专利名称：5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物的合成领域，尤其涉及ー种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。
背景技术：
光化学疗法(TOT)作为 ー种用于治疗各种皮肤、其它上皮组织及粘膜异常或失调的技术手段在医药临床方面有着重要的地位，尤其在治疗癌症和癌前期损害以及某些非恶性损害效果显著。5-氨基酮戊酸(5-ALA)盐酸盐作为新一代光致敏剂，在光动力学治疗临床上广泛用于光化性角化病的治疗。目前，关于5-氨基酮戊酸盐酸盐合成方法的路线主要有I.以呋喃甲胺为原料，经与邻苯ニ甲酰亚胺化、光氧化、还原、水解得到目标产物(參见 EP 0607952)。
权利要求
1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括步骤如下 (1)以1，3_二氯丙酮为起始原料，加入邻苯二甲酰亚胺钾进行盖布瑞尔反应制得中间体(I) 2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-I，3-二酮； (2)在碱性条件下，将中间体(I)与丙二酸亚异丙酯或丙二酸二乙酯进行取代反应分别制得中间体(II) 2-(3-(2, 2-二甲基-4,6-二氧-I, 3-二惡烧-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3- 二酮或中间体(III) 2-(3-(1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯； (3)将上述中间体(II)用盐酸一步水解脱羧得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液； 或者，将上述中间体(III)先用氢氧化钠皂化、稀盐酸酸化、过滤后再加入盐酸水解脱羧得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液； (4)将步骤(3)制得的含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液经过滤、脱色、浓缩、重结晶后处理，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐产品。
2.如权利要求I所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(I)中盖布瑞尔反应所用的溶剂为水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种；优选的溶剂为水。
3.如权利要求I所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(I)中，1，3-二氯丙酮与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为(2 4) I ;优选1，3_ 二氯丙酮与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为3 I。
4.如权利要求I所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(I)中，盖布瑞尔反应温度为10 30°C，反应时间I 2小时。
5.如权利要求I所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中，当中间体(I)与丙二酸二乙酯进行取代反应时，选用的溶剂为甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺，选用的碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；步骤(2)中当中间体(I)与丙二酸亚异丙酯进行取代反应时，选用的溶剂为氯仿、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，选用的碱为三乙胺、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠。
6.如权利要求I所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中，中间体(I)与丙二酸二乙酯的摩尔比为I : I ;中间体(I)与丙二酸亚异丙酯的摩尔比为I 1，碱的加量与所加丙二酸二乙酯或丙二酸亚异丙酯物质的量相等。
7.如权利要求I所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)中，取代反应温度为40 80°C，反应时间3 5小时。
8.如权利要求I所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(3)中，所述水解脱羧用的盐酸是6N的盐酸溶液；盐酸与中间体(II)的物质的量比(7 9) I ；所述皂化用的氢氧化钠是20 〖％氢氧化钠溶液；氢氧化钠与中间体(III)的物质的量比(2 3) I。
9.如权利要求I所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(3)中水解脱羧的反应温度100°c，时间8 12小时。
全文摘要
本发明涉及一种5-氨基酮戊酸(5-ALA)盐酸盐的合成方法，本方法用1，3-二氯丙酮作起始原料，与邻苯二甲酰亚胺钾在水相或有机相中经盖布瑞尔反应制得高纯度中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，然后在碱性条件下，中间体(I)与丙二酸亚异丙酯或丙二酸二乙酯反应制得中间体(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮或中间体(III)2-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯，最后经水解脱羧、后处理得到高纯度的5-氨基酮戊酸盐酸盐。
文档编号C07C229/22GK102627573SQ20121009030
公开日2012年8月8日 申请日期2012年3月30日 优先权日2012年3月30日
发明者姜林海, 孙传伟, 林吉茂, 迟鹏利 申请人:山东大学