专利名称：门冬氨酸鸟氨酸组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学合成领域，具体为一种门冬氨酸鸟氨酸药物组合物。
背景技术：
门冬氨酸鸟氨酸，化学名:(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，是一种在体内能够分解为门冬氨酸和鸟氨酸两种组分的化合物，临床上可用于治疗因急、慢性肝病，如各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后综合症等引发的血氨升高及肝性脑病。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞。由于门冬氨酸对肝细胞内三羧循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损害的肝细胞的各项功能得以恢复。另外，鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。由于门冬氨酸鸟氨酸能直接参与肝细胞的代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体的能量平衡。目前常用剂型有注射剂、粉针剂、颗粒剂。如德国麦氏公司生产的门冬氨酸鸟氨酸注射液，商品名雅博司，武汉启瑞药业有限公司生产的门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂，商品名为瑞甘，瑞甘的主要成分是门冬氨酸和鸟氨酸形成的稳定二肽聚合物，口服之后可以再次分解为鸟氨酸和门冬氨酸。门冬氨酸鸟氨酸不良反应一般会有恶心、呕吐、腹泻等一过性胃肠道反应，减少药物剂量或减慢输液速度，这些不良反应就可以消失。门冬氨酸鸟氨酸的水溶液在高温和碱性条件下不稳定，易生成其他物质。
发明内容
本发明科研人员在 研究门冬氨酸鸟氨酸制剂稳定性过程中，意外地发现一种杂质化合物，如式I所示，在门冬氨酸鸟氨酸合成和储存过程中经常相伴出现，本发明进一步分离纯化和表征了这种杂质的物质结构及其活性。
权利要求
1.一种门冬氨酸鸟氨酸药物组合物，含有门冬氨酸鸟氨酸和式I所示化合物，其特征在于:门冬氨酸鸟氨酸含量不低于97%,式I所不化合物含量0.0001-0.5%。
2.权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸药物组合物，其特征在于:门冬氨酸鸟氨酸含量不低于99%。
3.权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸药物组合物，其特征在于:式I所示化合物含量0.0001-0.2%。
4.权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸药物组合物，其特征在于:式I所示化合物含量0.0001-0.1%。
5.含有权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸药物组合物和药学上可接受的辅料形成的药物组合物，其特征在于选自口服制剂、外用制剂和注射剂中的一种或几种。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中的口服制剂，包括片剂、分散片、泡腾片、双层片、多层片、缓释片、软胶囊、硬胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、干混悬剂、悬浮剂、糖浆剂。
7.权利要求5所述的药物组合物，其中的注射剂选自注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。
8.权利 要求1-7中任一权利要求所述门冬氨酸鸟氨酸药物组合物在治疗急、慢性肝病药物方面的应用。
全文摘要
本发明提供一种门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，含有门冬氨酸鸟氨酸和式Ⅰ所示化合物，其中门冬氨酸鸟氨酸的含量不低于97%，式Ⅰ所示化合物含量不高于0.5%。经药理实验证实，式Ⅰ所示化合物，其LD50值远远小于门冬氨酸鸟氨酸，能够造成受试动物严重胃肠道系统不良反应，是造成门冬氨酸鸟氨酸药物不良反应的主要原因。本发明将Ⅰ所示化合物含量有效控制在0.0001-0.1%，同时提供了该化合物的制备方法，可用于作为标准对照品进行门冬氨酸鸟氨酸及其制剂的质量检测。
文档编号C07C229/26GK103239434SQ201210571699
公开日2013年8月14日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者关屹, 闫冬, 李爽 申请人:辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司, 关屹