专利名称：一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。
背景技术：
5-氨基酮戊酸盐(ALA)是一种光动力治疗的药物。光动力治疗(PDT)是指给予药物(光敏剂)之后，在一定波长的光照射下，才产生 治疗作用的一种新兴的治疗方法。该疗法毒性低，不影响其他治疗，无药物耐受性，且治疗 时间短，现已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。5-ALA是近年来研发的第二代光敏剂，它是生物体的内源性物质，是动物血红素和 植物叶绿素生物合成的前体，在临床上可用于痤疮，各种皮肤病，膀胱癌，尖锐湿疣，光化性 角化病等的治疗。具有应用广泛，副作用小，价格相对较低等优点，给推广应用提供了广阔 的前景。现有技术中，如文献(Ha et al. 1994, Selective Bromination of Ketoness. A ConvenientSynthesis of 5-Aminolevulinic Acid, Synthetic Communications 24(18) 2557-2562.)中披露的技术，该方法是以乙酰丙酸为原料，经溴化，叠氮化，氢解反应而 得5-氨基酮戊酸盐酸盐(或称盐酸氨基乙酰丙酸)的方法，此方法虽然原料简单易 得，但使用剧毒的叠氮化钠，工业生产不安全；同时，文献(MacDonald，S. F. 1974，Methyl 5-bromolevulinate [J]. Canadianjournal of Chemistry, 52 (18) 3257-3258.)中还公开 了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐(或称盐酸氨基乙酰丙酸)的方法，该方法以乙酰丙酸 为原料，经溴化，盖伯瑞尔反应，水解反应制备而得，该方法原料易得价廉，未经叠氮化，最 适合工业化生产，但在乙酰丙酸溴化过程中，产生大量副产物(3-溴取代产物)，需通过柱 层析或高真空精馏的方法来分离提纯，而因溴代物对人体有较大的刺激性，上述分离过程 会对操作人员造成不同程度的伤害。专利EP483，714中也公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，该方法以呋喃 甲胺为起始原料，经还原，酰亚胺化，钌催化氧化，水解反应制备而得，此方法采用了贵金属 钌作催化氧化，成本很高；同时该方法的反应收率低(仅为37%)，变相增加了成本，故也不可取。另外，如文献(Anwar, S. ；Pfaltz, A. 1984, Synthesis of alpha—aminoketones via selectivereduction of acyl cyanides. , Tetrahedron Lett 25 (28), 2977)中公开 的技术是以丁二酸酐为起始原料，经单酯化，酰氯化，氰化，还原，水解反应而得5-氨基酮 戊酸盐酸盐的方法，该方法原料简单易得，但是使用剧毒物质氰化物进行氰化，造成污染， 尤其是工业化生产的时候，不安全的同时还有可能为周围环境造成极大危害。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。
本发明的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，包括以下步骤1)以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物A1 ( 丁二酸单甲酯)，反 应通式如下 2)惰性气氛中，将步骤1)中制备的化合物A1 (丁二酸单甲酯)在N，N_ 二羰基咪 唑的作用下在四氢呋喃中与丙二酸单乙酯钾盐发生缩合反应，得到化合物A2(l-乙基6-甲 基3-氧代己二酯)，反应通式如下 3)将步骤2)中制备的化合物A2(l-乙基6-甲基3-氧代己二酯)在冰乙酸作用 下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3 ((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3-氧 代己二酯)，反应通式如下 4)将步骤3)中制备的化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2_(羟亚氨基)-3_氧代己 二酯)经Zn粉还原，生成化合物A4 (1-乙基6-甲基2-乙酰氨基_3_氧代己二酯)，反应通 5)将步骤4中制备的化合物A4(l-乙基6-甲基2_乙酰氨基_3_氧代己二酯)在
盐酸溶液中水解，制备成最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐，反应通式如下
优选的，步骤1)中，反应时间为2小时-
C5H10CINO3
2. 5小时，反应温度为75°C 77°C，丁:
酸酐与甲醇的摩尔比为丁二酸酐甲醇=1 2. 5 3。优选的，步骤2)中，反应时间为12 13小时，温度为30°C，化合物Al( 丁二酸 单甲酯)与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为化合物A1 丙二酸单乙酯钾盐=1 1 1. 1。优选的，步骤2)中的惰性气氛为氮气气氛。优选的，步骤3)中，反应时间为2 3小时，温度为24°C 26°C，化合物 A2(l-乙基6-甲基3-氧代己二酯)与亚硝酸钠的摩尔比为化合物A2 亚硝酸钠=
1 1. 2 1. 3。 优选的，步骤4)中，反应时间为80
85小时，温度为15°C 20°C，化合物
A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3_氧代己二酯)与Zn粉的摩尔比为化合物 A3 Zn = 1 4 4. 5。优选的，步骤5)中，反应时间为45分钟 1小时，反应温度为80 90°C，反应 的 pH 为2. 5 3. 5。本发明制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法具有原料简单易得，操作简便，反应周期 短，不需要特殊设备，三废较少，反应成本低，收率高和工业生产安全的特点，适合工业化生产。
具体实施例方式下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非 限制本发明的范围。实施例11. 1化合物Al ( 丁二酸单甲酯)的制备(丁二酸酐甲醇=1 2.5)200L的反应釜中加入20Kg(634. 2mol)无水甲醇，启动搅拌，力Π入 50Kg(499. 65mol) 丁二酸酐，再加20Kg(634. 2mol)无水甲醇，打开蒸汽升温至75°C反应2 小时，待溶液澄清关闭蒸汽，先常压后减压蒸出甲醇。于剩余物中加入10 12Kg乙酸乙酯， 搅拌均勻，冷却(0 5°C)，析晶过夜。次日抽滤，依次用Ikg乙酸乙酯，Ikg石油醚分别洗 涤，抽干，得白色晶体40Kg。纯度(GC检测)> 96%，收率60.6%。1.2化合物A2(l-乙基6-甲基3-氧代己二酯)的制备(化合物Al 丙二酸单乙 酯钾盐=1 1. 1)200L的反应釜中加入四氢呋喃42Kg(干燥)，搅拌情况下加入15. 0Kg(113. 5mol) 的依照实施例1制备的丁二酸单甲酯(Al), 22. OKg (135. 7mol)的N，N- 二羰基咪唑用40Kg 四氢呋喃打浆后缓缓加入，加入IOKg的四氢呋喃。搅拌1小时，加无水氯化镁10. 8Kg，缓缓 (会产生大量气泡)加入丙二酸单甲酯钾盐19. 4Kg (124. 25mol)，待气泡基本消失，30°C条 件下搅拌过夜(氮气保护)。压滤，四氢呋喃洗涤，滤干，蒸干溶剂。加入6N盐酸调ph值至 6 7，乙酸乙酯提取，依次用2X25Kg的饱和碳酸氢钠水溶液及25Kg的饱和食盐水充分洗 涤。分出乙酸乙酯层，加入5Kg无水硫酸镁干燥(1小时)，过滤，蒸干溶剂，得粗品。精馏， 得IOKg深黄色油状液体(A2)，纯度(GC检测)> 95%，收率43. 6%。1.3化合物A3((E)-1_乙基6-甲基2_(羟亚氨基)-3_氧代己二酯)的制备(化 合物A2 亚硝酸钠=1 1.2)向200L的反应釜中投入依照实施例2制备的化合物A2 20. OOKg(98. 9mol), 加60. OOKg冰乙酸，冷却至0 5 °C。滴加入亚硝酸钠的水溶液(8. 19Kg亚硝酸钠 (118. 7mol)+13. 36Kg的水)，控制温度5 IO0C0加20Kg水，24°C搅拌2 3小时，待反应 完毕，分别用50Kg，30Kg的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，至pH 值6 7，分出乙酸乙酯层，用食盐水洗涤。取上层，用无水硫酸镁干燥(1小时)，过滤，滤 液蒸干，得深黄色油状液体20. OOKg(A3)。收率87. 4%。1.4化合物A4(l_乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)的制备(化合物 A3 Zn = 1 4)向200L的反应釜中投入11. 53Kg(49. 9mol)依照实施例3制备的A3和100. OOKg 冰乙酸，室温搅拌10分钟，降温至5 10°C，加入20. 42Kg乙酸酐，控制反应温度15°C以下， 加完，降温至5 10°C，加锌粉13kg (反应液温度必须控制在20°C以下)，于15°C条件下激 烈搅拌80小时。过滤，冰乙酸洗涤抽滤，取滤液，将其于80°C温度下减压浓缩至无液体蒸 出，冷却至40°C以下。剩余油状液体，加入40Kg的乙酸乙酯搅拌均勻，加5Kg无水硫酸钠， 0 5°C静置10小时，过滤，减压浓缩蒸干。得8Kg黄色油状液体。纯度>96%，摩尔收 率61. 9%o1. 5 5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备向200L的反应釜中投入11. 57Kg由实施例4制备的A4和89. 35Kg去离子水，搅拌情况下加入52. 75Kg的盐酸，升温至100 1050C，回流8小时，加入1. 16Kg活性炭，反应 的pH为2. 5，于80°C温度下搅拌45分钟，降温至40°C以下，抽滤，用去离子水洗涤抽干，得 淡黄色至无色透明水溶液。将滤液减压浓缩，加3X10Kg的丙酮泡洗，抽干，得棕色至白色 固体5Kg(为粗品)。精制方法将粗品用去离子水洗涤，抽滤，减压浓缩，如此反复操作两次，所得滤饼 再用IKg丙酮泡洗抽干，最后于30°c真空环境下干燥6小时，得白色粉末晶体3Kg，母液可 回收500g产品。经HPLC鉴定，产品纯度> 99%，收率46.8%。实施例22. 1化合物Al (丁二酸单甲酯)的制备(丁二酸酐甲醇=1 3)200L的反应釜中加入24Kg(749. 5mol)无水甲醇，启动搅拌，加入 50Kg (499. 65mol) 丁二酸酐，再加24Kg (749. 5mol)无水甲醇，打开蒸汽升温至77°C反应2. 5 小时，待溶液澄清关闭蒸汽，先常压后减压蒸出甲醇。于剩余物中加入10 12Kg乙酸乙酯， 搅拌均勻，冷却(0 5°C)，析晶过夜。次日抽滤，依次用Ikg乙酸乙酯，Ikg石油醚分别洗 涤，抽干，得白色晶体40Kg。纯度(GC检测)> 96%，收率60.6%。2. 2化合物A2 (1-乙基6_甲基3_氧代己二酯)的制备(化合物Al 丙二酸单乙 酯钾盐=1 1)200L的反应釜中加入四氢呋喃42Kg(干燥)，搅拌情况下加入15. 0Kg(113. 5mol) 的依照实施例1制备的丁二酸单甲酯(Al), 22. OKg (135. 7mol)的N，N- 二羰基咪唑用40Kg 四氢呋喃打浆后缓缓加入，加入IOKg的四氢呋喃。搅拌1小时，加无水氯化镁10. 8Kg，缓缓 (会产生大量气泡)加入丙二酸单甲酯钾盐17. 7Kg(113. 5mol)，待气泡基本消失，30°C条件 下搅拌过夜(氮气保护)。压滤，四氢呋喃洗涤，滤干，蒸干溶剂。加入6N盐酸调ph值至 6 7，乙酸乙酯提取，依次用2X25Kg的饱和碳酸氢钠水溶液及25Kg的饱和食盐水充分洗 涤。分出乙酸乙酯层，加入5Kg无水硫酸镁干燥(1小时)，过滤，蒸干溶剂，得粗品。精馏， 得IOKg深黄色油状液体(A2)，纯度(GC检测)> 95%，收率43. 6%。2.3化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2_(羟亚氨基)-3_氧代己二酯)的制备(化 合物A2 亚硝酸钠=1 1.3)向200L的反应釜中投入依照实施例2制备的化合物A2 20. OOKg(98. 9mol), 加60. OOKg冰乙酸，冷却至0 5 °C。滴加入亚硝酸钠的水溶液(8. 87Kg亚硝酸钠 (118. 7mol)+13. 36Kg的水)，控制温度5 IO0C0加20Kg水，26°C搅拌2 3小时，待反应 完毕，分别用50Kg，30Kg的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，至pH 值6 7，分出乙酸乙酯层，用食盐水洗涤。取上层，用无水硫酸镁干燥(1小时)，过滤，滤 液蒸干，得深黄色油状液体20. OOKg(A3)。收率87. 4%。2. 4化合物A4(l-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)的制备(化合物 A3 Zn = 1 4. 5)向200L的反应釜中投入11. 53Kg(49. 9mol)依照实施例3制备的A3和100. OOKg 冰乙酸，室温搅拌10分钟，降温至5 10°C，加入20. 42Kg乙酸酐，控制反应温度20°C以下， 加完，降温至5 10°C，加锌粉14. 6kg (反应液温度必须控制在20°C以下)，于15 20°C 条件下激烈搅拌80小时。过滤，冰乙酸洗涤抽滤，取滤液，将其于80°C温度下减压浓缩至无 液体蒸出，冷却至40°C以下。剩余油状液体，加入40Kg的乙酸乙酯搅拌均勻，加5Kg无水硫酸钠，0 5°C静置10小时，过滤，减压浓缩蒸干。得8Kg黄色油状液体。纯度>96%，摩 尔收率61. 9%02.5 5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备向200L的反应釜中投入11. 57Kg由实施例4制备的A4和89. 35Kg去离子水，搅 拌情况下加入52. 75Kg的盐酸，升温至100 1050C，回流8小时，加入1. 16Kg活性炭，反应 的pH为3. 5，于90°C温度下搅拌45分钟，降温至40°C以下，抽滤，用去离子水洗涤抽干，得 淡黄色至无色透明水溶液。将滤液减压浓缩，加3X10Kg的丙酮泡洗，抽干，得棕色至白色 固体5Kg(为粗品)。精制方法将粗品用去离子水洗涤，抽滤，减压浓缩，如此反复操作两次，所得滤饼 再用IKg丙酮泡洗抽干，最后于30°c真空环境下干燥6小时，得白色粉末晶体3Kg，母液可 回收500g产品。经HPLC鉴定，产品纯度> 99%，收率46.8%。
权利要求
一种制备5 氨基酮戊酸盐酸盐的方法，包括如下步骤1)以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物A1，反应通式如下2)惰性气氛中，化合物A1在N，N 二羰基咪唑的作用下与丙二酸单乙酯钾盐发生缩合反应，得到化合物A2，反应通式如下3)化合物A2在冰乙酸作用下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3，反应通式如下4)化合物A3经Zn粉还原，生成化合物A4，反应通式如下5)化合物A4在盐酸溶液中水解成盐，然后精制得到5 氨基酮戊酸盐酸盐，反应通式如下F2009100515990C0000011.tif,F2009100515990C0000012.tif,F2009100515990C0000013.tif,F2009100515990C0000021.tif,F2009100515990C0000022.tif
2.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1) 中，丁二酸酐与甲醇的摩尔比为丁二酸酐甲醇=1 2. 5 3。
3.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1)的 反应时间为2 2. 5小时，反应温度为75°C 77°C。
4.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤2) 中，化合物Al与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为化合物Al 丙二酸单乙酯钾盐=1 1 1. 1。
5.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤2)的 反应时间为12 13小时，反应温度为30°C。
6.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤3) 中，化合物A2与亚硝酸钠的摩尔比为化合物A2 亚硝酸钠=1 1. 2 1. 3。
7.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤3)的 反应时间为2 3小时，反应温度为24°C 26°C。
8.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤4) 中，化合物A3与Zn粉的摩尔比为化合物A3 Zn = 1 4 4. 5。
9.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤4)的 反应时间为80 85小时，反应温度为15°C 20°C。
10.如权利要求1中所述制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤5) 的反应时间为45分钟 1小时，反应温度为80 90°C，反应溶液的pH为2. 5 3. 5。
全文摘要
本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。本发明所述的制备方法包括以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物A1；然后将化合物A1在N，N-二羰基咪唑的作用下与丙二酸单乙酯钾盐发生缩合反应得到化合物A2；化合物A2在冰乙酸作用下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3；化合物A3经Zn粉还原，得到化合物A4；化合物A4在盐酸溶液中水解，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。本发明的制备方法具有原料简单易得，反应成本低，收率高，以及工业生产安全等特点。
文档编号C07C229/22GK101891639SQ200910051599
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月20日 优先权日2009年5月20日
发明者韩小兵 申请人:上海先导化学有限公司