一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学和药物化学合成技术领域，具体涉及一种制备5-氨基酮戊 酸盐酸盐的方法。
【背景技术】
[0002] 5-氨基酮戊酸盐酸盐（ALA)是生物体内合成血红素、叶绿素等不可或缺的前体， 在农药和医药领域具有广泛的应用前景。在农业方面，ALA不仅可以作为可生物降解的绿色 杀虫剂、除草剂和植物生长调节剂，还能增强植物的耐盐性与耐热性。在医药方面，ALA应 用广泛，不仅可用于治疗痤疮、类风湿性关节炎、皮肤病等疾病，还可作为新一代光动力学 药物应用于脑瘤、皮肤癌等疾病的治疗和诊断。
[0003] 目前合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法有多种，如文献Synthetic Communicatio ns，1994, 24 (18) ,2557-2562报道了如下方法（见路线一）：以乙酰丙酸为原料，经溴化、叠 氮化、氢解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。该方法虽然原料简单易得、但使用剧毒的叠氮 化钠，工业生产不安全。
[0004] 路线一：
[0005]
[0006] 文献Tetrahedron Lett, 1984, 25 (28)，2977报道了以丁二酸酐为起始原料，经过 单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解反应生成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。该方法原料简单 易得，但使用了剧毒的氰化物，存在安全隐患且对环境造成污染。
[0007]
[0008] 专利EP483714中公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，该方法以呋喃甲 胺为原料，经过还酰亚胺化、氧化开环、水解反应制备得到。由于该方法采用了金属钌作催 化剂、成本较高，同时，该路线存在收率较低（仅为37% )，的缺点。
[0009]
[0010] 在专利200910051599. 0中公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，包括步 骤：1)以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物Al
[0011]
[0012] 2)惰性气氛中，化合物Al在N，N-二羰基咪唑的作用下与丙二酸单乙酯钾盐发生 缩合反应，得到化合物A2，
[0013]
[0014] 3)化合物A2在冰乙酸作用下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3，
[0015]
[0016] 4)化合物A3经Zn粉还原，生成化合物A4，
[0017]
[0018] 5)化合物A4在盐酸溶液中水解成盐，然后精制得到5-氨基酮戊酸盐酸盐，
[0019]
[0020] 以上方法虽然能提高收率，但是路线长，工艺过程复杂，需要的原材料和生产设备 较多。
[0021] 因此，寻找一条收率高、成本低、安全、适于工业化生产的制备5-氨基酮戊酸盐酸 盐的方法就显得十分迫切。
【发明内容】
[0022] 本发明的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种效率高、路线短、成本低的制 备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。
[0023] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案是：
[0024] 一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，其特征在于，包括：步骤a)、以丁二酸酐为 原料，与酰胺乙酸酯发生缩合制得中间体；以及步骤b)、将所述中间体不经分离直接发生 水解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。
[0025] 进一步：通过以下反应式实现：
[00261
[0027] 其中，R1为乙酰基或苯甲酰基；R2为甲基、乙基或叔丁基。
[0028] 优选地：包括以下步骤：
[0029] a)、在溶剂中，将化合物I和II在醇钠 R2ONa存在下发生缩合反应，得到中间体化 合物III ;
[0030] b)、不分离出中间体III，向上述反应体系中直接加入盐酸溶液进行脱保护基和脱 羧的反应，反应完毕后，分离纯化以得到化合物IV。
[0031] 优选地：所述步骤a)的溶剂为甲醇、乙醇或叔丁醇中的任意一种。
[0032] 优选地：所述步骤a)的反应条件为：反应时间为30分钟~12小时，反应温度为 60 ~KKTC0
[0033] 优选地：所述步骤b)的反应条件为：反应时间为30分钟~12小时，反应温度为 60~100°C，反应溶液的pH为1.0~3. 5。
[0034] 优选地：在所述步骤a)中，化合物I与醇钠的摩尔比为1:1~1:1. 5。
[0035] 优选地：在所述步骤b)中，所述盐酸溶液与中间体化合物III的摩尔比为1:2~ 1:2. 5〇
[0036] 在本发明中，化合物I、化合物II和中间体化合物III的摩尔比为1:1:1。
[0037] 本发明具有的有益效果：
[0038] 本发明提供的合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，仅以易得且价格低廉的丁二酸 酐和酰胺乙酸酯为原料，通过控制物料比例和基本的工艺参数制得。具有路线短，只需两步 反应；操作方便易控，一个简便的连续操作；收率高，收率可达80%以上；成本低和安全性 高的特点，适合用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围不仅仅局限于实施 例。
[0040] 实施例1 :
[0041]
[0042] 取 I-I (lKg，7. 6mol)，丁二酸酐（0· 763Kg，7. 6mol)，悬浮于 2L 甲醇中，加入甲醇钠 (0· 41Kg，7. 6mol)，加热至60°C回流0· 5~2h。GC检测完全反应后，冰浴降温至10°C以下， 缓慢滴加稀盐酸（900mL，7. 6mol)，加入乙酸甲酯（2L)，分液。弃掉水相后，继续滴加浓盐酸 (364mL，7. 6mol)，加热回流0. 5~2h，过程中回收甲醇，控制温度为60°C~90°C，温度随着 反应进行而升高，控制PH为I. 0~3. 5。GC检测完全反应后，减压蒸出水分和生成的乙酸。 溶剂蒸出后，加入乙酸乙酯（3L)结晶，过滤，烘干得产物5-氨基酮戊酸盐酸盐I. 02Kg，摩尔 收率81 %。
[0043] 在本发明的所有实施例中，摩尔收率的计算方法为：（产物5-氨基酮戊酸盐酸盐 的物质的量/反应物I的物质的量）*100%。
[0044] 实施例2 :
[0045]
[0046] 取 1-2 (lKg，7. Omol)，丁二酸酐（0. 693Kg，7. Omol)，悬浮于 2L 乙醇中，加入乙醇钠 (0. 476Kg，7. Omol)，加热至70°C回流3~5h。GC检测完全反应后，冰浴降