合物的方法包括：
[0235]
[0236] 此反应包括使式Ilia化合物(其中Ri为H)与式Ri-Cl化合物(其中Ri为所需非氨部 分)在碱的存在下反应。在一个实施例中，所述碱为碱金属碳酸盐(例如碳酸钟）。在一个实 施例中，Ri-Cl为4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二締-2-酬，从而导致Ri为：
[0237] -
0
[0238] 此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如N，N-二甲基甲酯胺）中进行，且通常首先在 约-5到fTC范围内的溫度下进行，且随后维持在室溫下直到完成。在一个实施例中，P2为四 氨赃喃基。在另一实施例中，P3为叔下氧幾基。
[0239] 制备式mb化合物的方法包括移除P2醇保护基和P3氨基保护基：
[0240]
[0241] 通常，所述去保护发生在酸溶剂中，且在室溫下进行。在一个实施例中，所述酸溶 剂为环戊基甲酸。虽然未要求，但优选地，选择P2和P3基团W便通过相同试剂移除。例如，当 P2为酸可移除醇保护基(例如四氨赃喃基)且P3为酸可移除氨基保护基（例如叔下氧幾基） 时，可使用单一试剂(例如盐酸)进行去保护。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如二氯甲 烧）中进行。在另一实施例中，通过将惰性稀释剂(例如二异丙酸)添加到反应混合物中，且 任选地添加晶种，接着过滤和干燥来制备呈结晶材料的式mb化合物。
[0242] 制备式II Ic化合物的方法包括保护式II扣化合物上的醇：
[0243]
[0244] 此反应包括使式inb化合物与醇保护试剂于酸的存在下反应。在一个实施例中， 所述醇保护试剂为二氨赃喃，从而导致P2为四氨赃喃基。特别适宜的酸为对甲苯横酸。此步 骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如二氯甲烧）中进行，且通常首先在约-5到fTC范围内的溫 度下，随后在约室溫下进行。在另一实施例中，通过将惰性稀释剂(例如二异丙酸)添加到反 应混合物中，接着再浆化，过滤和干燥来制备呈结晶材料的式IIIc化合物。
[0245] 制备式Hid化合物的方法包括选择性移除Ilia化合物的醇保护基P2:
[0246]
[0247] 式IV化合物
[0248] 本发明设及式IV化合物和其或其互变异构体或盐的制备方法：
[0249]
[0巧0] r1选自 H、-Cl-8烷基、-Cl-3亚烷基-C6-10芳基、-[(C此）20] 1-3C曲、-Cl-6亚烷基-0C(0) RID、-Cl-6亚烷基-NRIIrU、-Cl-6亚烷基-C (0) RU、-Cq-6亚烷基吗嘟基、-Cl-6亚烷基-SO2-C1-6烧 基、
[0251]
[0巧^ Rio基团选自-Ci_6 烷基、-O-Ci-6 烷基、-0-C3-7环烷基、-CH[ CH( C曲）2 ] -N 此和-CH[ CH (C曲）2]-NHC(0)0-Ci-6烷基。Rii和RU基团为-C1-6烷基或连接在一起呈-(C出）3-6-、-C(0)- (C出)3-或-(C出)2〇(c出)2-。护基团选自-0-C1-6烷基、-0-苄基和-nriiru。在一个特定实施例 中，Ri为：
[ο 巧 3]
[0254]另外，Ri中的每一烷基任选地经1至化个氣原子取代。例如，Ri可为-Ci-8烷基或例如- CH (C出）CF3、-C出 CF2C的、-CH( C的）2、- (C出）2C的、-CH (C出F) 2、-C (CF3) 2C出或-CH (C曲）CF2C的的 基团。
[0巧5] X选自化挫、咪挫、Ξ挫、苯并Ξ挫、四挫、恶挫、异恶挫、嚷挫、喀晚、化嗦、苯并咪 挫、赃喃和化晚基Ξ挫。在一个特定实施例中，X为Ξ挫。
[0巧6] R2可不存在。如果存在，那么R2连接到X环中的碳原子，且选自Η;面基;-C日-日亚烷基- 0Η; -Ci-6 烷基；-C3-7 环烷基；-Co-2 亚烷基-O-Ci-6 烷基；-C (0) Ci-6 烷基;-Co-1 亚烷基-C00H; -C (0)NRWr2i;-NHC(0)-亚苯基-0CH3;=0;任选地经一个或两个独立地选自面基、-OH和-0CH3 的基团取代的苯基；化晚基;和化嗦基。RW基团为Η或-Ci-6烷基。R2堪团选自H、-Ci-6烷基、- (C此）20H、- (C此）2〇C出、-(C出）2SO2N此和-Co-1亚烷基-C3-7环烷基。或者，R2哺R2堪团连接在 一起形成饱和或部分不饱和-C3-5杂环，任选地经面基或-OH取代，且任选地含有氧原子于环 中。另外，R2中的每一烷基任选地经1到8个氣原子取代。例如，R2可为-Ci-6烷基或例如-CH (C出）C的、-C出 CF2C的、-CH (C的）2、- (C此）2CF3、-CH (C此F) 2、-C (C的）2C出或-CH (C出）CF2CF3 的基 团。在一个特定实施例中，R2为H。
[0巧7] R3可连接到X环中的碳或氮原子，且选自Η; -OH; -Ci-6烷基；-Ci-2 亚烷基-COOH;- C此OC (0) CH ( rW )畑2; -C叫CH (C出）2 ] -NHC (0) O-Ci-6烷基；化晚基；和任选地经一或多个选自 面基和-0C出的基团取代的苯基或苄基。另外，当化连接到氮原子时，R3可为P4,其中P 4为氨基 保护基。R3堪团选自H、-CH(C出)2、苯基和苄基。另外，R3中的每一烷基任选地经巧化个氣原 子取代。例女日，R3可为-Ci-6 烷基或例如-CH( C曲）CF3、-C此 CF2CF3、-CH( CF3) 2、- (C此）2CF3、-CH (C出F)2、-C(肌)2C出或-CH(C出)CF2肌的基团。在一个特定实施例中，护为立苯甲基。
[0巧引整数a为0或1，且R4选自面基、-C出、-C的和-CN。在一个特定实施例中，a为0。
[0巧9] 整数b为0或1到3的整数，且每一R5独立地选自面基、-OH、-C曲、-0C曲和-CF3。在一 个特定实施例中，b为0。
[0260] P2为醇保护基。在一个特定实施例中，T为Η或四氨赃喃。
[0261] 制备式IV化合物的方法包括W下偶合反应：
[0%2]
[0263]此反应包括使用适宜簇酸/胺偶合试剂使式IIIc化合物与册0C-XR2R3偶合。此步骤 在惰性稀释剂中在碱(例如N，N-二异丙基乙胺)的存在下进行，且在常规酷胺键形成条件下 进行。在一个实施例中，所述偶合试剂为HCTU。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如四氨 巧喃）中进行，且通常在约-5到5°C范围内的溫度下（例如在(TC下)进行。在一个实施例中， 册 OC-XR2r3 为；
[0264]
[0265] 其中化为立苯甲基。在另一实施例中，通过在惰性稀释剂(例如甲醇）中再浆化，接 着过滤和干燥来制备呈结晶材料的式IV化合物。
[0266] 随后可移除式IV化合物上的P2醇保护基：
[0%7]
[0268] 通常，使用适宜的去保护剂在室溫下进行去保护。例如，当P2为酸可移除醇保护基 (例如四氨赃喃基)时，可使用酸(例如盐酸)进行去保护。在另一实施例中，通过在所述去保 护步骤中包括惰性稀释剂(例如甲醇），且任选地添加晶种，接着过滤和干燥来制备呈结晶 材料的产物。
[0269] 態
[0270] 提供W下制法和实例W说明本发明的特定实施例。然而，除非另有明确指示，否则 运些特定实施例不希望W任何方式限制本发明的范围。
[0271] 除非另有指示，否则W下缩写具有W下定义且文中所使用的而未定义的任何其它 缩写具有其标准通用定义：
[0272] AcOH 乙酸
[0273] CPME 环戊基甲酸
[0274] DCM 二氯甲烧
[0275] DIPEA N，N-二异丙基乙胺
[0276] DMAP 4-二甲基氨基化晚
[0277] DMF N，N-二甲基甲酯胺
[027引 EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-Ν'-乙基碳二亚胺
[0279] 化OAc 乙酸乙醋
[0280] 肥TU 六氣憐酸2-(6-氯-1H-苯并Ξ挫-1-基)-1，1，3,3-四甲基锭 [0281] MeCN 乙腊
[0282] MeOH 甲醇
[0283] MeTHF 2-甲基四氨巧喃
[0284] NaHMDS六甲基二娃叠氮化钢
[0285] NMM N-甲基吗嘟
[0286] TFA Ξ 氣乙酸
[0287] THF 四氨巧喃
[0288] 除非另外指出，否则所有材料(例如试剂、初始材料和溶剂)购自商业供货商(例如 Sigma-Al化ich、Fluka Riede]_-deHa知.、Strem 化emicals, Inc等）且无需进一步纯化即可 使用。
[0289] 除非另有指出，否则反应在氮气氛下进行。所述反应的进展通过薄层色谱法 (TLC)、分析型高效液相色谱法(anal.HPLC)和质谱法(其细节提供于特定实例中）来监测。 用于分析型HPLC中的溶剂如下：溶剂A为98%水/2 %MeCN/l. OmL/L TFA;溶剂B为90 %MeCN/ 10%水/1.〇111171了尸八。
[0290] 反应如各制法或实例中具体所述来进行;通常，反应混合物通过萃取和其它纯化 方法(例如溫度和溶剂依赖性结晶和沉淀)来纯化。另外，反应混合物一般通过制备型HPLC (通常使用Microsorb C18和Microsorb BDS管柱填充物和常规洗脱剂)来纯化。反应产物的 表征一般通过质谱法和iH-NMR光谱法来进行。就應R测量来说，将样品溶解于気化溶剂 (CD3〇D、CDCl3或DMSO-ds)中，且使用化rian Gemini 2000仪器(400MHz)在标准观察条件下 获得iH-NMR光谱。化合物的质谱确认通常使用电喷雾电离法（ESMS)通过Applied Biosystems化oster City,CA)型号API 150EX仪器或Agilent(hlo Alto,CA)型号 1200LC/ MSD仪器来进行。
[0291] 制法 1
[0巧。[(10-1-联苯-4-基甲基-2-(2,2,5-^甲基-4,6-二氧代-[1，3]二氧杂环己烧-5- 基)-乙基]-氨基甲酸叔下醋
[0293]
[0294] 使(R) -3-联苯-4-基-2-叔下氧幾基氨基丙酸（5. Og，15mmol)和2，2-二甲基-1，3- 二氧杂环乙烧-4,6-二酬（2.3邑，16.1111111〇1)在014?(3.2邑，26.41]1111〇1)中组合。添加额外的 DMAP(2. Og，16. Immo 1)和DCM( 50mL)并历时30分钟将所得混合物揽拌并冷却到-5 °C (氮吹 洗）。分批添加抓CK肥1; (3. Ig，16. Immol)，同时通过揽拌使内部溫度维持低于(TC。随后使 所述混合物冷却到-5°C，在此溫度下揽拌3小时，然后在-20°C下静置整夜。随后用0.4M K服化水溶液(80mL)和饱和水溶液NaCl (20mL)冲洗混合物，随后在MgS化上干燥整夜。滤出固 体，且随后将滤液蒸发到干W产生粗制化合物1(3.2g)。
[0295]
[0巧6] 在-5°C和氮气下，将Ac0H(8.6mL)添加到粗制化合物1 (6.4g，14mmol，1.0当量)在 无水MeCN(90mL)中的溶液中。在-5°C下揽拌混合物30分钟，随后历时2小时分小批添加棚氨 化钢（1.3g，34.5mmo 1，2.5当量）。在-5 °C下再揽拌1小时后，添加饱和化C1水溶液和在水 (30血）中的1.7M化C1。分离各层并用饱和化C1水溶液（2X30血)和水（2X30mL)冲洗有机 层，在MgS化上干燥，过滤并蒸发。通过色谱法（5:1庚烧:EtOAc)进一步纯化所得粗产物，W 产生呈浅黄色固体的化合物2(1. lg，98.4%纯度）。
[0297]将化合物2(5.0邑，11111111〇1，1.0当量)和1(2(：03(1.8邑，13.2111111〇1，1.2当量)溶解于01尸 (33.9mL)中，并在氮气下揽拌冷却到(TC。添加舰甲烧(892化，1.3当量)并在0°C下揽拌所得 混合物1小时。使混合物升溫到室溫（23°C)并维持整夜。添加饱和化C1水溶液（35mL)和 化OAc(35mL)，并揽拌所得混合物2分钟。分离各层并蒸发有机层。用化OAc (20mL)研磨残余 物。滤出固体并于真空下干燥。浓缩滤液并用EtOAc再次研磨W产生所述标题化合物 (3.9g)〇 [0巧引实例1
[0巧9] (3R，5R) -5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-化咯烧-3-簇酸
[0300]
[0301] 使[(R)-i-联苯-4-基甲基-2-(2,2,5-Ξ甲基-4,6-二氧代-[1，3]二氧杂环己烧- 5-基)-乙基]-氨基甲酸叔下醋(400.0 g，855.5mmo 1)与CPME (2L)组合W形成浆液。使浆液在 0°C下冷却并添加于CPME(2.0L)中的3.0M肥1。在室溫下揽拌所得混合物24小时，W产生自 由流动浆液。过滤并干燥，W产生化合物1的非对映异构体的93: 7混合物(总计206g)。在室 溫下在MeTHF( 1L)中再浆化，接着添加 CPME( α;在室溫下浆化整夜），W产生标题化合物 (170g;98% 纯度）。
[0302] 实例2 障引 (3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-径甲基-3-甲基-化咯烧-2-酬
[0304]
[0305] 使(3R，5R) -5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-化咯烧-3-簇酸(25. Og，80.8mmol) 与THF( 500mL)和NMM( 25mL，230mmo 1)组合。使所得混合物在0°C下(夹套溫度设定为-5 °C)冷 却，并经由加料漏斗滴加氯甲酸异下醋（21. OmL，162mmol)，同时使内部溫度维持低于5°C。 在〇°C下揽拌混合物20分钟。滴加溶解在水(40mL)中的棚氨化钢（12.2g，323mmol)，并在0°C 下揽拌混合物20分钟(>98%转化率）。使用1M HC1水溶液(300mL)使反应泽灭，并在室溫下 揽拌混合物1小时。蒸馈出大部分溶剂，产生白色浆液。揽拌浆液60分钟，且随后过滤(小颗 粒，缓慢过滤）W产生呈白色固体的标题化合物(23g;〉98%纯度）。
[0306] 实例3
[0307] (2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔下氧幾基氨基-2-甲基-2-(四氨赃喃-2-基氧甲基)- 戊酸
[0308；
[0309] 使（3S，5R) -5-联苯-4-基甲基-3-径甲基-3-甲基-化咯烧-2-酬（300g，1. Omo 1)与 DCM( 3.8L)组合，并使所得混合物在0°C下冷却。添加二氨赃喃（185mL，2. Omol)和对甲苯横 酸（52.5g，305mmo 1)，并在室溫下揽拌混合物2小时。添加化肥化水溶液（10:90化肥化：水， 化），并分离各相。使用Na2S〇4干燥有机层，接着移除溶剂到约500mL。将二异丙酸(2L)和晶种 添加到粗产物中。在室溫下揽拌所得浆液整夜。过滤并干燥W产生结晶化合物l(320g;> 98%纯度）。
[0310]
[0311] 将化合物1 (320 . Og，843.2mmol)溶解于THF(2.5L)中，W产生澄清溶液，并用氮气 吹洗。使所述溶液冷却到在ο °C下冷却，并历时3 ο分钟滴加含于Τ Η F中的1. ο Μ N a Η Μ D S (920mL，920mmo 1)。在0°C下揽拌所述混合物15分钟，随后历时1小时滴加溶解在THF(500mL) 中的二碳酸二叔下醋（202g，926mmol)，且同时使内部溫度维持低于5°C。使所述混合物升溫 到室溫(对化合物2具有>99%转化率）。使所述混合物冷却到巧°(：且，接着添加1 .OM LiOH水 溶液(2.5L，2.5mol)。移除冷却浴，并在27°C下揽拌所述混合物整夜过夜(剩余~4%初始材 料）。在35 °C下加热混合物4小时(>98 %转化率），随后使其冷却到15 °C。使用化OAc (化)和饱 和畑此1水溶液（0.37 :0.63，NH4C1:水，3L)稀释混合物。分离各相，并用饱和畑此1水溶液 (化)和饱和化C1水溶液(3U冲洗有机层。使用Na2S〇4(化g)干燥有机层，接着移除溶剂，W产 生呈玻璃状粘性固体的粗制标题化合物(463g)。
[0312]实例4
[0引引 (2S，4R)-5-联苯-4-基-2-径甲基-2-甲基-4-[(1Η-[1，2,3]Ξ挫-4-幾基)-氨基]- 戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3 ]二氧杂环戊締-4-基甲醋
[0314]
[0315] 将（2S，4R) -5-联苯-4-基-4-叔下氧幾基氨基-2-甲基-2-(四氨赃喃-2-基氧基甲 基)-戊酸(79.4g;粗制物)溶解于DMF(640mL)中。添力阳2C〇3 (23.8g，172mmo 1)，并在室溫下揽 拌所得混合物15分钟。使所述混合物冷却到在0°C下冷却且，接着添加4-氯甲基-5-甲基-1， 3-二氧杂环戊二締-2-酬（20.6mL，188mmol)。使所述混合物维持在0°C，并揽拌3小时（~ 55 %初始材料和~38 %产物）。随后在室溫(20.2°C)下揽拌所述混合物整夜（~16小时;检 测不到初始材料）。添加 EtOAc (1.化）。使用3M NH4C1水溶液（2 X 1.5L)和饱和化C1水溶液 (1.5U冲洗有机层，使用Na2S〇4(40g)干燥，接着移除溶剂，W产生呈粘稠油的粗制化合物1。
[0316]
[0317] 将粗制化合物1溶解于DCM(500ml)中，接着添加于CPME中的3.0M HC1水溶液 (798mL，2.4mol)。添加晶种，并揽拌所得混合物整夜，W产生自由流动浆液。使体积减半并 过滤所得浆液，装入烧瓶(flasked)，并使用二异丙酸冲洗滤饼，W产生呈灰白色固体肥1结 晶盐的化合物2 (69.1g;96.2%纯度）。
[0318] 使化合物2(350g，757.7mmol)与DCM(化)组合，并使所得混合物在(TC下冷却。添加 二氨赃喃（173mL，1.9mo 1)和对甲苯横酸（19.6g，113.6mmo 1)，并在0°C下揽拌混合物18小时 (>95%转化率）。添加二异丙酸(2L)，并通过旋转蒸发浓缩溶液。在4 °C下揽拌所得浆液4小 时。过滤并干燥，W产生化合物3(312g; >98 %纯度）。
[0319]
[0320] 将 1-Ξ苯甲基-1Η-1，2,3-Ξ挫-4-簇酸（2823g，796mmol)溶解于THF(6L)中。添加 DIPEA(330mL，1.9mol)，并使所得混合物冷却到0°C。分批添加 HCTU(380g，918mmol)，并在0 °C下揽拌混合物15分钟。添加化合物3(312g，612mmol)，并在0°C下揽拌所得混合物30分钟 (完全转化）。用水（5L)使反应泽灭，接着添加 EtOAc(化）。分离各相，并用饱和化C1水溶液 (5U冲洗有机层，使用化2S(k干燥，并通过旋转蒸发浓缩。使粗产物在5体积MeOH中再浆化， W产生呈结晶材料的化合物4(400g;〉98%纯度）。
[0321] 将化合物4(40.0 g，47.2mmo 1)溶解于MeOH中的 1.25M HC1 (200mL)中，并揽拌 W助 于溶解(在室溫下2小时后>95%去保护）。缓慢添加水(200mL)直到溶液变浑浊（lOOmL)。添 加晶种，并在室溫下揽拌溶液30分钟W产生自由流动浆液。滴加剩余水，并于室溫下揽拌整 夜。过滤并干燥，W产生呈中间物级材料的标题化合物（30g)。将此材料悬浮于EtOAc (150mL)中，并揽拌30分钟。经由加料漏斗缓慢添加己烧（150mL)，并于室溫下揽拌所得的自 由流动浆液整夜。过滤并干燥，W产生呈结晶材料的标题化合物（15.3g;99.1 %纯度）。
[0322] 应了解例如此化合物可W互变异构体形式(例如W(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-径甲 基-2-甲基-4-[ (3H-[ 1，2，3]Ξ挫-4-幾基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊 締-4-基甲醋形式)存在。
[0323] 虽然已参考其特定方面或实施例描述本发明，但所属领域的一般技术人员应了 解，在不脱离本发明的实质精神和范围的情况下，可进行各种改变或可用等效物代替。另 夕h在适用专利法律和法规允许的范围内，文中所引用的所有公开案、专利案和专利申请案 皆W引用的方式全部并入本文中，所述引用的程度就如同各文献已个别地W引用的方式并 入本文中一般。
【主权项】
1. 一种式IIΓ化合物或其盐，其中： R1选自 H、-Ci-8 烷基、-Cl-3亚烷基-C6-10 芳基、-[(C 此）2〇]l-3C 曲、-Ci-6 亚烷基-〇C(0)r1〇、- Cl-6亚烷基-NRIIrU、-Cl-6亚烷基-C (0) RU、-Cq-6亚烷基吗嘟基、-Cl-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、RW选自-Ci-6烷基、-O-Ci-6烷基、-0-C3-7环烷基、-CH [ CH (C曲）2 ] -N出和-C叫 CH (C出）2 ] -N肥 (0)0-Cl-6烷基；R1哺RU为-Cl-6烷基或连接在一起为-(C此）3-6-、-C(0)-(C此)3-或-(C此)2〇 (C出)2-; R"选自-O-Ci-6 烷基、-0-苄基和-NRiiRi2; a为0或1; r4选自面基、-C出、-CF3和-CN; b为0或1到3的整数;每一R5独立地选自面基、-OH、-C出、-0C出和-C的； P2为醇保护基； U为Η或P3，其中P3为氨基保护基； 且其中Ri中的每一烷基选择性地经巧化个氣原子取代。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中P2选自乙酷基、苯甲酯基、苄基、对甲氧基苄基酸、 β-甲氧基乙氧基甲基酸、甲基硫甲基酸、新戊酷基、娃烷基酸、四氨赃喃基、Ξ苯甲基 (triphenylmethyl、trityl)D3. 根据权利要求2所述的化合物，其中P2为四氨赃喃基。4. 根据权利要求1所述的化合物，其中P3选自乙酷基、金刚烷基氧幾基、叔戊氧基幾基、 苯并嚷吩讽-2-甲氧幾基、苯甲酯基、苄基、节氧幾基、2-(对联苯基)丙基-2-氧幾基、叔下氧 幾基、2-(叔下基横酷基)-2-丙締氧基幾基、3，4-二甲氧基苄基、2，2-二甲基-3，5-二甲氧基 节氧幾基、二硫代下二酷基、甲酯基、9-巧基甲氧幾基、2-巧喃甲氧幾基、对甲氧基苄基、对 甲氧基苄基幾基、1-甲基环下氧幾基、邻硝基苯硫基、2-苯丙基-2-氧幾基、2-(对苯基苯偶 氮基)丙基-2-氧幾基、娃烷基酸、甲苯横酷基、Ξ氣乙酷基、β-Ξ甲基娃烷基乙氧幾基、Ξ苯 甲基（triphenylmethyl、trityl)。5. 根据权利要求4所述的化合物，其中U为Η或叔下氧幾基。6. 根据权利要求1所述的化合物，其中Ri为：7. -种式IV化合物或其互变异构体或盐，其中： R1选自 H、-Ci-8 烷基、-Cl-3亚烷基-C6-10 芳基、-[(C 此）2〇]l-3C 曲、-Ci-6 亚烷基-〇C(0)r1〇、- Cl-6亚烷基-NRIIrU、-Cl-6亚烷基-C (0) RU、-Cq-6亚烷基吗嘟基、-Cl-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、RW选自-Ci-6烷基、-O-Ci-6烷基、-0-C3-7环烷基、-CH [ CH (CH3) 2 ] -N 出和-C 叫 CH (C出）2 ] -N 肥 (0)0-。-6烷基;R1哺RU为-Cl-6烷基或连接在一起为-(C此)3-6-、-C(0)-(C此)3-或-(C此)2〇 (C出)2-; R"选自-O-Ci-6 烷基、-0-苄基和-NRiiRi2; X选自化挫、咪挫、Ξ挫、苯并Ξ挫、四挫、恶挫、异恶挫、嚷挫、喀晚、化嗦、苯并咪挫、赃 喃和化晚基Ξ挫； R2不存在或选自Η;面基；-Co-日亚烷基-OH广Cl-6烷基；-C3-7环烷基；-Co-2亚烷基-O-Cl-6烧 基；-C (0) Ci-6烷基；-Co-1亚烷基-C00H; -C (0) NR2〇R2i广NHC (0)-亚苯基-0C出；=0;选择性地经 一个或两个独立地选自面基、-OH和-0C曲的基团取代的苯基；化晚基;和化嗦基;rW为Η或- Cl-6烷基;护1选自Η、-Ci-6烷基、-(C出)20Η、-(C出)2〇C出、-(C出)2SO2N出和-Cq-1亚烷基-C3-7环烧 基;或rW和护1连接在一起形成饱和或部分不饱和-C3-5杂环，其选择性地经面基或-OH取代， 且环中选择性地含有氧原子;如果R2存在，那么R2连接到碳原子； R3选自 Η; -OH; -Ci-6 烷基；-Ci-2亚烷基-C00H; -C此 0C (0) CH ( r3d ) N此；-C叫 CH (C出）2 ] -NHC (0)0-Ci-6烷基；邮晚基；和选择性地经一或多个选自面基和-0CH3的基团取代的苯基或节 基;RW选自H、-CH(CH3)2、苯基和苄基;且R嘴接到碳或氮原子;且当R嘴接到氮原子时，R3可 为P4,其中P4为氨基保护基； a为0或1; r4选自面基、-CH3、-CF3和-CN; b为0或1到3的整数;每一R5独立地选自面基、-OH、-C出、-0C出和-C的； P2为醇保护基； 且其中Ri、R2和R3中的每一烷基选择性地经1到8个氣原子取代。8. 根据权利要求7所述的化合物，其中Ri为：9. 根据权利要求7所述的化合物，其中X为Ξ挫。10. 根据权利要求7所述的化合物，其中R2为Η。11. 根据权利要求7所述的化合物，其中Ρ4选自乙酷基、金刚烷基氧幾基、叔戊氧基幾基、 苯并嚷吩讽-2-甲氧幾基、苯甲酯基、苄基、节氧幾基、2-(对联苯基)丙基-2-氧幾基、叔下氧 幾基、2-(叔下基横酷基)-2-丙締氧基幾基、3，4-二甲氧基苄基、2，2-二甲基-3，5-二甲氧基 节氧幾基、二硫代下二酷基、甲酯基、9-巧基甲氧幾基、2-巧喃甲氧幾基、对甲氧基苄基、对 甲氧基苄基幾基、1-甲基环下氧幾基、邻硝基苯硫基、2-苯丙基-2-氧幾基、2-(对苯基苯偶 氮基)丙基-2-氧幾基、娃烷基酸、甲苯横酷基、Ξ氣乙酷基、β-Ξ甲基娃烷基乙氧幾基、Ξ苯 φ^?Γ?ρ1?θηγ1η?θ?1ιγ1、?Γ??γ1)。12. 根据权利要求11所述的化合物，其中R3为Ρ4,且口4为立苯甲基。13. 根据权利要求7所述的化合物，其中Ρ2选自乙酷基、苯甲酯基、苄基、对甲氧基苄基 酸、β-甲氧基乙氧基甲基酸、甲基硫甲基酸、新戊酷基、娃烷基酸、四氨赃喃基、Ξ苯甲基 (triphenylmethyl、trityl)。14. 根据权利要求13所述的化合物，其中P2为四氨赃喃基。
【文档编号】C07D405/12GK106083807SQ201610390011
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2013年2月14日 公开号201610390011.4, CN 106083807 A, CN 106083807A, CN 201610390011, CN-A-106083807, CN106083807 A, CN106083807A, CN201610390011, CN201610390011.4
【发明人】米罗斯拉夫·拉普塔
【申请人】施万生物制药研发Ip有限责任公司